制剂处方工艺变更研究思路.ppt

制剂处方工艺的变更研究思路制剂处方工艺的变更研究思路制剂处方工艺的变更研究思路制剂处方工艺的变更研究思路主主主主 讲讲讲讲 人：王亚敏人：王亚敏人：王亚敏人：王亚敏 讲习组成员：许真玉、王讲习组成员：许真玉、王讲习组成员：许真玉、王讲习组成员：许真玉、王 鹏鹏鹏鹏药品审评中心药品审评中心 1目目 录录     前言前言   制剂处方及工艺制剂处方及工艺变更研究的总体思路变更研究的总体思路   制剂处方变更制剂处方变更   制剂生产工艺变更制剂生产工艺变更   常见问题分析常见问题分析   总结总结2补充申请补充申请   是完善药品注册工作的重要内容是完善药品注册工作的重要内容   申报量不断增加其中，申报量不断增加其中，处方变更及处方变更及制备工艺变更制备工艺变更的比例较高的比例较高前 言相关注册法规的出台相关注册法规的出台药品放大生产中发现问题药品放大生产中发现问题提升产品质量提升产品质量3制剂处方变更情况制剂处方变更情况 变更辅料来源、型号、级别、规格变更辅料来源、型号、级别、规格 变更辅料种类变更辅料种类 变更辅料用量变更辅料用量 关联变更关联变更制剂生产工艺变更情况制剂生产工艺变更情况 变更生产设备变更生产设备 变更生产工艺条件变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制方法及限度变更药品生产过程质量控制方法及限度 关联变更关联变更4  现现 状状 不同国家或地区对补充申请注册管理不同国家或地区对补充申请注册管理 和技术要求存在差异和技术要求存在差异 国内国内缺乏明确的技术指导缺乏明确的技术指导 重点介绍重点介绍 处方及工艺变更研究的基本思路处方及工艺变更研究的基本思路 变更的技术分类变更的技术分类 需要进行的研究工作需要进行的研究工作 研究中一些需要关注的问题研究中一些需要关注的问题 希希 望望 尽可能提供有益的参考和帮助。

尽可能提供有益的参考和帮助5制剂处方及工艺变更研究的总体思路 变更对药品的影响程度变更对药品的影响程度处方中涉及的辅料处方中涉及的辅料① ① 是否为影响制剂药物溶出是否为影响制剂药物溶出/ /释放的关键性辅料？释放的关键性辅料？  非释药控制性辅料：如填充剂、助流剂等非释药控制性辅料：如填充剂、助流剂等  释药控制性辅料：释药控制性辅料：  缓释材料种类或用量变更缓释材料种类或用量变更  调节调节渗透泵等药物释放物质种类或用量变更渗透泵等药物释放物质种类或用量变更  经皮给药制剂中促渗剂种类或用量变更经皮给药制剂中促渗剂种类或用量变更 特点特点 影响药物释放行为影响药物释放行为 很可能影响人体生物利用度很可能影响人体生物利用度 6一、食物多样，谷类为主，粗细搭配 谷类食物是中国传统膳食的主体，是人体能量的主要来源，也是最经济的能源食物 一般成年人每天摄入250g－400g为宜 没有不好的食物，只有不合理的膳食，关键在于平衡 食物多样化才能摄入更多有益的植物化学物质。

谷类为主是平衡膳食的基本保证 粗细搭配有利于合理摄取营养素 7二、多吃蔬菜水果和薯类 蔬菜水果是维生素、矿物质、膳食纤维和植物化学物质的重要来源，水分多、能量低薯类含有丰富的淀粉、膳食纤维以及多种维生素和矿物质 富含蔬菜、水果和薯类的膳食对保持身体健康，保持肠道正常功能，提高免疫力，降低患肥胖、糖尿病、高血压等慢性疾病风险具有重要作用 我国成年人每天吃蔬菜300g－500g，最好深色蔬菜约占一半，水果200g－400g，并注意增加薯类的摄入 注意合理烹调蔬菜 8② ② 辅料的性质辅料的性质  辅料是否可能影响产品在胃肠道排空辅料是否可能影响产品在胃肠道排空, ,或体内的或体内的吸收，如表面活性剂吸收，如表面活性剂  关注辅料性质（关注辅料性质（HPMC K4M —— HPMC E4MHPMC K4M —— HPMC E4M）） 是否涉及生产工艺关键环节或重要参数是否涉及生产工艺关键环节或重要参数  乳剂生产重要过程乳剂生产重要过程  乳化过程对控制粒度等重要乳化过程对控制粒度等重要  原料药加入顺序原料药加入顺序  真溶液生产重要过程真溶液生产重要过程  原料药加入顺序原料药加入顺序 9 制剂的特性制剂的特性 对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。

疗效和安全性造成的影响可能不同 缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，一般较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题测，也很难通过体外研究工作说明问题10 药物的生物学性质药物的生物学性质 对评价制剂变更对体内吸收速度与程度的影对评价制剂变更对体内吸收速度与程度的影响有帮助响有帮助① ① 药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗窗情况如何，即治疗窗情况 对于治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药对于治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。

严格的研究工作来支持这种变更的合理性② ② 药品中活性物质是否为不被全身或局部吸收药品中活性物质是否为不被全身或局部吸收11③ ③ 药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况吸收情况 药物如为线性动力学且完全吸收药物如为线性动力学且完全吸收 药物为非线性动力学模式药物为非线性动力学模式 ——处方及工艺变更对产品带来的微小变化处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内血药水平显著波动则可能造成体内血药水平显著波动 ——需要进行全面的研究需要进行全面的研究12 变更辅料用量变更辅料用量  变更辅料种类变更辅料种类 变更辅料来源、型号或级别变更辅料来源、型号或级别对产品质量、安全性、有效性的影响对产品质量、安全性、有效性的影响ⅡⅡ类变更　　证明变更对产品品质不产生影响类变更　　证明变更对产品品质不产生影响ⅢⅢ类变更类变更 证明对产品品质不产生负面影响证明对产品品质不产生负面影响制剂处方变更13 体外显示，变更前药物释放比变更后慢，但均体外显示，变更前药物释放比变更后慢，但均符合质量标准释放度检查要求。

符合质量标准释放度检查要求 但人体试验结果显示，前者但人体试验结果显示，前者BABA仅有仅有60-70%60-70%变更前变更前变更后变更后药物药物500g500g500g500g乙基纤维素乙基纤维素60g60g45g45g羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素270g270g200g200g填充剂填充剂180g180g235g235g黏合剂黏合剂10g10g10g10g硬脂酸镁硬脂酸镁3g3g5g5g乙醇乙醇适量适量55ml55ml包衣液（欧巴代）包衣液（欧巴代）30g30g30g30g14较大大变更更显著著变化化 通通过系列的研究工作系列的研究工作证明明变更更对产品品品品质没有没有产生生负面影响面影响（（单凭凭药学研究工作可能无法完全学研究工作可能无法完全证明，明，可能需要生物学研究工作等）可能需要生物学研究工作等）中中度度变更更限定条件的限定条件的变化化通通过相相应的研究工作的研究工作证明明变更更对产品品品品质不不产生影响生影响（一般通（一般通过药学研究工作）学研究工作）微微小小变更更限定条件的微小限定条件的微小变化化凭借凭借经验、、药学方面研究工作可以学方面研究工作可以证明明对产品品品品质基本不基本不产生影响生影响技技术术分分类类15ⅡⅡ类变更更 限定条件的限定条件的变化化 一般通一般通过相相应的的药学研究工作学研究工作证明明 变更更对产品品品品质不不产生影响生影响 不需要不需要进行体内研究行体内研究哪些具体变更情况属于哪些具体变更情况属于ⅡⅡ类变更？类变更？需满足哪些限定条件（前提条件）？需满足哪些限定条件（前提条件）？研究工作内容及研究工作的重点？研究工作内容及研究工作的重点？16 具体变更情况具体变更情况1 1 普通固体制剂普通固体制剂 崩解剂：淀粉崩解剂：淀粉±6%(w/w),±6%(w/w),其他为其他为±2%(w/w)±2%(w/w)包衣液：组成不变包衣液：组成不变,±2%(w/w),±2%(w/w)润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5%(w/w),±0.5%(w/w),其他其他±2%(w/w)±2%(w/w)助流剂：滑石粉助流剂：滑石粉±2%(w/w),±2%(w/w),其他其他±0.2%(w/w)±0.2%(w/w)片剂填充剂：片剂填充剂：±10%(w/w);±10%(w/w);对于治疗窗窄的药物，对于治疗窗窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，调整幅度或低溶解性及低通透性药物，调整幅度±5%(w/w)±5%(w/w)制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有Ⅱ类变更:变更辅料用量①17改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变，改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变，用量变更用量变更±10%(w/w)±10%(w/w)删除或降低着色剂用量删除或降低着色剂用量 需要注意的问题：需要注意的问题：Ⅱ类变更:变更辅料用量②辅料用量变更均按辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的药物含量按标示量的100%100%计算。

如片剂计算如片剂——原理论片原理论片重，颗粒剂重，颗粒剂——原每袋理论重量原每袋理论重量…………辅料变更种类多于一种时，辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料，无论辅料用量是增加还是减少用量是增加还是减少 辅料变更幅度总和一般在辅料变更幅度总和一般在10%10%以内 18药物物A A 乳糖乳糖淀粉淀粉硬脂酸硬脂酸镁 理理论片重片重 变更幅度更幅度原原处方方 20mg20mg39mg39mg40mg40mg1mg1mg100mg100mg/ /变更更1 145mg45mg105mg105mg5%5%变更更2 238mg38mg45mg45mg104mg104mg 6% 6%  4 4％％变更更3 338mg38mg45mg45mg0.5mg0.5mg≤0.5%≤0.5%104.5mg104.5mg 6.5% 6.5%  6% 6% 4.5%4.5% 举例举例192 2 口服缓释口服缓释/ /控释制剂、肠溶制剂控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计算，计算，±10%(w/w)±10%(w/w)释药控制性辅料：以原处方中释药控制性辅料释药控制性辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计算，总量计算，±10%(w/w)±10%(w/w)。

对于治疗窗窄的药物，对于治疗窗窄的药物，±5%(w/w)±5%(w/w)删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分色剂中的一种或多种组分例：片芯例：片芯 药物药物A 10mg 10mgA 10mg 10mg 微晶纤维素微晶纤维素 60mg 65mg(5mg,5% 60mg 65mg(5mg,5%）） 辅料辅料 25mg 25mg 25mg 25mg 包衣包衣 乙基纤维素乙基纤维素 5mg 6mg (1mg,20% 5mg 6mg (1mg,20%）） 100mg 100mg203 3 半固体制剂半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药制剂包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药制剂删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量辅料用量：辅料用量：±10%±10%（（w/ww/w））4 4 非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等）非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等）删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。

删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量处方中增粘剂：处方中增粘剂：±10%±10%（（w/ww/w）其其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用量他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用量 变更幅度参照增粘剂用量变更变更幅度参照增粘剂用量变更5 5 注射剂注射剂苯甲醇用量变更：苯甲醇用量变更：±1%±1%（（w/ww/w） Ⅱ类变更:变更辅料用量③21  前提条件前提条件1 1 变更前后药物溶出变更前后药物溶出/ /释放行为保持一致，或释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致保持一致2 2 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格变或更加严格Ⅱ类变更:变更辅料用量④22★★说明变更具体情况，对新处方进行相应研究说明变更具体情况，对新处方进行相应研究★★对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出后药物溶出/ /释放行为，或与体内吸收和疗效有关的释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。

重要理化参数或指标保持一致 如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究 和分析杂质的毒性和分析杂质的毒性 项目的选择？项目的选择？ 剂型特性、药物性质剂型特性、药物性质 与体内吸收和疗效有关与体内吸收和疗效有关 辅料用量辅料用量II类变更研究工作的重点类变更研究工作的重点23 辅料用量辅料用量II类变更研究工作的重点类变更研究工作的重点药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致晶型保持一致 变更前后药物释放行为变更前后药物释放行为( (半固体制剂半固体制剂) ) 口服固体制剂口服固体制剂 变更前后溶出变更前后溶出/ /释放行为相似性释放行为相似性 药品生产和质量控制的一项重要内容，保证药品生产和质量控制的一项重要内容，保证 批间产品质量一致性批间产品质量一致性 比较变更前后产品相似性或差异程度的重要比较变更前后产品相似性或差异程度的重要 方法。

方法24体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的渗透性等方面在胃肠道的渗透性等方面 药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的25药物的水溶解性药物的水溶解性 可根据范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的可根据范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定如单次最大给药剂量的药物可溶于不体积来决定如单次最大给药剂量的药物可溶于不多于多于250 ml250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的的介质中，则该药物认为是高溶解性的药物对肠壁的渗透性药物对肠壁的渗透性 反映药物透过人体肠壁膜的性能反映药物透过人体肠壁膜的性能 FDAFDA等权威资料等权威资料 渗透性高的药物渗透性高的药物 萘普生、咖啡因、茶碱、维拉帕米等萘普生、咖啡因、茶碱、维拉帕米等 渗透性低的药物渗透性低的药物 阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等26 普通口服固体制剂普通口服固体制剂 原料药属于高溶解性，高通透性的 餐后胃平均保留（排空）餐后胃平均保留（排空）T T50%50%是是1515－－20min20min。

当当药药物物在在盐盐酸酸中中15min15min溶溶出出85%85%以以上上时时，，一一般般认认为为药药物物体体内内吸吸收收速速度度与与程程度度不不再再依依赖赖于于胃胃排排空空速速率率，，除非处方中含显著影响药物吸收辅料除非处方中含显著影响药物吸收辅料 如如药药物物溶溶出出比比胃胃排排空空速速率率慢慢，，则则需需要要在在多多种种介介质中对药物溶出行为进行考察质中对药物溶出行为进行考察 溶出比较试验溶出比较试验 介质：建议首选介质：建议首选900mL0.1M 900mL0.1M 盐酸溶液盐酸溶液 方法：转蓝法（方法：转蓝法（100r/min100r/min），桨法（），桨法（50r/min50r/min）） 如果如果15min > 85%15min > 85% 如果如果15min < 85% 15min < 85% 多种多种pHpH介质比较介质比较27 普通口服固体制剂普通口服固体制剂 原料药属于高溶解性，低通透性的 体内吸收主要限速步骤体内吸收主要限速步骤  药物渗透过程药物渗透过程  药物溶出过程药物溶出过程 溶出比较试验溶出比较试验 首选标准中溶出度检查条件首选标准中溶出度检查条件 标标准准中中未未收收载载产产品品申申请请上上市市时时质质量量研研究究和和稳稳定性考察中选择的溶出度检查方法。

定性考察中选择的溶出度检查方法28 普通口服固体制剂普通口服固体制剂 原料药属于低溶解性，高通透性的 体内吸收主要限速步骤体内吸收主要限速步骤  药物溶出过程药物溶出过程 溶出比较试验溶出比较试验 不同不同pHpH介质进行溶出比较介质进行溶出比较 可选择水、盐酸溶液及缓冲液可选择水、盐酸溶液及缓冲液 胶胶囊囊或或含含明明胶胶包包衣衣的的片片剂剂，，可可采采用用含含酶酶的的人人工工胃液或人工肠液胃液或人工肠液 一般不使用含有机溶剂的介质一般不使用含有机溶剂的介质 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂 原原料料药药和和处处方方中中辅辅料料属属于于pHpH非非敏敏感感型型的的，，溶溶出出曲线比较可仅采用曲线比较可仅采用2 2种缓冲体系进行种缓冲体系进行 29 缓释、控释制剂缓释、控释制剂标准中规定的释放度检查方法标准中规定的释放度检查方法至少三种不同介质（水、至少三种不同介质（水、0.1M 0.1M 盐酸溶液、或的盐酸溶液、或的缓冲液）缓冲液） 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。

有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂 肠溶制剂肠溶制剂标准中规定的释放度检查方法标准中规定的释放度检查方法盐酸溶液（盐酸溶液（2h2h）至缓冲液）至缓冲液 除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况他两种转速条件下药物释放情况 如，转篮法，转速可选择如，转篮法，转速可选择5050、、100100、、150r/min150r/min 30比较方法比较方法 ★★模型依赖法模型依赖法★★非模型依赖方法，如计算相似因子非模型依赖方法，如计算相似因子f f2 2f f2 2=50log{[1+=50log{[1+（（1/n1/n）） t=1t=1n n（（R Rt t-T-Tt t））2]100}2]100} n: n:取样时间点（取样时间点（n≥3n≥3）） R Rt t: :变更前制剂药物溶出变更前制剂药物溶出/ /释放平均百分数释放平均百分数 T Tt t: :变更后制剂药物溶出变更后制剂药物溶出/ /释放平均百分数释放平均百分数当当f f2 2值在值在5050～～100100范围认为两条溶出范围认为两条溶出/ /释放曲线相似。

释放曲线相似 31 相似因子相似因子f f2 2比较需满足以下条件：比较需满足以下条件：取样时间点取样时间点普通制剂：除普通制剂：除0 0时外至少有时外至少有3 3个，如个，如5 5、、1515、、3030、、45min 45min 缓释缓释/ /控释制剂：控释制剂：除除0 0时外时外1 1、、2 2、、4h4h（（4h4h后每间隔后每间隔2h2h））肠溶制剂：缓冲液中肠溶制剂：缓冲液中1515、、3030、、4545、、6060、、120min120min取样取样 每个处方样品至少采用每个处方样品至少采用1212个剂量单位个剂量单位计算时药物溶出达到计算时药物溶出达到85%85%以上的时间点只能选取一以上的时间点只能选取一个个普通制剂：药物溶出普通制剂：药物溶出90%90%以上或达到溶出平台以上或达到溶出平台 缓释缓释/ /控释制剂、肠溶制剂：药物释放控释制剂、肠溶制剂：药物释放80%80%以上或达以上或达到释放平台到释放平台 32相似因子相似因子f f2 2比较需满足以下条件：比较需满足以下条件：普通制剂：除普通制剂：除0 0时外，第时外，第1 1个时间点的变异系数不得个时间点的变异系数不得过过20%20%，，从第从第2 2个时间点至最后个时间点至最后1 1个时间点溶出结果的个时间点溶出结果的变异系数应小于变异系数应小于10%10%缓释缓释/ /控释制剂、肠溶制剂：控释制剂、肠溶制剂：从第从第2 2个时间点至最后个时间点至最后1 1个时间点释放结果的变异系数小于个时间点释放结果的变异系数小于10%10%，且各取样时，且各取样时间点变更前后药物释放数据的平均值之差应小于间点变更前后药物释放数据的平均值之差应小于15%15%33变更前变更前10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 25.0 30.0 45.0Average 55.84 64.09 70.24 75.23 79.20 85.52 90.36 99.62 %CV 13.6 11.0 7.8 6.6 5.1 4.3 3.6 3.3 变更后变更后Average 64.94 69.80 75.19 80.38 83.58 88.81 92.88 98.90 %CV 12.0 8.9 8.0 6.8 5.5 4.3 3.7 2.7 举例（举例（PhenylbutazonePhenylbutazone片）片）  满足以上条件满足以上条件 f f2 2 ＝＝61.80 61.80 具有相似性具有相似性34 咪唑立宾片咪唑立宾片 【申请事项】【申请事项】 ① ① 调整乳糖用量（调整乳糖用量（3.3%3.3%）） ② ② 增加薄膜包衣工艺（增加薄膜包衣工艺（3.3%3.3%））　　　　　　　　　　　　 ③ ③ 片剂表面抛光片剂表面抛光片芯片芯变更前变更前变更后变更后咪唑立宾咪唑立宾25.0 mg25.0 mg无水乳糖无水乳糖91.5 mg86.5 mg辅料辅料A20.0 mg20.0 mg辅料辅料B10.0 mg10.0 mg润滑剂润滑剂3.5 mg3.5 mg欧巴代包衣欧巴代包衣/5mg巴西棕榈蜡巴西棕榈蜡/微量微量35【研究工作】【研究工作】① ① 变更前后溶出比较研究变更前后溶出比较研究 水、、、四种介质中溶出曲线基本一致水、、、四种介质中溶出曲线基本一致② ② 三批产品检验报告书。

三批产品检验报告书③ ③ 稳定性实验稳定性实验 三批中试产品经三批中试产品经40℃/RH75%40℃/RH75%加速实验加速实验6 6个月，各个月，各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一致④ ④ 不需要进行人体生物等效性实验不需要进行人体生物等效性实验⑤ ⑤ 溶出度和含量测定方法的方法学验证溶出度和含量测定方法的方法学验证 36 具体变更情况具体变更情况用同样功能特性的辅料替代另一种辅料用同样功能特性的辅料替代另一种辅料  植物源性或合成辅料替代动物源性辅料植物源性或合成辅料替代动物源性辅料  玉米淀粉替代小麦淀粉玉米淀粉替代小麦淀粉  一种型号辅料替代另一种型号相同辅料一种型号辅料替代另一种型号相同辅料 前提条件前提条件变更前后药物溶出变更前后药物溶出/ /释放行为保持一致，或与体内释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致  除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

更加严格  辅料的功能特性一致辅料的功能特性一致 Ⅱ类变更:变更辅料来源、型号或级别37  研究验证工作研究验证工作 同变更辅料用量同变更辅料用量注意！注意！ 此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/ /释释放行为改变（一般伴随用量改变）此时变更研究放行为改变（一般伴随用量改变）此时变更研究思路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中思路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中ⅢⅢ类类变更是一致的！变更是一致的！Ⅱ类变更:变更辅料来源、型号或级别38 具体变更情况具体变更情况 增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方 中含量不多于中含量不多于2%(w/w2%(w/w）或）或2%(w/v2%(w/v）） 固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外 观抛光材料等观抛光材料等 前提条件前提条件 变更前后药物溶出变更前后药物溶出/ /释放行为保持一致，或与体内释放行为保持一致，或与体内 吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。

吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更 加严格 研究验证工作研究验证工作 同变更辅料用量同变更辅料用量Ⅱ类变更:变更辅料种类39 具体变更情况具体变更情况 缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大 于于10%10%，或释药控释性辅料种类发生变化，或释药控释性辅料种类发生变化 普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化 半固体制剂添加了新的渗透促进剂半固体制剂添加了新的渗透促进剂 制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变 注射剂除苯甲醇用量外，辅料种类、用量发生变更注射剂除苯甲醇用量外，辅料种类、用量发生变更 共性！共性！对药品品质均可能产生较显著的影响，需要对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证工作进行全面的研究和验证工作 Ⅲ类变更40 研究验证工作研究验证工作1 1 说明处方变更必要性，证明处方变更的合理性。

说明处方变更必要性，证明处方变更的合理性 如涉及生产过程变更，对新生产过程进行研究验证如涉及生产过程变更，对新生产过程进行研究验证2 2 根据变更情况、制剂特点、药物性质，对变更前后根据变更情况、制剂特点、药物性质，对变更前后 药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起 产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变 例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂 证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变 如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和 分析杂质的毒性分析杂质的毒性Ⅲ类变更413 3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书如标准三批样品符合现行质量标准的检验报告书如标准 其他项目同时变更，需进行有关研究其他项目同时变更，需进行有关研究4 4 对至少对至少1 1～～3 3批生产规模产品或在批生产规模产品或在GMPGMP车间生产的样品车间生产的样品 进行进行3 3～～6 6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定 性情况进行比较。

性情况进行比较5 5 考虑进行人体生物等效性研究或考虑进行人体生物等效性研究或/ /及临床验证及临床验证 如申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和如申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和 分析，提供翔实的依据分析，提供翔实的依据 如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证Ⅲ类变更42 某药物分散片某药物分散片【【申请事项】申请事项】 生产无法放大申请处方变更生产无法放大申请处方变更问题：工艺不易控制问题：工艺不易控制 颗粒流动相差颗粒流动相差 压片粘冲压片粘冲 崩解时间在崩解时间在3min3min以上以上43 原原填填充充剂剂得得到到颗颗粒粒流流动动性性差差，，改改用用流流动动性性好好的的辅辅料替代 为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量 崩崩解解剂剂有有一一定定的的引引湿湿性性，，减减少少其其用用量量；；减减少少微微晶晶纤维素用量纤维素用量 制制粒粒溶溶剂剂采采用用水水可可能能影影响响亲亲水水性性崩崩解解剂剂的的特特性性，，改用乙醇制粒。

改用乙醇制粒 修改前后的处方存在明显差异！修改前后的处方存在明显差异！ 变更及分析变更及分析44 药药物物为为水水不不溶溶性性药药物物，，改改用用乙乙醇醇制制粒粒对对晶晶型有无影响？型有无影响？ 粉末粉末X X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致线衍射图谱与原片剂图谱基本一致 对药物溶出行为的影响？对药物溶出行为的影响？ 处方及工艺改变前后样品溶出曲线基本一致处方及工艺改变前后样品溶出曲线基本一致 有关物质变化情况有关物质变化情况 无明显变化无明显变化  稳定性情况？稳定性情况？ 改改变变处处方方及及工工艺艺后后三三批批样样品品室室温温放放置置1919个个月月基基本本稳稳定定经经与与原原稳稳定定性性实实验验资资料料比比较较，，有有效效期期与与原原产品一致（二年）产品一致（二年） 生物等效性情况？生物等效性情况？ 人人体体生生物物等等效效性性实实验验结结果果提提示示变变更更前前后后产产品品生生物等效45 DT DT滴眼液滴眼液 【申请事项】【申请事项】① ① 变更处方变更处方 卡泊姆卡泊姆934P 934P  卡泊姆卡泊姆974P 974P 增加防腐剂增加防腐剂  硼酸和硼酸和NLSNLS② ② 修订质量标准修订质量标准 结合态结合态DTDT量降低量降低30%30%，游离态药物增加，游离态药物增加 【重点关注】【重点关注】本品为本品为DTDT与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物缓释提高疗效。

变更处方引起结合态药物缓释提高疗效变更处方引起结合态DTDT减少，减少，游离态游离态DTDT增加增加产品药代动力学行为改变？产品药代动力学行为改变？眼睛刺激改变？眼睛刺激改变？( (新辅料新辅料NLSNLS临床前安全性资料临床前安全性资料) )临床疗效改变？临床疗效改变？药学方面改变？药学方面改变？46【研究工作】【研究工作】① ① 说明了处方变更原因及对产品的影响（说明了处方变更原因及对产品的影响（NLSNLS、硼、硼酸、酸、pHpH调节剂等离子强度变化引起游离调节剂等离子强度变化引起游离DTDT增加）增加）② ② 变更前后产品质量比较（变更前后产品质量比较（pHpH、游离、游离/ /结合结合DTDT、粘、粘度）度）③ ③ 三批产品检验报告书及复核报告三批产品检验报告书及复核报告④ ④ 三批中试产品三批中试产品40℃/RH75%40℃/RH75%加速实验加速实验6 6个月及个月及25℃25℃2424个月稳定性资料，有效期二年个月稳定性资料，有效期二年⑤ NLS⑤ NLS临床前安全性研究资料（包括家兔眼局部刺临床前安全性研究资料（包括家兔眼局部刺激实验及长期毒性实验）激实验及长期毒性实验）47【研究工作【研究工作( (续续) )】】⑤ DT⑤ DT滴眼液眼部刺激性实验滴眼液眼部刺激性实验⑥ ⑥ 国外临床研究国外临床研究 提示变更前后两种产品临床不良反应轻微，均提示变更前后两种产品临床不良反应轻微，均有较好的的安全性。

有较好的的安全性 提示变更前后两种产品临床疗效相当提示变更前后两种产品临床疗效相当 综合分析，变更辅料后产品国内使用有效性与综合分析，变更辅料后产品国内使用有效性与变更前产品无明显差异，安全性可以接受变更前产品无明显差异，安全性可以接受 48 当变更对药品产生显著影响时，通过体外质量当变更对药品产生显著影响时，通过体外质量比较性研究等可能无法判定变更前后产品的等效性，比较性研究等可能无法判定变更前后产品的等效性，需考虑进行相关生物学方面研究工作需考虑进行相关生物学方面研究工作 对于非对于非治疗窗窄的药物，一般只有以下情况可治疗窗窄的药物，一般只有以下情况可以考虑申请免除生物等效性研究以考虑申请免除生物等效性研究 根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以考虑免除生物等效性研究可以考虑免除生物等效性研究 口服固体制剂某些情况下，通过相关实验工作及口服固体制剂某些情况下，通过相关实验工作及资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。

讨论讨论  ⅢⅢ类变更类变更 ≠ ≠ 药学研究药学研究 + + 生物学研究生物学研究49根据其剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素， 一般可以考虑免除生物等效性研究的情况一般可以考虑免除生物等效性研究的情况一般可以考虑免除生物等效性研究的情况一般可以考虑免除生物等效性研究的情况1 1、简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、、简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、输液），但不包括微束、脂质体等输液），但不包括微束、脂质体等““复杂复杂””的注射的注射用水溶液用水溶液2 2、简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅、简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅料变更应不影响药物吸收行为料变更应不影响药物吸收行为3 3、人工泪液、润滑剂、灌洗液及漂洗液等一般不、人工泪液、润滑剂、灌洗液及漂洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液4 4、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液料的非混悬型口服溶液5 5、活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的、活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的6 6、血液透析液或腹透析液、血液透析液或腹透析液7 7、维生素类制剂，消化酶类制剂、维生素类制剂，消化酶类制剂注意！注意！根据剂型、辅料和药物性质等综合考虑！根据剂型、辅料和药物性质等综合考虑！50 溶出溶出( (制剂制剂) )溶解性溶解性 ( (药物药物) )渗透性渗透性( (药物药物) )快速溶出快速溶出 – –保证体内溶出不会保证体内溶出不会成为吸收的限速步骤成为吸收的限速步骤高溶解性高溶解性- - 保证药物的溶解性保证药物的溶解性不会限制药物溶出不会限制药物溶出, ,进而影响体进而影响体内药物吸收内药物吸收高渗透性高渗透性 – –保证药物在一定的保证药物在一定的转运时间内在小肠内可以被完转运时间内在小肠内可以被完全吸收全吸收 普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑51 对于高溶解性对于高溶解性/ /高渗透性的药物，药物体内吸高渗透性的药物，药物体内吸收的限速步骤主要是胃排空速率。

如果药物在制剂收的限速步骤主要是胃排空速率如果药物在制剂中快速溶出（中快速溶出（15min>85%15min>85%），其溶出速度同胃排空速），其溶出速度同胃排空速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程于胃排空过程 只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，如只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，如变更前后溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等变更前后溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等效性研究效性研究52 对于低溶解性对于低溶解性/ /高渗透性的药物，药物溶出过高渗透性的药物，药物溶出过程可能是体内吸收的限速步骤程可能是体内吸收的限速步骤 此类药物可能建立明确的体内外相关如果药此类药物可能建立明确的体内外相关如果药物已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效物已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效性研究 对于高溶解性对于高溶解性/ /低渗透性的药物，建立明确的低渗透性的药物，建立明确的体内外相关关系比较困难体内外相关关系比较困难53 缓释、控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂缓释、控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂  变更对药品有较显著影响的，一般需考虑进行变更对药品有较显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等研究。

生物等效性等研究  只有存在明确的体内外相关的条件下，方可考只有存在明确的体内外相关的条件下，方可考虑免除生物等效性研究虑免除生物等效性研究 在在变变更更各各项项研研究究工工作作的的基基础础上上，，结结合合药药品品处处方方、、生生产产工工艺艺等等具具体体变变更更情情况况和和程程度度，，对对变变更更对对药药品品质质量量、、安安全全性性、、有有效效性性影影响响进进行行综综合合分分析析，，对对免免除除生生物等效性研究的依据进行全面阐述物等效性研究的依据进行全面阐述54变更变更ⅡⅡ类变更类变更注册情况注册情况符合前提条件符合前提条件按按ⅡⅡ类变更进行研究类变更进行研究ⅢⅢ类变更类变更否否否否是是是是变更前后变更前后产品等同产品等同Ⅱ类变更类变更是是否否研究变更对药品的影响评估变更前后产品的 等同或等效变更研究不是对号入座重要重要！！55制剂生产工艺变更 通常与处方变更紧密关联通常与处方变更紧密关联  制剂生产设备的改变制剂生产设备的改变  生产工艺的改变生产工艺的改变  生产过程质量控制方法和限度的改变生产过程质量控制方法和限度的改变 对产品质量、安全性、有效性的影响对产品质量、安全性、有效性的影响I I 类变更类变更 对产品品质影响较小对产品品质影响较小ⅡⅡ类变更　　证明变更对产品品质不产生影响类变更　　证明变更对产品品质不产生影响ⅢⅢ类变更类变更 证明对产品品质不产生负面影响证明对产品品质不产生负面影响56I类变更（1） 具体变更情况具体变更情况——（（1）） 生产设备生产设备 运送辅料的非自动或非机械性设备运送辅料的非自动或非机械性设备 变更为自动或机械性设备变更为自动或机械性设备 非无菌制剂生产中采用相同设计及非无菌制剂生产中采用相同设计及 操作原理的设备替代另一种设备操作原理的设备替代另一种设备生产过程生产过程 增加质量控制方法增加质量控制方法 严格控制限度严格控制限度 因为药品生产过程中出现意外事件或发现药因为药品生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更不属于此范畴品存在稳定性问题而进行的上述变更不属于此范畴57 前提条件前提条件 药品生产工艺没有改变。

药品生产工艺没有改变除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格更加严格  研究验证工作研究验证工作1 1 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况产工艺及详细过程控制情况2 2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观于制剂外观 58 具体变更情况具体变更情况————（（2 2）） 片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更 增加、删除或修改印字、标记等增加、删除或修改印字、标记等 前提条件前提条件 药物溶出或释放行为没有改变药物溶出或释放行为没有改变 研究验证工作研究验证工作1 1 说明变更的原因及具体变更情况说明变更的原因及具体变更情况2 2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观限于制剂外观。

I类变更（2）59I类变更（3） 具体变更情况具体变更情况————（（3 3）） 普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更尺寸变更  具体变更情况具体变更情况除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格或更加严格药物溶出或释放行为没有改变药物溶出或释放行为没有改变 60 研究验证工作研究验证工作1 1 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况产工艺及详细过程控制情况2 2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观于制剂外观3 3 对至少一批样品变更前后药物溶出对至少一批样品变更前后药物溶出/ /释放行为进释放行为进行比较 4 4 必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等项目考察碎度等项目考察 61IIII类变更:生产设备 具体变更情况具体变更情况无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备备替代另一种设备非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备设备替代另一种设备改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更剪切机变更为低速剪切机，或相反变更62 前提条件前提条件药品生产工艺没有根本性改变。

药品生产工艺没有根本性改变 变更前后药物溶出变更前后药物溶出/ /释放行为保持一致，或与体释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 涉及无菌产品时，变更生产设备不应影响产涉及无菌产品时，变更生产设备不应影响产品的无菌性能品的无菌性能 63 研究验证工作研究验证工作1 1 说明变更的原因及具体变更情况说明变更的原因及具体变更情况2 2 对变更后生产工艺和设备进行验证研究对于无对变更后生产工艺和设备进行验证研究对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究程的验证研究 3 3 对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出前后药物溶出/ /释放行为，或与体内吸收和疗效有释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致关的重要理化性质和指标保持一致4 4 样品检验样品检验 5 5 对至少对至少1 1～～3 3批样品进行批样品进行3 3～～6 6个月加速试验及长期个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。

留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较 64II类变更:生产过程 具体变更情况具体变更情况口服固体制剂口服固体制剂 物料混合过程的混合时间及混物料混合过程的混合时间及混合速度等变更合速度等变更半固体制剂半固体制剂 混合过程中的混合速度、混合时混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更间、冷却速度等生产过程的变更 水相与油相混合过程的变更水相与油相混合过程的变更无菌制剂无菌制剂 （（1 1）取消生产中间过程的滤过环节，）取消生产中间过程的滤过环节，只采用最终灭菌处理只采用最终灭菌处理 （（2 2）变更无菌生产过程的滤过参数）变更无菌生产过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变）等或孔径不变）等  前提条件前提条件 同生产设备同生产设备IIII类变更类变更 研究验证工作研究验证工作 同生产设备同生产设备IIII类变更类变更65II类变更（3） 具体变更情况具体变更情况 缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更尺寸变更  前提条件前提条件变更前后药物溶出变更前后药物溶出/ /释放行为保持一致，或与体释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。

致 除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格或更加严格66 研究验证工作研究验证工作1 1 说明变更的原因及具体变更情况说明变更的原因及具体变更情况2 2 对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出前后药物溶出/ /释放行为，或与体内吸收和疗效有释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致关的重要理化性质和指标保持一致3 3 样品检验样品检验 67III类变更 具体变更情况具体变更情况药品生产过程或生产工艺发生重大变化的药品生产过程或生产工艺发生重大变化的 口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反；相反； 干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥，或相反干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥，或相反 可能影响制剂控释或缓释特性的变更可能影响制剂控释或缓释特性的变更 可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的变更，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的的变更，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的变更变更 68无菌生产过程变更可能影响药品无菌性能的无菌生产过程变更可能影响药品无菌性能的变更灭菌方法，包括从热压灭菌、蒸汽灭菌中的一变更灭菌方法，包括从热压灭菌、蒸汽灭菌中的一种变更为另一种，也包括将产品无菌滤过或无菌处理种变更为另一种，也包括将产品无菌滤过或无菌处理制备工艺变更为最终灭菌处理等。

制备工艺变更为最终灭菌处理等增加、删除或替代原灭菌步骤增加、删除或替代原灭菌步骤用不同操作原理的灭菌设备替代原灭菌设备用不同操作原理的灭菌设备替代原灭菌设备在原无菌生产线中增加可以接触到无菌中间体溶液在原无菌生产线中增加可以接触到无菌中间体溶液的新设备，但生产该设备使用的材料与原生产线设备的新设备，但生产该设备使用的材料与原生产线设备不一致或从原无菌生产线中删除生产设备或从原无菌生产线中删除生产设备变更无菌生产的洁净区变更无菌生产的洁净区使用不同容量的设备增加或替代原有冻干设备，但使用不同容量的设备增加或替代原有冻干设备，但该设备与原冻干设备操作参数不同该设备与原冻干设备操作参数不同69 研究验证工作研究验证工作1 1、说明药品生产变更的原因及详细变更情况进行详、说明药品生产变更的原因及详细变更情况进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况整的生产工艺及详细过程控制情况2 2、对变更后生产工艺进行验证（参照有关原则进行）对变更后生产工艺进行验证（参照有关原则进行） 无菌制剂注意对无菌生产、灭菌过程进行验证。

无菌制剂注意对无菌生产、灭菌过程进行验证3 3、根据药品生产变更的具体情况、剂型特性和药物性、根据药品生产变更的具体情况、剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/ /释放行为改释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变化性质和指标的改变 变更后出现新杂质，需注意研究杂质的毒性变更后出现新杂质，需注意研究杂质的毒性70 研究验证工作（续）研究验证工作（续）4 4、对三批样品按现行质量标准进行检验、对三批样品按现行质量标准进行检验 5 5、对变更后至少、对变更后至少1 1～～3 3批样品进行批样品进行3 3～～6 6个月加速及长个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较注期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较注意考察杂质的毒性意考察杂质的毒性6 6、对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服、对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释固体制剂和缓释/ /控释制剂，此类变更对药品质量、控释制剂，此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和考虑进行人体生物等效性研究和/ /或临床试验。

或临床试验 如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析究和分析71 某药物胶囊某药物胶囊 【申请事项】【申请事项】 获准生产工艺不适应大生产，申请更获准生产工艺不适应大生产，申请更改生产工艺改生产工艺 72【研究工作】【研究工作】1 1 变变更更工工艺艺研研究究：：采采用用新新工工艺艺颗颗粒粒流流动动性性改改善善（休止角）（休止角） 制制粒粒后后需需在在80℃80℃烘烘干干，，考考察察结结果果证证明明工工艺艺条条件对杂质无影响件对杂质无影响2 2 变变更更前前后后三三批批产产品品药药物物溶溶出出曲曲线线比比较较结结果果基基本本一致3 3 变更后三批样品室温放置变更后三批样品室温放置1212个月稳定个月稳定4 4 三批样品经检验符合标准规定三批样品经检验符合标准规定73某药物胶囊某药物胶囊原处方原处方现处方及工艺现处方及工艺处方处方组成组成药物药物 50mg 50mg聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮 2mg 2mg羟丙基纤维素羟丙基纤维素 4mg 4mg羧甲基淀粉钠羧甲基淀粉钠 3mg 3mg10%PVP10%PVP水溶液水溶液 适量适量硬脂酸镁硬脂酸镁 0.7mg 0.7mg① ① 删除删除10%PVP10%PVP水溶液，改用水溶液，改用50%50%乙醇制粒乙醇制粒 IIIIII类类② ② 增加十二烷基硫酸钠作助增加十二烷基硫酸钠作助溶剂（溶剂（0.1mg/0.1mg/片）片） IIIIII类类③ ③ 增加增加L-HPC(26.6mg /L-HPC(26.6mg /片片) )及及羧甲基淀粉钠用量羧甲基淀粉钠用量(70mg/(70mg/片片) ) IIIIII类类④ ④ 删除硬脂酸镁，改用滑石删除硬脂酸镁，改用滑石粉替代（粉替代（3mg/3mg/片）片） IIIIII类类制粒制粒 过过1818目筛制粒目筛制粒混合颗粒机制粒混合颗粒机制粒 IIII类类药物药物粒度粒度主药粉碎过主药粉碎过8080目筛目筛主药过主药过180180目筛目筛 IIIIII类类【申请事项】修改处方及制备工艺【申请事项】修改处方及制备工艺74【研究工作】【研究工作】① ① 与进口产品溶出曲线基本一致与进口产品溶出曲线基本一致② ② 变变更更处处方方及及工工艺艺后后三三批批样样品品室室温温留留样样3030个个月各项指标无明显变化，支持月各项指标无明显变化，支持2 2年的有效期。

年的有效期③ ③ 与进口产品临床生物等效与进口产品临床生物等效关联变更研究工作按各项变更研究基本思路分别进行研究工作按各项变更研究基本思路分别进行 研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行别进行IIII＋＋III III  III IIII I ＋＋III III  IIIIII75★★资料资料7 7 处方及工艺研究处方及工艺研究 说明处方变更情况，相关研究资料，相应的说明处方变更情况，相关研究资料，相应的制备工艺等制备工艺等  变更处方无研究过程变更处方无研究过程★★资料资料9 9 质量研究资料质量研究资料 质量比较性研究资料，如溶出、释放比较研质量比较性研究资料，如溶出、释放比较研究实验，有关物质比较研究，粒度及分布比较研究实验，有关物质比较研究，粒度及分布比较研究等究等  未提供，或未提供充分的比较性研究资料未提供，或未提供充分的比较性研究资料  未提供标准中有关检查方法的验证资料未提供标准中有关检查方法的验证资料 常见问题分析76★★资料资料1010 标准修订情况及起草说明标准修订情况及起草说明  未提供新标准及修订起草说明未提供新标准及修订起草说明★★资料资料1212 使用的新辅料来源及药用标准使用的新辅料来源及药用标准  未提供新辅料来源、标准未提供新辅料来源、标准★★资料资料1414 稳定性实验资料稳定性实验资料 变更后产品加速、长期留样等考察情况变更后产品加速、长期留样等考察情况 变更前产品稳定性实验资料进行比较变更前产品稳定性实验资料进行比较  未提供变更前药品稳定性实验资料未提供变更前药品稳定性实验资料 常见问题分析77★★资料资料1616 有关安全性实验资料有关安全性实验资料 如新辅料的安全性资料如新辅料的安全性资料 如变更后产品的安全性资料如变更后产品的安全性资料  未提供新辅料的安全性资料未提供新辅料的安全性资料★★资料资料2323 有关临床研究资料（有关临床研究资料（BE/BE/临床验证）临床验证）  未提供有关临床研究资料未提供有关临床研究资料  申请免除临床研究，未提供支持性资料或申请免除临床研究，未提供支持性资料或 不够充分不够充分常见问题分析78 补充申请为进一步完善药品注册提供了有效的补充申请为进一步完善药品注册提供了有效的途径。

途径 补充申请技术评价的核心：技术分类补充申请技术评价的核心：技术分类 全面和全面和综合评价各类变更对药品质量、安全性、综合评价各类变更对药品质量、安全性、有效性的影响是补充申请研究的基本思路和基本有效性的影响是补充申请研究的基本思路和基本原则 变更研究工作的主体是申办人，加强对变更的变更研究工作的主体是申办人，加强对变更的自我评估自我评估 总 结79 希望我们的工作能为补充申希望我们的工作能为补充申请研究及注册提供有益的借请研究及注册提供有益的借鉴和帮助！鉴和帮助！ 希望加强彼此希望加强彼此 的沟通和交流！的沟通和交流！80谢谢 谢谢！！81。