医学免疫学：第五章补体系统.ppt

第五章第五章 补体系统补体系统(The Complement System, C)(The Complement System, C)2013年年03月月11日日主主 要要 内内 容容 第一节第一节 补体概述★ ★ 第二节第二节 补体激活★ ★ ★ ★ ★第三节第三节 补体调控★ ★ 第四节第四节 补体生物学意义★ ★ ★第五节第五节 补体与疾病的关系★第一节第一节 补体概述补体概述 ★★★★补体的发现补体的发现 Bordet1894年发现：新鲜血清中存在一种不耐热成分，可辅助抗体介导的溶菌作用，因其是抗体溶菌的必要补充条件，所以称为补体(complement, C)棒状白喉杆菌棒状白喉杆菌补体系统补体系统(Complement system, C):存在于血清和组织液中的一类不耐热的具有酶活性的一组蛋白质补体系统：补体系统：由30多种可溶性蛋白和膜结合蛋白组成，90%由肝细胞产生生物学意义：生物学意义：是固有免疫重要组成部分，也是抗体发挥效应的重要机制补体系统定义补体系统定义补体系统组成补体系统组成1.补体固有成分：补体固有成分： 指存在于血浆及体液中，构成补体基本组成的蛋白分子。

l 经典途径：C1(C1q、C1r、C1s) , C2-C9 l 旁路途径：B因子、D因子l MBL途径：MBL、丝氨酸蛋白酶补体系统组成补体系统组成l备解素(P因子)、C1抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白、S蛋白等2.补体调节蛋白：补体调节蛋白： 存在于血浆中和细胞膜表面，通过调节补体激活途径中关键酶控制补体活化强度和范围的蛋白分子补体系统组成补体系统组成3.补体受体：补体受体： 存在于细胞膜表面，通过与补体激活过程中所形成的活性片段结合、介导生物学效应的蛋白分子lCR1-CR5、C3aR、C2aR、C4aR l参与经典途径的固有成分命名为C1-C9l补体系统的其他成分以大写字母表示,如B, D, P等l补体活化过程中被裂解为若干片段，用补体成分后面加小写字母表示: C3a, C3b a:小片段；b:大片段l具有酶活性成分以符号上加一横线，如C3bBbl补体调节蛋白按功能表示，如C1抑制物、C4结合蛋白l灭活片段符号前加i, iC3b补体系统的命名补体系统的命名 第二节第二节 补体激活补体激活★ ★ ★ ★ ★★ ★ ★ ★ ★ 经典途径 MBL途径 旁路途径攻膜复合物MAC补体激活的三条途径补体激活的三条途径 补体激活途径分类补体激活途径分类 1.经典途径(Classical pathway) ：最早认识2.旁路途径(Alternative pathway)：最早起作用3.MBL途径(MB-lectin pathway)：最新发现共同的终末过程：共同的终末过程：攻膜复合物 (membrane attack complex, MAC) 酶前体酶前体 激活激活 溶细胞效应溶细胞效应 活化物活化物固相表面固相表面级联反应级联反应激活物：激活物：v 抗原抗体免疫复合物(immune complex, IC)激活条件：激活条件：v每个C1分子须同时与两个以上Ig (IgG1-3, IgM)的Fc段结合v 游离或可溶性抗体不能激活补体 经典途径经典途径识别阶段识别阶段补体结合位点补体结合位点抗原结合位点抗原结合位点补体结合位点补体结合位点抗体分子抗体分子C1分子结构模式图分子结构模式图线性肽链C1q：：18条多肽链，形成6个螺旋股，补体最大蛋白抗体结合区抗体分子构型发生改变“变型金刚变型金刚”IgM识别阶段识别阶段激活过程激活过程:1)识识别别阶阶段段：：IC形成--抗体Fc段补体结合位点暴露--补体识别IC--激活C12)活化阶段：活化阶段：形成C3和C5转化酶，即可裂解C3和C53)膜攻击阶段：膜攻击阶段：形成MAC，溶解靶细胞经典途径经典途径1)识别阶段：识别阶段：形成形成C1s丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶 C1q：：抗原与抗体结合时，抗体分子构型发生改变，补体结合位点暴露。

当两个以上的C1q结合位点与抗体结合时(Ca2+)，C1q活化 C1r：：连接C1q和C1s，C1q活化使C1r分子构型发生改变，成为具有酶活性的C1r， C1r可活化C1s的丝氨酸蛋白酶活性 C1s：：活化C1s，裂解C2和C4(Mg2+) 1)识别阶段：识别阶段：形成形成C1s丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶C1q结合Ab(抗原抗体免疫复合物)，构型改变C1r自我催化激活C1s的Ser蛋白酶活性被激活抗体分子抗体分子抗原表面抗原表面2)活化阶段：活化阶段：形成形成C3转化酶转化酶 C1, Mg++ C4a 游离至液相 C4 C4b结合于靶细胞膜                   C1, Mg++ C2a游离至液相 C2 C4b2b (细胞膜) C4b2b即经典途径的即经典途径的C3转化酶，后者可裂解转化酶，后者可裂解C3C1s剪切C4,C2：C4被剪切后暴露与C2结合位点,C2被剪切C4b2a ：C3转化酶C3转化酶转化酶C4bC2a抗体分子抗体分子抗原表面抗原表面2)活化阶段：活化阶段：形成形成C3转化酶转化酶             C4b2b C3a游离至液相 C3 C3b+C4b2b结合于胞膜 C4b2b3b即经典途径的即经典途径的C5转化酶转化酶 2)活化阶段：活化阶段：形成形成C5转化酶转化酶C3 转化酶剪切C3C3b+C3aC3b与C4b2a结合 C4b2a3b,C5 转化酶C5转化酶转化酶抗原表面抗原表面2)活化阶段：活化阶段：形成形成C3转化酶转化酶3)膜攻击阶段：膜攻击阶段：共同末端效应共同末端效应             C4b2b3b C5a游离至液相 C5 C5b+C6+C7+C8+n个C9 C5b678n9:攻膜复合物攻膜复合物 (membranc attack complex, MAC)C5转化酶转化酶C5 转化酶剪切C5C5b+C5aC5a:过敏毒素膜攻击阶段：共同末端效应膜攻击阶段：共同末端效应补体经典激活途径补体经典激活途径C4b2aC4b2a3bC2b补体经典途径激活过程模式图（识别阶段和活化阶段）补体经典途径激活过程模式图（识别阶段和活化阶段）经典途径经典途径 C3 转化酶的形成转化酶的形成经典途径经典途径 C5 转化酶的形成转化酶的形成b膜攻击阶段膜攻击阶段补体激活经典途径补体激活经典途径MBL途径途径     又又称称凝凝集集素素途途径径(lectin pathway):MBL直接识别病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖残基。

1.激活物激活物:含N氨基半乳糖或甘露糖残基的病原微生物，病原微生物，2.不依赖于Ab的产生3.参与成分参与成分:MBL,MASP(MBL相关的丝氨酸蛋白酶),C2-C94.交叉促进其它两条途径l结构、功能和结构、功能和 C1q 相似相似胶原样区和凝集素区组成,后者结合细菌表面的糖分子MBL:Mannan-binding lectin甘露糖结合的凝集素结合糖分子残基结合糖分子残基MBL途径途径 Figure 2-24Figure 2-24MBL甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素MBL和和 C1q, MASP和和C1r C1s结构功能相似结构功能相似激活激活过程过程: : 病原入侵, IL-1,IL-6,TNF诱导机体产生MBLMBL结合病原微生物表面的甘露糖，构象改变激活丝氨酸蛋白酶(MASP1,2)MASP1,2活化C4,C2,C3形成C3、C5转化酶形成MACMBL途径途径 Hoffman et al. (1999) Science 284:1313-8•MBL结合糖后构象改变，活化MASP-1和MASP-2MASP-2 (C1s)C4,C2C4b2aMASP-1C3C3bBbC3 转化酶转化酶经典途径旁路途径MBL途径途径 MBL途径途径经典途径经典途径C4b2b(C3转化酶）补体激活的补体激活的MBL途径途径病原体甘露糖残基病原体甘露糖残基   +  MBLMASP1MASP2C4C2C4a+C4bC2a+C2bC4b2a(C3转化酶）转化酶）C4b2a3b（（C5转化酶）转化酶）C3C3aC3b旁路途径旁路途径1.激激活活物物:能提供固相表面的微生物,内毒素,酵母多糖,不依赖于抗体2.参与成分参与成分:C3, B因子,D因子,P因子,C5-C9等3.激活过程激活过程: C3b在B,D及P因子的作用下形成C3bBb—产生更多C3b—在激活物表面形成C3bnBb—形成C5转化酶—形成MACC3转化酶的形成转化酶的形成C3b结合激活物表面后, 与B因子结合 Factor B Ba + BbFactor DBb与C3b结合,形成C3bBb(C3转化酶）转化酶）C3 转化酶转化酶P因子因子 备解素备解素固相表面自我剪切备解素 (P因子),与 C3bBb 结合,稳定C3转化酶(半衰期：30分钟)不稳定, 半衰期: 5分钟C3 转化酶转化酶P因子因子 备解素备解素稳定的稳定的C3 转化酶转化酶C3转化酶的形成转化酶的形成C5 转化酶转化酶攻膜复合物攻膜复合物C3bBb 裂解C3C3a+C3bC3b:1,与C3bBb 结合C3bnBb(C5转化酶）2,放大旁路途径稳定的稳定的C3 转化酶转化酶C5转化酶的形成转化酶的形成补体激活旁路途径补体激活旁路途径补体活化旁路途径的补体活化旁路途径的C3C3转化酶形成转化酶形成 补体活化旁路途径的补体活化旁路途径的C5C5转化酶形成转化酶形成补体激活的旁路途径补体激活的旁路途径C3b结合到固相表面后，与B因子结合 补体激活的共同终末过程补体激活的共同终末过程1.MAC的组装的组装 组成:C5～C9,中空的小孔2.MAC的效应机制的效应机制  渗透压降低；致死量钙离子补体经典途径激活过程（膜攻击阶段）补体经典途径激活过程（膜攻击阶段）MACMAC的形成及细胞裂解的形成及细胞裂解Video: Formation of MAC补体三条激活途径全过程示意图补体三条激活途径全过程示意图C4b2aC4b2a3b经典途径：经典途径：IC激活；感染后期发挥作用MBL途径：途径：糖类分子激活；对其它途径交叉促进；感染早期发挥作用旁路途径：旁路途径：病原体激活(固相表面)；存在正反馈放大环；感染早期发挥作用三条途径的特点三条途径的特点经典途径与旁路途径的不同点经典途径与旁路途径的不同点比较项目比较项目经典途径经典途径旁路途径旁路途径激活物激活物免疫复合物等细菌脂多糖、酵母多糖等参与成分参与成分C1~C9C3，C5~C9，B、P因子所需离子所需离子Ca++、Mg++Mg++C3转化酶转化酶C4b2aC3bBbC5转化酶转化酶C4b2a3bC3bnBb作用作用参与特异性免疫参与非特异性免疫Video: complement system第三节第三节 补体调控补体调控★ ★★ ★第三节第三节 补体系统的调控补体系统的调控★ ★一、补体自身一、补体自身       中间产物不稳定：如C4b,C3b,C5b自行衰变---C3,C5转化酶无法形成 二、调节因子的作用二、调节因子的作用v经典途径的调节：经典途径的调节： ØC1抑制物(C1INH)：灭活C1C1抑制物 抗 体 ØC4结合蛋白(C4bp)：抑制C4b2b的形成ØI因子：裂解C4b为C4c和C4d，抑制C3转化酶活性和形成Ø膜辅助蛋白(MCP)：辅助I因子裂解C3b，破坏C3转化酶Ø衰变加速因子(DAF)：抑制或裂解C3转化酶C3 转化酶转化酶v经典途径的调节经典途径的调节I因子ØH因子：促进I因子灭活C3b，抑制C3b结合B因子 ØI因子：CR1与DAF促进C3转化酶的解离Ø备解素(P因子)的正性调节作用：P因子稳定C3转化酶 C3 转化酶转化酶v旁路途径的调节旁路途径的调节I因子ØC8结合蛋白：干扰C8与C9的结合Ø膜反应性溶解抑制物（MIRL,CD59)：与C5b678结合，抑制polyC9的加入ØS蛋白：抑制C5b67复合物与细胞膜结合膜攻击复合物形成的调节膜攻击复合物形成的调节 攻膜复合物攻膜复合物补体系统的激活和调控补体系统的激活和调控    经典途径经典途径                            MBL途径途径                       旁路途径旁路途径补体系统补体系统C3转化酶攻膜复合物H因子, MCP,DAF, CR1, C4bpC5a, C3a, C4a, C3d危险信号识别细胞膜第四节第四节 补体生物学意义补体生物学意义★ ★ ★★ ★ ★补体介导的细胞溶解作用补体介导的细胞溶解作用---MAC 补体激活产生MAC，形成穿膜的亲水性通道，破坏磷脂双层，导致磷脂双层的细胞裂解补体调理作用补体调理作用---C3b, CR1, C4b,iC3b调理作用调理作用噬噬 菌菌补体补体补补体体固相表面固相表面补体免疫黏附作用补体免疫黏附作用:C3b,C5a清除免疫复合物清除免疫复合物稳定内环境稳定内环境趋化因子趋化因子介导的炎性作用介导的炎性作用- C5a, C3a激活中性激活中性粒细胞粒细胞促使中性粒促使中性粒细胞黏附细胞黏附促使中性粒促使中性粒细胞趋化细胞趋化激化单核细胞激化单核细胞激活肥大细胞激活肥大细胞补体的功能补体的功能u固有和适应性免疫的桥梁u调节免疫u联接其它蛋白系统:凝血 纤溶 激肽经典途径经典途径旁路途径旁路途径促进炎症反应促进炎症反应调理作用调理作用溶细胞溶细胞第五节第五节 补体与疾病的关系补体与疾病的关系★★经典途径早期成分缺陷:C4缺陷导致系统性红斑狼疮旁路途经D、P因子缺陷:脑膜炎 性传播疾病 C3 缺陷导致最为严重的后果:反复细菌性感染 C5, C6, C7, C8缺陷:MAC无法形成调节蛋白的缺陷调节蛋白的缺陷 C1INHHAE,遗传性血管神经性水肿ü凝血，激肽，纤溶系统失控ü血管扩张，通透性增加ü水肿C1抑制剂缺乏抑制剂缺乏-血管性水肿血管性水肿过敏性反应过敏性反应---喉部的浮肿喉部的浮肿1.1.补体激活的三条途径补体激活的三条途径2.2.经典途径激活过程经典途径激活过程3.3.三条途径的异同点三条途径的异同点4.4.补体系统的功能补体系统的功能补体系统小结补体系统小结。