明生医药阿加曲班.doc

明生医药阿加曲班（明生医药阿加曲班（Argatroban)的研究成果的研究成果【项目名称项目名称】：阿加曲班原料及注射液【英文名称英文名称】】：：Argatroban【化化 学学 名名】】：(2R,4R)-4-Methyl-1-[N-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinyl)sulfonyl]-L-arginyl]-2-piperidinecarboxylic acid【【分分 子子 式式】】：：C23H36N6O5S【【结结 构构 式式】】：：【申报分类申报分类】：化药6+6类【【项目介绍项目介绍】】：：阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所研制的抗血栓药于1990年2月最先上市，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理FDA 在2000年批准了史克必成(SmithKline Beecham)和得克萨斯生物技术公司(Texas Bitechnology)的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班(argatroban，Novastan)应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病-血小板减少症(HIT)，以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI)病人的治疗。

2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、安全性高其产品优势： ⑴阿加曲班是一种活性强、高度选择性的凝血酶抑制剂，不依赖于体内的抗凝血酶，直接与凝血酶(因子 IIa)结合和灭活，不但灭活血液中游离状态的凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白结合了的凝血酶，间接抑制凝血酶的产生，极低浓度时即可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应阿加曲班与凝血酶结合的速度非常快，而且是一种完全可逆的过程，同时阿加曲班对凝血酶具有高度亲合性由于阿加曲班分子量小，它能进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，对那些陈旧的血栓仍能发挥抗栓作用由于阿加曲班能大大降低血浆中 TAT(凝血酶-抗凝血酶复合物)的水平，有效改善患者的高凝状态，在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果实验显示，无论体内还是体外，与灭活液相凝血酶比较，只需要两倍剂量的阿加曲班就可以中和与纤维蛋白结合的凝血酶；要达到同样程度的凝血酶灭活，水蛭素体外和体内的剂量要分别达到液相的23倍和4000倍⑵阿加曲班起效快，半衰期只有数分钟，停药后短期 APTT 或者 ACT 即可恢复，容易控制抗凝水平，虽然如此，阿加曲班抑制凝血酶产生及活性的作用却能持续较长时间。

静脉应用，低剂量使用 APTT 监测，大剂量使用 ACT 监测，具有较好的量效关系，剂量与抗栓水平呈线性关系治疗剂量下不干扰血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血时间延长阿加曲班具有良好的剂量-反应关系，效果和安全性可以预测，还具有良好的剂量耐受性，在相当宽的剂量范围或者抗栓水平内无出血等不良反应，无明显的副作用阿加曲班停药后 APTT 在2~4小时内恢复到正常，清除半衰期39~51分钟，而且不受年龄、性别和肾功能的影响阿加曲班在肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全时应当加强监测，并适当减量⑶阿加曲班与肝素抗体没有任何交叉反应阿加曲班不产生任何中和或者非中和抗体，效价恒定，除非有要求，在用药过程中无需任何剂量调整阿加曲班与常用药物(包括阿司匹林)之间不存在相互作用和干扰，合并用药不需要调整剂量⑷阿加曲班与肝素或水蛭素比较，在相同的抗凝水平(ACT)，抗栓的作用更强，尤其是与纤维蛋白结合的血栓其他直接凝血酶抑制剂(如水蛭素)有抗原性，可以产生抗体；主要从肾脏排泄，肾功能不全时需要减低剂量；安全性及安全有效范围不及阿加曲班更宽；停药后短期 APTT 恢复的特点使得阿加曲班即便过量也很快自然恢复凝血功能，迄今所有直接凝血酶抑制剂还没有中和的药物。

目前临床上应用最普遍的溶栓药是组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)，但美国和欧洲的多中心研究表明，必须在卒中发生后3小时内用药才能达到最好的疗效，大规模临床试验表明出血危险性也相应大些与之相比阿加曲班可在脑血栓急性期48小时内用药，治疗有效率高，副反应发生率低传统抗血栓药由于无法选择性地只抑制血栓形成而不影响凝血功能，容易导致继发躯体或颅内出血⑷阿加曲班的抗血栓形成的特异性更高，对身体正常的凝血功能影响极小，导致出血并发症的危险性也更小国内外上市情况国内外上市情况】：日本于1990年上市，美国于2000年上市然后分别在全球大多数国家上市中国上市生产，阿加曲班原料由天津药物研究院药业有限责任公司在2005年批准生产，因为原料没有监测期，国内标准没有转正，但根据现行的法规是可以仿制的；阿加曲班注射液2002年8月2日首先获得进口，后由天津药物研究院药业有限责任公司按6类申报，在2005年同其原料一起获得生产；没有监测期，可以仿制，标准可以参照进口标准国内现主要研究单位：南京明生医药知识产权知识产权】：国内无化合物专利、行政保护等知识产权问题剂型及规格剂型及规格】：注射液20ml：10mg【适应症适应症】：用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状(运动麻痹)、日常活动(步行、起立、坐位保持、饮食)的改善。

用法用量用法用量】：通常对成人在开始的2日内1日6支(阿加曲班60mg)以适当量的输液稀释，经24小时持续静脉滴注其后的5日中1日2支(阿加曲班20mg)，以适当量的输液稀释，每日早晚各1次，每次1支(阿加曲班10mg)，1次以3小时静脉滴注可根据年龄、症状适当增减请在医生指导下进行市场售价市场售价】：120左右【项目进度项目进度】：临床前研究完成。