《医学遗传与胚胎发育》ppt14肿瘤遗传.ppt

肿瘤遗传肿瘤遗传Cancer genetics肿瘤的概念肿瘤的概念由一群由一群生长失去正常调控生长失去正常调控的细胞形成的细胞形成的瘤的瘤;通常由一个通常由一个累积多种基因突变累积多种基因突变的体细的体细胞增殖而来胞增殖而来;原位生长原位生长组织损伤和器官衰竭组织损伤和器官衰竭;转移转移 肿瘤的发生是由肿瘤的发生是由遗传因素遗传因素和和环境因素环境因素共同作用的结果，共同作用的结果，外因通过内因起作用，肿瘤外因通过内因起作用，肿瘤是体细胞遗传病是体细胞遗传病第一节第一节 细胞癌变的基础细胞癌变的基础遗传变异遗传变异一、染色体变异与癌变一、染色体变异与癌变1. 肿瘤中特异的染色体重排断裂点肿瘤中特异的染色体重排断裂点癌断点癌断点标记染色体标记染色体(marker chromosome)(marker chromosome): 染色体的畸变与某种疾病（肿瘤）有特定染色体的畸变与某种疾病（肿瘤）有特定的联系，在肿瘤中稳定遗传的，具有特殊结的联系，在肿瘤中稳定遗传的，具有特殊结构的畸变染色体称为标记染色体如在慢性构的畸变染色体称为标记染色体如在慢性粒细胞性白血病人中发现的粒细胞性白血病人中发现的PhPh1 1小体小体（Philadelphia chromosome)Philadelphia chromosome)。

2. 2. 脆性部位（脆性部位（fragile site)fragile site)中期分裂相染色体的某些部位频繁地出现中期分裂相染色体的某些部位频繁地出现断裂、裂隙或三射体断裂、裂隙或三射体某些脆性位点的表达与肿瘤发生相关如某些脆性位点的表达与肿瘤发生相关如在结肠腺癌细胞中发现在结肠腺癌细胞中发现8q228q22和和16q2216q22缺失，缺失，而在患者淋巴细胞中发现该部位的脆性频而在患者淋巴细胞中发现该部位的脆性频率升高约半数约半数miRNAmiRNA基因与脆性部位同位或者相邻，基因与脆性部位同位或者相邻，直接或间接参与细胞癌变直接或间接参与细胞癌变Brca2 mutant cell二二、癌基因、癌基因(oncogene)一段能引起细胞恶性转化的核苷酸顺序一段能引起细胞恶性转化的核苷酸顺序1、病毒癌基因、病毒癌基因(v-onc)和细胞癌基因和细胞癌基因(c-onc)1）癌基因的发现）癌基因的发现: Peyton Rous(1910)鸡肉瘤的无细胞抽提液鸡肉瘤的无细胞抽提液 健康鸡健康鸡 诱发肉瘤诱发肉瘤致癌病毒：致癌病毒：Rous Sacoma Virus (RSV) RNA(病毒病毒) DNA(病毒病毒) DNA(宿主宿主) 病毒病毒 mRNA(病病毒毒) +病毒蛋白病毒蛋白2）病毒癌基因的结构及作用）病毒癌基因的结构及作用癌基因（癌基因（oncogene）：能将正常细胞转：能将正常细胞转化为肿瘤细胞的基因。

癌基因表达的蛋白化为肿瘤细胞的基因癌基因表达的蛋白质称癌蛋白质称癌蛋白 (oncoprotein)原癌基因（原癌基因（proto-oncogene）: 一种正常的一种正常的细胞内基因，当受到细胞内基因，当受到DNA损伤或病毒基因损伤或病毒基因组的诱导时能变成癌基因即没有激活的组的诱导时能变成癌基因即没有激活的癌基因人类细胞癌基因的编码蛋白质的功能人类细胞癌基因的编码蛋白质的功能3 3）病毒癌基因和细胞癌基因之间的联系）病毒癌基因和细胞癌基因之间的联系 v-onc c-onc 结构结构 无内含子无内含子 有内含子有内含子 功能功能 非病毒的生长、非病毒的生长、 细胞正常生长分化细胞正常生长分化 繁殖所必需繁殖所必需, 绝对必需绝对必需,无致癌无致癌 有急性致癌作用有急性致癌作用 联系联系 病毒癌基因来自细胞癌基因病毒癌基因来自细胞癌基因2、癌基因的分类与命名、癌基因的分类与命名癌基因根据其产物及功能的不同大致可癌基因根据其产物及功能的不同大致可分为四类：分为四类：src族：产物为酪氨酸激酶及激酶抑制因子族：产物为酪氨酸激酶及激酶抑制因子ras族：产生能与族：产生能与GTP结合的蛋白激酶结合的蛋白激酶myc族：产生能核族：产生能核DNA结合的核内蛋白，结合的核内蛋白，多为复制转录因子多为复制转录因子sis族：产物为生长因子或生长因子受体族：产物为生长因子或生长因子受体3、原癌基因的激活、原癌基因的激活1）点突变）点突变(point mutation)点突变对细胞癌变有始动作用，但肿瘤发生还点突变对细胞癌变有始动作用，但肿瘤发生还需要其他遗传损伤或相关基因参与。

需要其他遗传损伤或相关基因参与2）转位激活）转位激活(transposition activation)（1）基因激活：）基因激活：Burkitt淋巴瘤淋巴瘤（2）基因融合）基因融合：慢性粒细胞性慢性粒细胞性白血病白血病(CML)3)基因扩增基因扩增(gene amplificatioin)双微体双微体是指扩增片断游是指扩增片断游是指扩增片断游是指扩增片断游离于染色体外离于染色体外离于染色体外离于染色体外, ,可见为双球形可见为双球形可见为双球形可见为双球形小体小体小体小体, ,也叫点状假染色体也叫点状假染色体也叫点状假染色体也叫点状假染色体 均质染色区均质染色区是指扩增是指扩增是指扩增是指扩增的的的的DNADNA片断位于染色体内，片断位于染色体内，片断位于染色体内，片断位于染色体内，形成大段的基因组区域，染形成大段的基因组区域，染形成大段的基因组区域，染形成大段的基因组区域，染色体显带染色时在正常区带色体显带染色时在正常区带色体显带染色时在正常区带色体显带染色时在正常区带之外的一段均匀染色区域之外的一段均匀染色区域之外的一段均匀染色区域之外的一段均匀染色区域Double minute of Her2/Neu in mouse breast cancer cell多见于癌肿的发展阶段，而少见与始动阶段多见于癌肿的发展阶段，而少见与始动阶段4、癌基因的协同作用、癌基因的协同作用三、肿瘤抑制基因（抑癌基因）三、肿瘤抑制基因（抑癌基因）(tumor supressor gene,TSG)1、视网膜母细胞瘤杂合性丢失、视网膜母细胞瘤杂合性丢失(loss of heterozygosity,LOH)和隐性致癌机制和隐性致癌机制 遗传型遗传型(双侧双侧) 散发型散发型(单侧单侧) 缺失型缺失型 体细胞体细胞 Rb/rb Rb/Rb Rb/-肿瘤细胞肿瘤细胞 rb/rb或或rb/- rb/rb或或rb/- rb/-或或-/-视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（retinoblastoma) 是儿童最常见的球内恶性肿瘤。

多在是儿童最常见的球内恶性肿瘤多在3岁岁以前即出现症状肿瘤呈多中心生长，每只以前即出现症状肿瘤呈多中心生长，每只眼内可有眼内可有35个小肿瘤生长，个小肿瘤生长，40的病例是的病例是双侧发病，呈双侧发病，呈AD遗传 【临床表现临床表现】白色瞳孔、斜视、青光眼或失明白色瞳孔、斜视、青光眼或失明单侧性和双侧性两种约单侧性和双侧性两种约40%40%患者为遗患者为遗传型，呈传型，呈ADAD遗传遗传型患者发病较早，且多为双侧受遗传型患者发病较早，且多为双侧受累RBRB位于位于13q14.1, mRNA 7.5kb, 110kD13q14.1, mRNA 7.5kb, 110kD视网膜母细胞瘤的典型家系视网膜母细胞瘤的典型家系2、肿瘤抑制基因分子遗传学研究、肿瘤抑制基因分子遗传学研究1) Rb基因基因Rb基因分子较大，约基因分子较大，约180kb,17个外显子，个外显子，其中其中1317外显子易重组，其外显子易重组，其mRNA长长仅，蛋白质产物位仅，蛋白质产物位110KD，是一种能与，是一种能与DNA结合的核蛋白结合的核蛋白p110通过去磷酸化激通过去磷酸化激活，继而与另一转录活，继而与另一转录因子因子E2F结合使之失结合使之失活，从而使细胞停留活，从而使细胞停留于于Go期，抑制细胞期，抑制细胞增殖。

而磷酸化使增殖而磷酸化使p110失活，失去抑制失活，失去抑制细胞增殖的能力因细胞增殖的能力因此，此，Rb蛋白被认为蛋白被认为使细胞增殖的负调节使细胞增殖的负调节因子p110还能与一些肿瘤还能与一些肿瘤抗原结合成复合物而抗原结合成复合物而失活2）p53基因基因 全长全长20kb，由，由11个外显子组成，定位于个外显子组成，定位于17p13，编码，编码393个氨基酸残基的肽链个氨基酸残基的肽链 50以上的肿瘤患者，此基因都发生突变以上的肿瘤患者，此基因都发生突变或者缺失或者缺失 是维持细胞正常生长所必须的重要物质，是维持细胞正常生长所必须的重要物质，与基因转录，受损与基因转录，受损DNA的修复，细胞周期的的修复，细胞周期的调控，基因组的稳定性，染色体的分离，细调控，基因组的稳定性，染色体的分离，细胞凋亡都密切相关胞凋亡都密切相关癌家族癌家族(cancer family)癌家族综合征癌家族综合征II型型特点：特点：（1）人体各部位均可发生）人体各部位均可发生（2）家族中发病率高）家族中发病率高（3）发病年龄早）发病年龄早（4）AD遗传遗传原癌基因与肿瘤抑制基因的比较原癌基因与肿瘤抑制基因的比较四、基因组稳定性变异四、基因组稳定性变异 是近年来发现的区别于原癌基因和是近年来发现的区别于原癌基因和肿瘤抑制基因的一类遗传损伤，是由肿瘤抑制基因的一类遗传损伤，是由于细胞内于细胞内DNADNA复制错配修复系统的缺复制错配修复系统的缺陷引起的基因组不稳定。

陷引起的基因组不稳定MSI)(MSI)(LOH)(LOH)(MSI)五、五、 microRNA与细胞癌变与细胞癌变肿瘤发生过程中除了上述遗传变异外，肿瘤发生过程中除了上述遗传变异外，有一些非编码基因转录的调控性小有一些非编码基因转录的调控性小RNA (microRNA, miRNA)也参与了细胞癌变的也参与了细胞癌变的过程miRNA多数由多数由18-25bp组成，可诱导目组成，可诱导目标标mRNA降解或者组织其翻译降解或者组织其翻译研究发现约有研究发现约有10% miRNA基因在细胞基因在细胞癌变时有过量表达或缺失和下调癌变时有过量表达或缺失和下调第二节第二节 肿瘤相关的肿瘤相关的信号传导通路信号传导通路 癌基因和肿瘤抑制基因都是通过影响癌基因和肿瘤抑制基因都是通过影响细胞周期，导致细胞分裂失控出现癌性细胞周期，导致细胞分裂失控出现癌性增殖细胞周期调控的基本途径是细胞增殖细胞周期调控的基本途径是细胞信号传导系统信号传导系统第三节第三节 癌肿发生的遗传学说癌肿发生的遗传学说（一）癌肿的单克隆起源（一）癌肿的单克隆起源（二）细胞调亡学说（二）细胞调亡学说（三）癌肿发生的多步骤遗传损伤学说（三）癌肿发生的多步骤遗传损伤学说（一）癌肿的单克隆起源（一）癌肿的单克隆起源癌肿组织是单细胞起源的，即癌肿组织是单细胞起源的，即肿瘤的单克隆性肿瘤的单克隆性(monoclonality)1、在在G-6-PD缺乏症杂合子女性癌肿患者中的缺乏症杂合子女性癌肿患者中的分析表明，癌肿细胞只表达分析表明，癌肿细胞只表达G-6-PD等位基等位基因中的一个，而不是二个都表达。

因中的一个，而不是二个都表达2、在、在B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Ig基因的分析中，癌肿细胞基因的分析中，癌肿细胞的重组的重组Ig只显示一条同一的重组带只显示一条同一的重组带3、慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有、慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异的特异的Ph1染色体染色体（二）细胞凋亡学说（二）细胞凋亡学说细胞凋亡机制是生物体清除衰老细胞及病损细细胞凋亡机制是生物体清除衰老细胞及病损细胞的自我保护机制，能自主调控细胞的凋亡，胞的自我保护机制，能自主调控细胞的凋亡，它不同于细胞坏死，不会引起炎症它不同于细胞坏死，不会引起炎症凋亡学说认为细胞转化癌变是细胞凋亡调控机凋亡学说认为细胞转化癌变是细胞凋亡调控机制紊乱引发的，主。