妊娠期糖尿病药物治疗新进展.doc

妊娠期糖尿病药物治疗新进展随着经济和生活方式的改变，全球妊娠期糖尿(gestationalmellitus，GDM)的发病率呈上升趋势，越来越多的GDM患者需要接受孕期咨询和治疗，药物治疗是GDM综合治疗措施中的一个重要组成部分[1]妊娠期间可供临床使用的降糖药物有两大类：一类是胰岛素，另一类是口服降糖药胰岛素是目前公认的、惟一能够在妊娠期使用的降糖药物，也是妊娠期首选的降糖药物而妊娠期应用口服降糖药物对母亲和胎儿的安全性和有效性一直存在较大争议大多数政府药监部门不赞成使用，包括美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)在内的多个糖尿病相关组织也对口服降糖药在妊娠期的使用持谨慎态度[2]，但现在已有关于妊娠期使用格列本脲和二甲双胍的随机对照研究结果[3-4]，在国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)2009年发布的最新治疗指南中，也已将口服降糖药作为GDM常规治疗的一部分[5]现就这两大类药物在GDM中的应用及其新进展做一总结，以期为今后的临床应用提供指导一、 胰岛素GDM患者孕期要加强血糖监测，对血糖水平不达标者要及早开始进行药物干预，以减少不良妊娠结局的发生。

GDM的医护团队要向患者提供应用胰岛素的相关知识宣教，包括各类胰岛素的特点和使用方法，微量血糖仪的使用方法，血糖监测的相关知识(包括结果的记录和判读等)，高血糖和低血糖时的紧急应对措施等有证据表明，个体化的宣教可以提高患者的依从性，保持血糖水平的稳定，改善妊娠结局L6]妊娠期应用胰岛素的指征为GDM患者经饮食指导和运动治疗不能将血糖控制在理想范围时，或饮食控制后出现饥饿性酮症，增加饮食摄入，血糖又超标者口]常用的胰岛素制剂包括：超短效人胰岛素类似物(门冬胰岛素)、短效胰岛素、中效胰岛素[例如中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutralprotamineHagedorn，NPH)]和长效胰岛素，其中短效和中效胰岛素的安全性和有效性已经被大量的研究所证实，故临床应用最广泛‘81；而近几年来备受关注的超短效人胰岛素类似物——Aspart和Lispro，由于起效迅速、有效作用时间短等药代动力学特点，低血糖等毒副反应发生率低，且不会影响妊娠期并发症和新生儿低血糖、先天畸形等不良妊娠结局的发生率，已经成为目前惟一被批准可以用于妊娠期的人工合成的人胰岛素类似物[9]有关长效胰岛素使用的相关实验结果较为不确定，虽然早在2002年就曾将甘精胰岛素(insulinGlargine)用于妊娠合并1型糖尿病的患者[8]，此后的研究也提出甘精胰岛素与短效 胰岛素相比并未增加不良妊娠结局的发生率[10-13]，但由于缺少随机对照研究的相关证据，妊娠期间使用长效胰岛素还是值得商榷的。

在其安全性尚未完全证实之前，不应该推荐GDM患者使用需要指出的是要重视妊娠期间轻微高血糖的治疗高血糖与妊娠不良结局关系(Hyperglycemiaand Adverse 0utcomes，HPregnancy AP0)的研究对来自9个国家、15所研究中心的25505例妊娠女性及其新生儿数据的研究结果显示，轻微血糖升高会导致大于胎龄儿的发生率增加、剖宫产率增加、脐带血C肽水平升高等[14]澳大利亚孕妇碳水化合物不耐受试验(Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women Tria1，ACHOIS)为一项随机对照试验，招募了1000例糖耐量异常的女性，招募标准为空腹血糖≥7．8mmol／L，餐后2h血糖7．8～11．1mmol／L所有研究对象被随机分为2组，即干预组(490例)和常规管理组(510例)常规管理组仅接受当时产科临床规范中提供的管理，而干预组除此之外，还接受了包括个体化营养指导在内的全方位管理常规管理组的孕妇及负责的医生都并不知晓该孕妇已被诊断为妊娠期糖代谢异常干预组血糖的控制目标是空腹血糖<5．5mmol／L，餐后2h血糖<7．0mmol／L。

干预组的严重不良分娩史(肩难产和新生儿死亡、骨折、神经性瘫痪)发生率约为1％，而常规管理组高达4％(P=O．01)另外干预组子痫前期的发生率较低，2组剖宫产率差异没有统计学意义[15]来自美国的一项多中心随机对照研究探讨了对空腹血糖正常而口服葡萄糖耐量试验异常的患者进行治疗的临床意义[16]研究将妊娠24～31周的958例符合上述标准的孕妇随机分成2组对照组473例仅行常规产前检查；治疗组485例予饮食干预、血糖监测，必要时予胰岛素治疗2组死胎或围产儿死亡以及新生儿并发症的发生率，包括高胆红素血症、低血糖、高胰岛素血症和产伤等方面，差异均无统计学意义(治疗组32．4％和对照组37．o％，P=o．14)但与对照组相比，治疗组新生儿的平均出生体重(3302g与3408g)、新生儿体脂含量(427g与464g)、大于胎龄儿的发生率(7．1％与14．5％)、巨大几发生率(5．9％与14．3％)、肩难产发生率(1．5％与4．o％)、剖宫产率(26．9％与33．8％)、子痫前期和妊娠期高血压疾病的发生率(8．6％与13．6％)均显著降低(P均=O．01)二、口服降糖药物尽管胰岛素是GDM治疗的首选药物，但坚持每天数次皮下注射胰岛素较为困难，患者依从性差，也会增加患者的焦虑情绪。

口服降糖药物由于使用方便，依从性好，且其有效性和安全性正得到越来越多临床研究的证实，尤其是格列本脲和二甲双胍这2种药物在临床的应用日趋广泛，且与使用胰岛素相比，妊娠期血糖控制及母儿不良预后的发生率并无明显差异目前临床上常用的治疗糖尿病的口服降糖药见表11． 格列本脲对母儿结局的安全性与有效性：格列本脲是目前临床上最广泛应用于GDM治疗的口服降糖药，其作用的靶器官为胰腺，99％以蛋白结合形式存在[17]有不少研究发现其在控制血糖水平、降低母儿不良妊娠结局方面与胰岛素治疗同样有效[2,18-20]国外研究指出，格列本脲可以取代胰岛素作为GDM治疗的一线用药[21]，这个结论基于一个有404例GDM患者参与的随机对照试验，2组孕妇分别接受格列本脲(最大用量20 mg／d)和胰岛素的治疗试验组和对照组孕妇的血糖控制水平相近[(5．9±0．9)mmol／L与(5．9±1．o)mmol／L]其中只有4％的患者服用格列本脲后无法达到理想的血糖水平而改用胰岛素结果表明，格列本脲的使用并未增加过期妊娠、巨大儿、新生儿低血糖的发生率，以及新生儿重症监护病房转入率、胎儿异常的发生率，而母亲低血糖的发生率较胰岛素组有所下降(2％与20％)。

Yogev等[22]回顾性分析了124例接受格列本脲治疗的GDM患者的临床资料，其中25％的患者需要改用胰岛素，这些患者孕期体重增加过多，且多有前次妊娠葡萄糖负荷试验异常或GDM病史多因素回归分析发现，葡萄糖负荷试验>11．1mmol／L和孕期增重>12kg是格列本脲治疗失败的预测因素；治疗成功的患者格列本脲使用剂量多为5 mg，且平均12．4d可以将血糖调整到理想范围该研究认为大多数GDM患者可以用格列本脲治疗，且能够取得较好疗效2． 在安全性方面，体外实验证实格列本脲不通过胎盘屏障，新生儿脐带血中也检测不到格列本脲口服降糖药物治疗期间要特别重视低血糖的发生Brustman等[21]总结了2000年至2009年间674例接受格列本脲(2．5、5、lO、15、20mg)治疗的孕妇，33％的患者有详细的孕期血糖监测，其中低血糖的发生率为1％～7％，但均未发生无症状低血糖和严重低血糖(有症状需寻求他人帮助和抢救的)格列本脲的用药剂量与低血糖的发生无关，与平均血糖水平和新生儿低血糖也无关因此，该研究认为增加格列本脲的剂量并不会增加低血糖的发生3． 目前的临床研究表明，格列本脲使用方便，价格便宜，大多数患者使用后都能有效控制血糖，其疗效与胰岛素治疗一致，不会增加巨大儿、过期妊娠、新生儿低血糖的发生率，是将来最有希望取代胰岛素的口服降糖药物，且治疗期间尚未发现对胎儿的明显致畸作用。

4． 2．二甲双胍对母儿结局的安全性与有效性：二甲双胍是另一个应用较为广泛的口服降糖药，其主要作用是通过增加胰岛素的敏感性而降低血糖大部分文献显示其降低血糖的疗效与胰岛素类似，但少部分患者在治疗期间需要改用胰岛素控制血糖[23-25]目前资料显示，该药妊娠期临床使用无致畸性(美国食品和药品管理局妊娠期用药分级为B类)，在多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)的治疗过程中，对早期妊娠的维[1] 持起重要作用5． 关于二甲双胍的有效性，MiG(Metformin in GestationalDiabetes，二甲双胍在GDM的应用)研究给出了一个很好的答案该研究选取了751例GDM患者，随机分组，分别给予胰岛素或二甲双胍，如果接受二甲双胍治疗的患者已经达到最大用药剂量(2500mg／d)仍无法将血糖控制在理想范围，则加用胰岛素治疗比较的主要结局指标包括新生儿低血糖、呼吸窘迫综合征、是否需要光疗、产伤、Apgar评分<7分及未成熟儿2组上述各项不良事件的总体发生率差异无统计学意义[二甲双胍组32．O％(116例)，胰岛素组32．2％(119例)，RR=1.0(95％CI：0.9～1.1)，P—0.95]。

新生儿严重不良事件中，二甲双胍组19例(先天畸形11例，新生儿感染4例，哮喘、戒断综合征、先天性耳聋、腹股沟疝各1例)，胰岛素组23例(先天畸形18例，胎儿死亡1例，新生儿感染2例，臂丛神经损伤及13一三体各1例)..6． 最新的研究表明，二甲双胍可能还有预防GDM的作用众所周知，PCOS是GDM的危险因素，但二甲双胍有调整糖代谢和抗炎等作用Khattab等对360例无糖代谢异常的PCOS孕妇进行了前瞻性队列研究，其中200例在孕期坚持服用二甲双胍(1000～2000mg／d)，其余160例妊娠后停药随访妊娠结局发现，孕期服药组GDM(0R—O．17，95％Cf：O．07～o．37)和子痫前期(0R—o．35，95％CJ：o．13～o．94)的发生率均较对照组低，提示二甲双胍对PCOS患者GDM和子痫前期的发生有预防作用7． 由于二甲双胍可以穿越胎盘屏障，对于减轻糖尿病患者子代的胰岛素抵抗和降低胰岛素敏感度可能有益，但是任何可以通过胎盘的药物都需要警惕其潜在的长期安全隐患二甲双胍使肝脏基因异常表达的实验结果已经得到证实，另外二甲双胍还可抑制细胞周期蛋白D1并激活腺苷酸激酶通路而具有抗增殖作用。

这些体外实验发现的现象是否会在人类胎儿体内有所表现还是未知8． 关于其他口服降糖药在人类妊娠期间使用的资料相对较少，因此在证实其安全性的研究问世之前，不宜常规将此类药物用于妊娠期患者[31]。