药物性肝病新PPT课件.ppt

药物性肝病药物性肝病吉林大学第一医院吉林大学第一医院吉林大学第一医院吉林大学第一医院 肝胆胰内科肝胆胰内科肝胆胰内科肝胆胰内科 郭晓林教授郭晓林教授郭晓林教授郭晓林教授概念概念o指在使用某种或几种药物指在使用某种或几种药物指在使用某种或几种药物指在使用某种或几种药物后由药物本身或其代谢产后由药物本身或其代谢产后由药物本身或其代谢产后由药物本身或其代谢产物而引起的程度不同的肝物而引起的程度不同的肝物而引起的程度不同的肝物而引起的程度不同的肝脏损害脏损害脏损害脏损害概念概念o通常发生在用药后的通常发生在用药后的通常发生在用药后的通常发生在用药后的5-905-90天之间天之间天之间天之间o临床可表现为急性肝损伤临床可表现为急性肝损伤临床可表现为急性肝损伤临床可表现为急性肝损伤也可表现为慢性肝损伤，甚至肝硬化也可表现为慢性肝损伤，甚至肝硬化也可表现为慢性肝损伤，甚至肝硬化也可表现为慢性肝损伤，甚至肝硬化病因病因o导致肝损伤的药物被分为预测性和不可预测性导致肝损伤的药物被分为预测性和不可预测性导致肝损伤的药物被分为预测性和不可预测性导致肝损伤的药物被分为预测性和不可预测性o代表性药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛）代表性药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛）代表性药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛）代表性药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛）n n每日每日每日每日<4g<4g时，尚比较安全时，尚比较安全时，尚比较安全时，尚比较安全n n>10>10～～～～20g20g时，易诱导严重肝损伤时，易诱导严重肝损伤时，易诱导严重肝损伤时，易诱导严重肝损伤o其他药物：胺碘酮其他药物：胺碘酮其他药物：胺碘酮其他药物：胺碘酮 环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺 环孢素环孢素环孢素环孢素 甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤发病机制发病机制o药物代谢异常机制药物代谢异常机制药物代谢异常机制药物代谢异常机制o药物介导免疫损伤机制药物介导免疫损伤机制药物介导免疫损伤机制药物介导免疫损伤机制o遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素o其他因素其他因素其他因素其他因素药物代谢异常机制药物代谢异常机制o肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢作用分为：作用分为：作用分为：作用分为：n n第第第第Ⅰ Ⅰ相反应相反应相反应相反应n n第第第第ⅡⅡ相反应相反应相反应相反应n n第第第第ⅢⅢ相反应相反应相反应相反应第第ⅠⅠ相反应相反应o亦称药物降解，与微粒体混合功能氧化酶系统密亦称药物降解，与微粒体混合功能氧化酶系统密亦称药物降解，与微粒体混合功能氧化酶系统密亦称药物降解，与微粒体混合功能氧化酶系统密切相关，包括氧化、还原和水解反应，主要在滑切相关，包括氧化、还原和水解反应，主要在滑切相关，包括氧化、还原和水解反应，主要在滑切相关，包括氧化、还原和水解反应，主要在滑面内质网中进行面内质网中进行面内质网中进行面内质网中进行o又称依赖于细胞色素又称依赖于细胞色素又称依赖于细胞色素又称依赖于细胞色素P450P450的单氧化酶系统的单氧化酶系统的单氧化酶系统的单氧化酶系统第第ⅡⅡ相反应相反应o又称结合反应。

由于第又称结合反应由于第又称结合反应由于第又称结合反应由于第ⅠⅠⅠⅠ相反应的某些产物水溶相反应的某些产物水溶相反应的某些产物水溶相反应的某些产物水溶性差，需在特异酶的催化下分别与谷胱甘肽、葡性差，需在特异酶的催化下分别与谷胱甘肽、葡性差，需在特异酶的催化下分别与谷胱甘肽、葡性差，需在特异酶的催化下分别与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子极性物质结合，萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子极性物质结合，萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子极性物质结合，萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子极性物质结合，从而水溶性增加，或因甲基化、乙酰化改变了反从而水溶性增加，或因甲基化、乙酰化改变了反从而水溶性增加，或因甲基化、乙酰化改变了反从而水溶性增加，或因甲基化、乙酰化改变了反应性，最终被排出体外应性，最终被排出体外应性，最终被排出体外应性，最终被排出体外第第ⅢⅢ相反应相反应o转运分泌，由胆汁排泄转运分泌，由胆汁排泄转运分泌，由胆汁排泄转运分泌，由胆汁排泄药物代谢异常机制药物代谢异常机制o在第在第在第在第Ⅰ Ⅰ相反应中，解毒酶被抑制或增强毒性的酶相反应中，解毒酶被抑制或增强毒性的酶相反应中，解毒酶被抑制或增强毒性的酶相反应中，解毒酶被抑制或增强毒性的酶被诱导都可使药物或其代谢产物蓄积，从而引起被诱导都可使药物或其代谢产物蓄积，从而引起被诱导都可使药物或其代谢产物蓄积，从而引起被诱导都可使药物或其代谢产物蓄积，从而引起肝脏损伤肝脏损伤肝脏损伤肝脏损伤o在第在第在第在第ⅡⅡ相反应中，当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛相反应中，当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛相反应中，当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛相反应中，当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等绝对或相对不足时都影响药物毒性代谢产物酸等绝对或相对不足时都影响药物毒性代谢产物酸等绝对或相对不足时都影响药物毒性代谢产物酸等绝对或相对不足时都影响药物毒性代谢产物的生物转化，从而产生毒性的生物转化，从而产生毒性的生物转化，从而产生毒性的生物转化，从而产生毒性药物介导免疫损伤机制药物介导免疫损伤机制o药物与肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗原，药物与肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗原，药物与肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗原，药物与肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗原，或在或在或在或在P450P450的作用下生成某些代谢产物后与的作用下生成某些代谢产物后与的作用下生成某些代谢产物后与的作用下生成某些代谢产物后与P450P450共价结合形成共价结合形成共价结合形成共价结合形成P450-P450-药物结合物药物结合物药物结合物药物结合物药物介导免疫损伤机制药物介导免疫损伤机制oP450-P450-药物结合物既可使药物结合物既可使药物结合物既可使药物结合物既可使P450P450酶的活性丧失，也酶的活性丧失，也酶的活性丧失，也酶的活性丧失，也可激活针对存在于浆膜上可激活针对存在于浆膜上可激活针对存在于浆膜上可激活针对存在于浆膜上P450P450的免疫反应，通的免疫反应，通的免疫反应，通的免疫反应，通过细胞毒性作用损伤肝细胞过细胞毒性作用损伤肝细胞过细胞毒性作用损伤肝细胞过细胞毒性作用损伤肝细胞oP450-P450-药物结合物还可被抗原递呈细胞上药物结合物还可被抗原递呈细胞上药物结合物还可被抗原递呈细胞上药物结合物还可被抗原递呈细胞上MHC-ⅡMHC-Ⅱ类分子所识别，并与类分子所识别，并与类分子所识别，并与类分子所识别，并与T T细胞受体、细胞受体、细胞受体、细胞受体、CD4CD4分子相互分子相互分子相互分子相互作用激活作用激活作用激活作用激活T T细胞细胞细胞细胞遗传因素的作用遗传因素的作用o遗传基因上的差异可使遗传基因上的差异可使遗传基因上的差异可使遗传基因上的差异可使个体间肝药酶的活性表现出明显的差异个体间肝药酶的活性表现出明显的差异个体间肝药酶的活性表现出明显的差异个体间肝药酶的活性表现出明显的差异其他因素其他因素o年龄、性别以及机体的营养状况等年龄、性别以及机体的营养状况等年龄、性别以及机体的营养状况等年龄、性别以及机体的营养状况等临床分型及特征临床分型及特征o急性肝炎型急性肝炎型急性肝炎型急性肝炎型o胆汁淤积型胆汁淤积型胆汁淤积型胆汁淤积型o变态反应型变态反应型变态反应型变态反应型o脂肪性肝炎型脂肪性肝炎型脂肪性肝炎型脂肪性肝炎型急性肝炎型急性肝炎型o药物性肝损伤最常见类型，占药物性肝病药物性肝损伤最常见类型，占药物性肝病药物性肝损伤最常见类型，占药物性肝病药物性肝损伤最常见类型，占药物性肝病90%90%o代表药物：对乙酰氨基酚、异烟肼代表药物：对乙酰氨基酚、异烟肼代表药物：对乙酰氨基酚、异烟肼代表药物：对乙酰氨基酚、异烟肼急性肝炎型急性肝炎型oALTALT显著增高，显著增高，显著增高，显著增高，ALT/ALP≥5ALT/ALP≥5，停药，停药，停药，停药1 1～～～～2 2月可正常月可正常月可正常月可正常o组织学特征：肝细胞坏死组织学特征：肝细胞坏死组织学特征：肝细胞坏死组织学特征：肝细胞坏死汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润胆汁淤积型胆汁淤积型o代表药物：别嘌醇、阿莫西林代表药物：别嘌醇、阿莫西林代表药物：别嘌醇、阿莫西林代表药物：别嘌醇、阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸硫唑嘌呤、红霉素硫唑嘌呤、红霉素硫唑嘌呤、红霉素硫唑嘌呤、红霉素胆汁淤积型胆汁淤积型o主要表现为黄疸、瘙痒，病情恢复相对较慢主要表现为黄疸、瘙痒，病情恢复相对较慢主要表现为黄疸、瘙痒，病情恢复相对较慢主要表现为黄疸、瘙痒，病情恢复相对较慢o结合胆红素、结合胆红素、结合胆红素、结合胆红素、ALPALP、、、、GGTGGT升高，升高，升高，升高，ALT/ALPALT/ALP＜＜＜＜2 2o组织学：毛细胆管型胆汁淤积为特征组织学：毛细胆管型胆汁淤积为特征组织学：毛细胆管型胆汁淤积为特征组织学：毛细胆管型胆汁淤积为特征可有轻度肝细胞炎症可有轻度肝细胞炎症可有轻度肝细胞炎症可有轻度肝细胞炎症汇管区也可炎症反应汇管区也可炎症反应汇管区也可炎症反应汇管区也可炎症反应变态反应型变态反应型o急性肝炎型，急性胆汁淤积型，或两者兼有急性肝炎型，急性胆汁淤积型，或两者兼有急性肝炎型，急性胆汁淤积型，或两者兼有急性肝炎型，急性胆汁淤积型，或两者兼有o临床表现出现用药后几周内，停药后仍可持续一临床表现出现用药后几周内，停药后仍可持续一临床表现出现用药后几周内，停药后仍可持续一临床表现出现用药后几周内，停药后仍可持续一段时间段时间段时间段时间o典型表现：发热、关节痛、皮疹、外周血嗜酸性典型表现：发热、关节痛、皮疹、外周血嗜酸性典型表现：发热、关节痛、皮疹、外周血嗜酸性典型表现：发热、关节痛、皮疹、外周血嗜酸性粒细胞计数增加粒细胞计数增加粒细胞计数增加粒细胞计数增加变态反应型变态反应型o再次接触同一药物时，病情可迅速复发再次接触同一药物时，病情可迅速复发再次接触同一药物时，病情可迅速复发再次接触同一药物时，病情可迅速复发o停止用药后停止用药后停止用药后停止用药后1 1～～～～2 2个月急性肝炎表现恢复个月急性肝炎表现恢复个月急性肝炎表现恢复个月急性肝炎表现恢复胆汁淤积病变恢复相对缓慢胆汁淤积病变恢复相对缓慢胆汁淤积病变恢复相对缓慢胆汁淤积病变恢复相对缓慢脂肪性肝炎型脂肪性肝炎型o临床表现类似慢性肝炎临床表现类似慢性肝炎临床表现类似慢性肝炎临床表现类似慢性肝炎o组织学特征：主要以巨泡性脂肪肝为常见特征组织学特征：主要以巨泡性脂肪肝为常见特征组织学特征：主要以巨泡性脂肪肝为常见特征组织学特征：主要以巨泡性脂肪肝为常见特征o病理改变：与脂肪肝相似病理改变：与脂肪肝相似病理改变：与脂肪肝相似病理改变：与脂肪肝相似o常见药物：糖皮质激素、甲氨蝶呤常见药物：糖皮质激素、甲氨蝶呤常见药物：糖皮质激素、甲氨蝶呤常见药物：糖皮质激素、甲氨蝶呤脂肪性肝炎型脂肪性肝炎型o微泡性脂肪肝临床表现酷似急性妊娠脂肪肝微泡性脂肪肝临床表现酷似急性妊娠脂肪肝微泡性脂肪肝临床表现酷似急性妊娠脂肪肝微泡性脂肪肝临床表现酷似急性妊娠脂肪肝o可有恶心呕吐、上腹痛可有恶心呕吐、上腹痛可有恶心呕吐、上腹痛可有恶心呕吐、上腹痛o易迅速出现肝功能衰竭的表现易迅速出现肝功能衰竭的表现易迅速出现肝功能衰竭的表现易迅速出现肝功能衰竭的表现o血清生化特征仅表现为胆红素和血清生化特征仅表现为胆红素和血清生化特征仅表现为胆红素和血清生化特征仅表现为胆红素和ALTALT轻度升高轻度升高轻度升高轻度升高治疗治疗o停止和防止再使用引起肝损伤的药物停止和防止再使用引起肝损伤的药物停止和防止再使用引起肝损伤的药物停止和防止再使用引起肝损伤的药物o尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）药物作用属于同一类的药物药物作用属于同一类的药物药物作用属于同一类的药物药物作用属于同一类的药物治疗治疗o误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂以清除胃肠内残留的药物，可采取并加用吸附剂以清除胃肠内残留的药物，可采取并加用吸附剂以清除胃肠内残留的药物，可采取并加用吸附剂以清除胃肠内残留的药物，可采取血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除治疗治疗o加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生功能，促进肝细胞再生功能，促进肝细胞再生功能，促进肝细胞再生o应用特殊药物：还原型谷胱甘肽、应用特殊药物：还原型谷胱甘肽、应用特殊药物：还原型谷胱甘肽、应用特殊药物：还原型谷胱甘肽、N-N-乙酰半胱乙酰半胱乙酰半胱乙酰半胱氨酸、氨酸、氨酸、氨酸、S-S-腺苷蛋氨酸等腺苷蛋氨酸等腺苷蛋氨酸等腺苷蛋氨酸等。