教学课件第十三章粉体学基础.ppt

第十三章第十三章 粉体学基础粉体学基础第一节第一节 概述概述®粉体学粉体学(micromeritics)是研究无数个固体是研究无数个固体粒子集合体的基本性质及其应用的科学粒子集合体的基本性质及其应用的科学 ®通常通常<100μm的粒子叫的粒子叫“粉粉”，容易产生粒子，容易产生粒子间的相互作用而流动性较差；间的相互作用而流动性较差；> 100μm的粒的粒子叫子叫“粒粒”，较难产生粒子间的相互作用而流，较难产生粒子间的相互作用而流动性较好动性较好®单体粒子叫一级粒子（单体粒子叫一级粒子（primary particles)；；聚结粒子叫二级粒子（聚结粒子叫二级粒子（second particle) ®粉体的物态特征：粉体的物态特征： ①①具有与液体相类似的流动性；具有与液体相类似的流动性； ②②具有与气体相类似的压缩性；具有与气体相类似的压缩性； ③③具有固体的抗变形能力具有固体的抗变形能力®粉体学是药剂学的基础理论，对制剂的处粉体学是药剂学的基础理论，对制剂的处方设计、制剂的制备、质量控制、包装等方设计、制剂的制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。

都有重要指导意义一、粒子径与粒度分布一、粒子径与粒度分布二、粒子形态二、粒子形态三、粒子的比表面积三、粒子的比表面积第二节第二节 粉体粒子的性质粉体粒子的性质一、粒子径与粒度分布一、粒子径与粒度分布®粉体的粒子大小也称粒度，含有粒子大粉体的粒子大小也称粒度，含有粒子大小和粒子分布双重含义，是粉体的基础小和粒子分布双重含义，是粉体的基础性质®对于一个不规则粒子，其粒子径的测定对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也方法不同，其物理意义不同，测定值也不同1.1.几何学粒子径几何学粒子径®根据几何学尺寸定义的粒子径，一般用显微镜法、库尔特计数法等测定1)(1)三轴径：在粒子的平面投影图上测定长三轴径：在粒子的平面投影图上测定长径径l l与短径与短径b b，在投影平面的垂直方向测，在投影平面的垂直方向测定粒子的厚度定粒子的厚度h h反映粒子的实际尺寸反映粒子的实际尺寸一）粒子径的表示方法（一）粒子径的表示方法几何学粒子径几何学粒子径筛分径筛分径有效径有效径表面积等价径表面积等价径(2)定向径（投影径）：定向径（投影径）：®Feret径径(或或Green径径) ：定方向接线径，：定方向接线径，即一定方向的平行线将粒子的投影面外接即一定方向的平行线将粒子的投影面外接时平行线间的距离。

时平行线间的距离®Krummbein径：定方向最大径，即在一径：定方向最大径，即在一定方向上分割粒子投影面的最大长度定方向上分割粒子投影面的最大长度®Martin径：定方向等分径，即一定方向径：定方向等分径，即一定方向的线将粒子投影面积等份分割时的长度的线将粒子投影面积等份分割时的长度(3)Heywood径：径：投影面积圆相当径，即与粒投影面积圆相当径，即与粒子的投影面积相同圆的直径，常用子的投影面积相同圆的直径，常用DH表示4)体积等价径（体积等价径（equivalent volume diameter)：：与粒子的体积相同的球体直径，与粒子的体积相同的球体直径，也叫球相当径用库尔特计数器测得，记也叫球相当径用库尔特计数器测得，记作作Dv 粒子的体积V=πDv3/6®又称细孔通过相当径当粒子通过粗筛网又称细孔通过相当径当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分经，记作术或几何平均值称为筛分经，记作DA 2.2.筛分径筛分径（（sieving diameter））算术平均径算术平均径 DA=(a+b)/2几何平均径几何平均径DA=(ab)1/2式中，式中，a—粒子通过的粗筛网直径；粒子通过的粗筛网直径；             b—粒子被截留的细筛网直径。

粒子被截留的细筛网直径粒径的表示方式是（粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于），即粒径小于a，大于，大于b®粒径相当于在液相中具有相同沉降速度粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径该粒经根据的球形颗粒的直径该粒经根据Stocks方程计算所得，因此有叫方程计算所得，因此有叫Stocks 径，记径，记作作 DStk.3.3.有效径有效径（（effect diameter））DStk=18η(ρp -ρ1) · ght·[ ]1/2式中，式中， ρp ，，ρ1—分别表示被测粒子与液相的密度；分别表示被测粒子与液相的密度； η—液相的粘度；液相的粘度；h——等速沉降距离；等速沉降距离；t—沉降时间沉降时间®与欲测粒子具有等比表面积的球的直径，与欲测粒子具有等比表面积的球的直径，记作记作DSV采用透过法、吸附法测得比表采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得面积后计算求得®这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布            DSV =Ф/SW·ρ®式中，式中，SW—比表面比表面积，，Ф—粒子的性状系粒子的性状系数，球体数，球体时Ф=6，其他形状，其他形状时时一般情况下一般情况下Ф=6.5~8。

4.4.比表面积等价径比表面积等价径（（equivalent specific surface diameter））®粒度分布（粒度分布（particles size distribution)表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度的情况，反映粒子大小的均匀程度®粒子群的粒度分布可用简单的表格、绘粒子群的粒度分布可用简单的表格、绘画和函数等形式表示画和函数等形式表示二）粒度分布（二）粒度分布®频率分布（频率分布（frequncy size distribution）表示与各个粒径相对应得）表示与各个粒径相对应得粒子在全粒子群中所占的百分数（微分粒子在全粒子群中所占的百分数（微分型）型）®累积分布（累积分布（cumulative size distribution)表示小于（表示小于（pass）或大于）或大于（（on）某粒径的粒子在全粒子群中所占）某粒径的粒子在全粒子群中所占的百分数（积分型）的百分数（积分型）1. 频率分布与累积分布频率分布与累积分布®百分数的基准可用个数基准（百分数的基准可用个数基准（count basis）、质量基准（）、质量基准（mass basis）、面）、面积基准（积基准（surface basis）、体积基准）、体积基准（（volumn basis）、长度基准（）、长度基准（length basis）等表示。

等表示®表示粒度分布时必须注明测定基准，不同表示粒度分布时必须注明测定基准，不同的测定基准，所获得的粒度分布曲线也不的测定基准，所获得的粒度分布曲线也不一样®不同基准的粒度分布理论上可以互相换算不同基准的粒度分布理论上可以互相换算®实际应用较多的是实际应用较多的是质量质量和和个数个数基准分布基准分布®是指由不同粒径组成的粒子群的平均粒是指由不同粒径组成的粒子群的平均粒径中位径是最常用的平均径，也叫中径中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用所对应的粒子径，常用D50表示三）平均粒子径（三）平均粒子径 粒径的测定方法与适用范围粒径的测定方法与适用范围（四）粒子径的测定方法（四）粒子径的测定方法 测定方法 粒子经(μm) 测定方法 粒子经(μm) 光学显微镜 0.5~ 电子显微镜 0.001~ 筛分法 40~ 沉降法 0.5~200 库尔特计数法 1~600 气体透过法 1~100 氮气吸附法 0.03~1®是将粒子放在显微镜下，根据投影像测得粒是将粒子放在显微镜下，根据投影像测得粒径的方法，主要测定几何粒径。

径的方法，主要测定几何粒径®光学显微镜可以测定微米级的粒径，电子显光学显微镜可以测定微米级的粒径，电子显微镜可以测定纳米级的粒径测定时应避免微镜可以测定纳米级的粒径测定时应避免粒子间的重叠，以免产生测定的误差粒子间的重叠，以免产生测定的误差®主要测定以个数、面积为基准的粒度分布主要测定以个数、面积为基准的粒度分布1.显微镜法显微镜法（（microscopic method））®将粒子群混悬于电解质溶液中，隔壁上设有一个将粒子群混悬于电解质溶液中，隔壁上设有一个细孔，孔两侧各有电极，电极间有一定电压，当细孔，孔两侧各有电极，电极间有一定电压，当粒子通过细孔时，粒子容积排除孔内电解质而电粒子通过细孔时，粒子容积排除孔内电解质而电阻发生改变阻发生改变®利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径，以测定粒径与其分布算成粒径，以测定粒径与其分布®测得的是等体积球相当径，粒径分布以个数或体测得的是等体积球相当径，粒径分布以个数或体积为基准积为基准®混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可以用本法混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可以用本法测定2.库尔特计数法库尔特计数法（（coulter counter method））®是液相中混悬的粒子在重力场中恒速沉降是液相中混悬的粒子在重力场中恒速沉降时，根据时，根据Stocks方程求出粒径的方法。

方程求出粒径的方法®Stocks方程适用于方程适用于100μm以下的粒径的以下的粒径的测定，常用定，常用Andreasen吸管法测得的粒得的粒径分布是以重量径分布是以重量为基准的®Stocks径的测定方法还有离心法、比浊法、径的测定方法还有离心法、比浊法、沉淀天平法、光扫描快速粒度测定法等沉淀天平法、光扫描快速粒度测定法等3. 沉降法沉降法（（sedimentation  method））®是利用粉体的比表面积随粒径的减少而是利用粉体的比表面积随粒径的减少而迅速增加的原理，通过粉体层中比表面迅速增加的原理，通过粉体层中比表面积的信息与粒径的关系求得平均粒径的积的信息与粒径的关系求得平均粒径的方法®可测定可测定100μm的粒子，但不能的粒子，但不能测定粒度定粒度分布4. 比表面积法比表面积法（（specific surface area method））®是应用最广的测量方法常用的测定范围是应用最广的测量方法常用的测定范围在在45μm以上®方法：将方法：将筛子由粗到子由粗到细按按筛号号顺序上下排序上下排列，将一定量粉体列，将一定量粉体样品置于最上品置于最上层中，振中，振动一定一定时间，称量各个，称量各个筛号上的粉体重量，号上的粉体重量，求得各求得各筛号上的不同粒径重量百分数，号上的不同粒径重量百分数，获得以重量得以重量为基准的基准的筛分粒径分布及平均粒分粒径分布及平均粒径。

径5. 筛分法筛分法（（sieving  method））®筛号与筛号尺寸：筛号常用筛号与筛号尺寸：筛号常用“目目”表示目目”系指在筛面的系指在筛面的25.4mm（（1英寸）长度上开英寸）长度上开有的孔数有的孔数®如开有如开有30 个孔，称个孔，称30目筛，孔径大小是目筛，孔径大小是24.5mm/30再减去筛绳的直径所用筛绳的直再减去筛绳的直径所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同因此必须注明筛孔径不同，筛孔大小也不同因此必须注明筛孔尺寸®各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在典在R40/3系列规定了药筛的九个筛号系列规定了药筛的九个筛号5. 筛分法筛分法（（sieving  method））®系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像®定量描述粒子几何形状的方法：定量描述粒子几何形状的方法：形状指数形状指数（（shape index））和和形状系数（形状系数（shape factor））将粒子的各种无因次组合称为将粒子的各种无因次组合称为形状指数，将立体几何各变量的关系定义形状指数，将立体几何各变量的关系定义为形状系数。

为形状系数二、粒子形态二、粒子形态1. 1. 球形度球形度（（degree of sphericility）） 也也叫真球度，表示粒子接近球体的程度叫真球度，表示粒子接近球体的程度®某粒子的球形度越接近于某粒子的球形度越接近于1，该粒子越接，该粒子越接近于球一）形状指数（一）形状指数φ=粒子投影面相当径粒子投影面相当径粒子投影最小外接圆直径粒子投影最小外接圆直径2. 圆形度（圆形度（degree of circularity）：表示）：表示粒子的投影面接近于圆的程度粒子的投影面接近于圆的程度一）形状指数（一）形状指数Φc= πD DH H/L/L式中，式中，DH—Heywood 径径 (DH=(4A/π)1/2)；；             L—粒子的投影周长粒子的投影周长®将平均粒径为将平均粒径为D，体积为，体积为Vp，表面积为，表面积为S的粒子的粒子的各种形态系数包括：的各种形态系数包括：      1.体积形态系数体积形态系数  Φv=Vp/D3      2.表面积形态系数表面积形态系数 Φs=S/D2      3.比表面积形态系数比表面积形态系数 Φ= Φs/Φv®粒子的比表面积形状系数越接近于粒子的比表面积形状系数越接近于6，该粒子越，该粒子越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形态系数大于态系数大于6，常见粒子的比表面积形状系数在，常见粒子的比表面积形状系数在6~8范围内。

范围内二）形状系数（二）形状系数三、粒子的比表面积三、粒子的比表面积（一）比表面积的表示方法（一）比表面积的表示方法®粒子的比表面积粒子的比表面积(specific surface area)的表示的表示方法根据计算基准不同可分为方法根据计算基准不同可分为体积比表面积体积比表面积SV和重量比表面积重量比表面积SW Sw=6/ dvs；； Sv=6/dvs Sw ,Sv分别为重量和体积比表面积，分别为重量和体积比表面积，  为粒子为粒子真密度，真密度，dvs体积面积平均数径体积面积平均数径®比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数可用于计算无是表示固体吸附能力的重要参数可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径孔粒子和高度分散粉末的平均粒径®直接测定粉体比表面积的常用方法有：直接测定粉体比表面积的常用方法有：            气体吸附法气体吸附法            气体透过法气体透过法®气体透过法只能测粒子外部比表面积，粒气体透过法只能测粒子外部比表面积，粒子内部空隙的比表面积不能测，因此不适子内部空隙的比表面积不能测，因此不适合用于多孔形粒子的比表面积的测定。

合用于多孔形粒子的比表面积的测定®还有溶液吸附、浸润热、消光、热传导、还有溶液吸附、浸润热、消光、热传导、阳极氧化原理等方法阳极氧化原理等方法二）比表面积的测定方法（二）比表面积的测定方法第三节第三节  粉体的密度与空隙率粉体的密度与空隙率（一）粉体密度的概念（一）粉体密度的概念®粉体的密度系指单位体积粉体的质量粉体的密度系指单位体积粉体的质量®由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同的含义粉体的体积具有不同的含义®粉体的密度根据所指的体积不同分为：粉体的密度根据所指的体积不同分为：真真密度、颗粒密度、松密度密度、颗粒密度、松密度三种一、粉体的密度一、粉体的密度1.真密度（真密度（true density) ρt®是指粉体质量（是指粉体质量（W）除以不包括颗粒内）除以不包括颗粒内外空隙的体积（真体积外空隙的体积（真体积Vt）求得的密度求得的密度ρt = w/Vt2.颗粒密度（颗粒密度（granule density) ρg®是指粉体质量除以包括开口细孔与封闭是指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积细孔在内的颗粒体积Vg所求得密度。

所求得密度ρg = w/Vg®是指粉体质量除以该粉体所占容器的体积是指粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求求得的密度，亦称堆密度得的密度，亦称堆密度®填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密度称密度称振实密度（振实密度（tap density）） ρbt3.松密度（松密度（bulk density) ρbρb= w/Vt若颗粒致密，无细孔和空洞，则若颗粒致密，无细孔和空洞，则ρt = ρg    一般：一般： ρt ≥ ρg ＞＞ ρbt ≥ ρb1.真密度与颗粒粒度的测定：真密度与颗粒粒度的测定：常用的方法常用的方法是用液体或气体将粉体置换的方法是用液体或气体将粉体置换的方法1）液浸法：）液浸法：采用加热或减压脱气法测定采用加热或减压脱气法测定粉体所排开的液体体积，即为粉体的真粉体所排开的液体体积，即为粉体的真体积当测定颗粒密度时，方法相同，体积当测定颗粒密度时，方法相同，但采用的液体不同，多采用水银或水但采用的液体不同，多采用水银或水2）压力比较法）压力比较法   常用于药品、食品等复常用于药品、食品等复杂有机物的测定杂有机物的测定二）粉体密度的测定方法（二）粉体密度的测定方法®将粉体装入容器中所测得的体积包括粉体真体将粉体装入容器中所测得的体积包括粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等。

积、粒子内空隙、粒子间空隙等®测量容器的形状、大小、物料的装填速度及装测量容器的形状、大小、物料的装填速度及装填方式等均影响粉体体积填方式等均影响粉体体积®不施加外力时所测得的密度为不施加外力时所测得的密度为最松松密度最松松密度，施，施加外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得的加外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得的密度是密度是最紧松密度最紧松密度®最终振荡体积不变时测得的振实密度即为最紧最终振荡体积不变时测得的振实密度即为最紧松密度2.2.松密度与振实密度的测定松密度与振实密度的测定®空隙率（空隙率（porosity）是粉体层中空隙所占）是粉体层中空隙所占有的比率有的比率®粒子内孔隙率粒子内孔隙率  内内=Vg-Vt/Vg =1- g/ t®粒子间孔隙率粒子间孔隙率  间间=V-Vg/V = 1-  b/ g® 总孔隙率总孔隙率  总总= V -Vt/V =1-  b/ t二、粉体的空隙率二、粉体的空隙率第四节第四节  粉体的流动性与充填性粉体的流动性与充填性®粉体的流动性（粉体的流动性（flowability）与粒子的）与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关。

对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制等有关对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响很大剂的重量差异以及正常的操作影响很大®粉体的流动包括重力流动、压缩流动、粉体的流动包括重力流动、压缩流动、流态化流动等多种形式流态化流动等多种形式一、粉体的流动性一、粉体的流动性®静止状态的粉体堆积静止状态的粉体堆积 体自由表面与水平体自由表面与水平面之间的夹角为休止角，用面之间的夹角为休止角，用 表示，表示，  越越小流动性越好小流动性越好 tan =h/r ®常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等，测定方法不同所得数据有所不同，角法等，测定方法不同所得数据有所不同，重现性差重现性差®粘性粉体或粒径小于粘性粉体或粒径小于100~200μm的粉体粒的粉体粒子间相互作用力较大而流动性差，相应地子间相互作用力较大而流动性差，相应地所测休止角较大所测休止角较大一）粉体流动性的评价与测定方法（一）粉体流动性的评价与测定方法1. 休止角休止角(angle of repose) ®是将物料加入漏斗中，测量全部物料流是将物料加入漏斗中，测量全部物料流出所需的时间，即为流出速度。

出所需的时间，即为流出速度®粉体流动性差时可加入粉体流动性差时可加入100100 μm的玻璃球的玻璃球助流®流出速度越大，粉体流动性越好流出速度越大，粉体流动性越好 2. 流出速度流出速度(flow velocity) ®C=(ρf - ρ0)/ ρf ×100% 式中，式中， C为压缩度；为压缩度；ρ0为最松密度；为最松密度；ρf为为最紧密度最紧密度®压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态反映粉体的凝聚性、松软状态 ®压缩度压缩度20%以下流动性较好压缩度增大以下流动性较好压缩度增大时流动性下降时流动性下降3. 压缩度压缩度( compressibility) 1.增大粒子大小增大粒子大小®对于粘附性的粉状粒子进行造粒，以减少粒子间对于粘附性的粉状粒子进行造粒，以减少粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力、凝聚力的接触点数，降低粒子间的附着力、凝聚力2.粒子形态及表面粗糙度粒子形态及表面粗糙度®球形粒子的光滑表面，能减少接触点数，减少摩球形粒子的光滑表面，能减少接触点数，减少摩擦力3.含湿量含湿量®适当干燥有利于减弱粒子间的作用力。

适当干燥有利于减弱粒子间的作用力4.加入助流剂的影响加入助流剂的影响®加入加入0.5%～～2%滑石粉、微粉硅胶等助流剂可大滑石粉、微粉硅胶等助流剂可大大改善粉体的流动性但过多使用反而增加阻力大改善粉体的流动性但过多使用反而增加阻力二）粉体流动性的影响因素与改善方法（二）粉体流动性的影响因素与改善方法（一）粉体的填充性的表示方法（一）粉体的填充性的表示方法®粉体的填充性是粉体集合体的基本性质，粉体的填充性是粉体集合体的基本性质，在片剂、在片剂、 胶囊剂的填充过程中具有重要胶囊剂的填充过程中具有重要意义 ®填充性可用填充性可用松比容松比容(specific)、、松密度松密度(bulk density)、、空隙率空隙率(porosity) 、、空空隙比隙比(void ratio) 、、充填率充填率(packing fraction) 、、配位数配位数(coordination number)来表示二、粉体的填充性二、粉体的填充性（二）颗粒的排列模型（二）颗粒的排列模型®颗粒的装填方式影响到粉体的体积与空颗粒的装填方式影响到粉体的体积与空隙率 ®粒子的排列方式中最简单的模型是大小粒子的排列方式中最简单的模型是大小相等的球形粒子的充填方式。

相等的球形粒子的充填方式 ®Graton-Fraser模型®容器中轻轻加入粉体后给予振荡或冲击时，容器中轻轻加入粉体后给予振荡或冲击时，粉体层的体积减少粉体层的体积减少®充填速度可由久野方程和川北方程分析充填速度可由久野方程和川北方程分析 久野方程久野方程: n/C=1/ab+n/a 川北方程川北方程: ln(ρf- ρn)=-kn+ln(ρf-ρ0) ®式中，式中， ρ0 、、ρn 、、ρf 分别表示最初分别表示最初(0次次)，，n次，最终次，最终(体积不变体积不变)的密度；的密度；C为体积的为体积的减少度，减少度，C=(V0-Vn)/ V0 ；； a为最终的体为最终的体积减少度，积减少度，a值越小流动性越好；值越小流动性越好；k、、b为为充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填越容易充填越容易三）充填状态的变化与速度方程（三）充填状态的变化与速度方程（四）助流剂对充填性的影响（四）助流剂对充填性的影响®助流剂的粒径一般为助流剂的粒径一般为40μm左右，与左右，与粉体混合时在粒子表面附着，减弱粉体混合时在粒子表面附着，减弱粒子间的粘附从而增强流动性，增粒子间的粘附从而增强流动性，增大充填密度。

大充填密度 用量为用量为0.05%-0.1%(w/w)第五节第五节 粉体的吸湿性与润湿性粉体的吸湿性与润湿性®吸湿性吸湿性(moisture absorption)是指固体表是指固体表面吸附水分的现象面吸附水分的现象 ®危害：可使粉末的流动性下降、固结、危害：可使粉末的流动性下降、固结、润湿、液化等，甚至促进化学反应而降润湿、液化等，甚至促进化学反应而降低药物的稳定性低药物的稳定性®药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线表示药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线表示一、吸湿性一、吸湿性®水溶性药物在相对湿度较低的环境下，水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界临界相对湿度相对湿度(critical relative humidity, CRH)一）水溶性药物的吸湿性（一）水溶性药物的吸湿性混合物的吸湿性：混合物的吸湿性：®水溶性物质的更强，根据水溶性物质的更强，根据Elder假说，假说，水水溶性药物混合物的溶性药物混合物的CRH约等于各成分约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关。

的乘积，而与各成分的量无关 CRHAB=CRHA·CRHB®使用使用Elder方程的条件是各成分间不发生方程的条件是各成分间不发生相互作用，因此该假说不适用于含同离相互作用，因此该假说不适用于含同离子或水溶液中形成复合物的体系子或水溶液中形成复合物的体系测定测定CRH的意义：的意义：(1)CRH值可作为药物吸湿性指标，一般值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；愈大，愈不易吸湿；(2)为生产、为生产、 贮藏的环境提供参考；贮藏的环境提供参考； (3)为选择防湿性辅料提供参考，一般应选为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择择CRH值大的物料作辅料值大的物料作辅料(二二) 水不溶性药物的吸湿性水不溶性药物的吸湿性®水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度的水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度的变化而缓慢发生变化，没有临界点变化而缓慢发生变化，没有临界点 ®水不溶性药物的混合物的吸湿性具有水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加加和性和性®润湿性润湿性 (wetting) 是指固体界面由固是指固体界面由固-气气界面变为固界面变为固-液界面现象粉体的润湿性液界面现象粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等到固体制剂的崩解性、对片剂、颗粒剂等到固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。

溶解性等具有重要意义 ®固体的润湿性用固体的润湿性用接触角接触角θ表示 液滴在固液滴在固体表面上所受的力达平衡时符合体表面上所受的力达平衡时符合Yong’s公公式式：： γsg= γsl+ γlgcosθ ®式中，式中， γsg、、 γsl、、 γlg分别固分别固-气、固气、固-液、液、气气-液间的界面张力液间的界面张力二、润湿性二、润湿性( (一一) )润湿性润湿性θ=0ºθ=0º，完全润湿；，完全润湿； θ=180º θ=180º，完全不润湿；，完全不润湿； θ=0-90ºθ=0-90º，能被润湿；，能被润湿；θ=90-180ºθ=90-180º，不被润，不被润湿1.将粉体压缩成平面将粉体压缩成平面®水平放置后滴上液滴直接由量角器测定水平放置后滴上液滴直接由量角器测定 2.在圆筒管里精密充填粉体在圆筒管里精密充填粉体®下端用滤纸轻轻堵住后接触水面，测定水在管内下端用滤纸轻轻堵住后接触水面，测定水在管内粉体层中上升的高度与时间根据粉体层中上升的高度与时间根据Washburn公公式计算接触角：式计算接触角： h2= rtYlcosθ /2η®式中，式中，h为为t时间内液体上升的高度；时间内液体上升的高度；Yl、、η分别分别为液体的表面张力与粘度；为液体的表面张力与粘度；r为粉体层内毛细管为粉体层内毛细管半径。

半径®由于毛细管半径不好测定，常用于比较相对润湿由于毛细管半径不好测定，常用于比较相对润湿性二）接触角的测定方法（二）接触角的测定方法第六节第六节   粘附性与凝聚性粘附性与凝聚性®粘附性粘附性(adhesion)是指不同分子间产生的是指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的粘附引力，如粉体粒子与器壁间的粘附 凝聚凝聚性性(cohesion，粘着性，粘着性)是指同分子间产生是指同分子间产生的引力，如粉体粒子之间发生粘附而形成的引力，如粉体粒子之间发生粘附而形成聚集体聚集体(random floc) ®产生粘附性和凝聚性的原因：产生粘附性和凝聚性的原因： 1、在干燥状、在干燥状态下主要是由于范德华力与静电力发挥作态下主要是由于范德华力与静电力发挥作用；用； 2、在润湿状态下主要由于粒子表面存、在润湿状态下主要由于粒子表面存在的水分形成液体桥或由于水分的蒸发而在的水分形成液体桥或由于水分的蒸发而产生固体桥发挥作用产生固体桥发挥作用第七节第七节   粉体的压缩性质粉体的压缩性质®压缩性压缩性(compressibility)表示粉体在压力表示粉体在压力下体积减少的能力下体积减少的能力。

成形性成形性(compactibility)表示物料紧密结合成一表示物料紧密结合成一定形状的能力定形状的能力®粉体的压缩性和成形性简称粉体的压缩性和成形性简称压缩成形性压缩成形性®压缩成形理论以及各种物料的压缩特性，压缩成形理论以及各种物料的压缩特性，对于处方筛选与工艺选择具有重要意义对于处方筛选与工艺选择具有重要意义一、粉体的压缩特性一、粉体的压缩特性（一）压缩力与体积的变化（一）压缩力与体积的变化®粉体的压缩过程中伴随着体积的缩小，固粉体的压缩过程中伴随着体积的缩小，固体颗粒被压缩成紧密的结合体，然而其体体颗粒被压缩成紧密的结合体，然而其体积的变化较复杂积的变化较复杂®粒子经过滑动或重新排列粒子经过滑动或重新排列弹性变形弹性变形塑性变形或破碎塑性变形或破碎以塑性变形为主的固体晶格压密过程以塑性变形为主的固体晶格压密过程？？（二）压缩循环图（二）压缩循环图1. 1. 压缩过程中力的分析压缩过程中力的分析 Fa-上冲力Fb-下冲力Fr-径向传递力Fd-模壁摩擦力①① 径向力与轴向力的关系式：径向力与轴向力的关系式： Fr=νFa/(1-ν) ®式中，式中， ν 为泊松比，是横向应变与纵向应变之为泊松比，是横向应变与纵向应变之比比(ν=|ε横横/ ε纵纵|)，通常为。

通常为②② 压力传递率压力传递率(Fb/Fa)：当压缩达最高点时上、：当压缩达最高点时上、下冲力之比下冲力之比 ln(Fb/Fa)=-4μKh/D ®式中，式中， μ为颗粒与模壁的摩擦系数，为颗粒与模壁的摩擦系数， μ=Fd/Fr；；K为径向力与上冲力之比，为径向力与上冲力之比，K=Fr/Fa；；D为成为成形物直径；形物直径；h为成形物高度为成形物高度 ③③ 摩擦力摩擦力Fd=Fa-Fb 压力的传递率越高，成形物压力的传递率越高，成形物内部的压力分布越均匀，最高为内部的压力分布越均匀，最高为100% 各力之间关系：各力之间关系：®在一个循环压缩过程中径向力与轴向力的变化可在一个循环压缩过程中径向力与轴向力的变化可用压缩循环图表示用压缩循环图表示®物料为完全弹性物质时压缩循环图变为直线，即物料为完全弹性物质时压缩循环图变为直线，即压缩过程与解除压力过程都在一条直线上变化压缩过程与解除压力过程都在一条直线上变化2.2.压缩循环图压缩循环图FuFRASCDBO1.压缩力与冲位移（压缩曲线）压缩力与冲位移（压缩曲线）（三）压缩功与弹性功（三）压缩功与弹性功 ABCQO2314上冲移动距离（mm）压缩应力（Mpa)2. 压缩功压缩功(compressive work) 压缩功压缩功=压缩力压缩力×距离距离 3. 弹性功弹性功(elastic work)®塑性较好的物质一般在塑性较好的物质一般在1~2次压缩就能完次压缩就能完成塑性变形，弹性较强的物质在重复压缩成塑性变形，弹性较强的物质在重复压缩十几次甚至二十多次才能完成塑性变形。

十几次甚至二十多次才能完成塑性变形二、粉体的压缩方程二、粉体的压缩方程®有关压缩的特性方程有有关压缩的特性方程有20余种，其中在余种，其中在医药品的压缩成形研究中应用较多的方医药品的压缩成形研究中应用较多的方程为程为Heckel方程方程、、Cooper-Eaton方程方程和川北方程等和川北方程等第十四章第十四章 流变学基础流变学基础第一节第一节 概述概述®流变学流变学(rheology)系指研究物体变形和流动的科系指研究物体变形和流动的科学，学，1929年由年由Bengham和和Crawford提出 ®物体的二重性：物体在外力作用下可观察到变形物体的二重性：物体在外力作用下可观察到变形和流动现象和流动现象 流变性：物体在外力作用下表现流变性：物体在外力作用下表现出来的变形性和流动性出来的变形性和流动性®流动是液体和气体的主要性质之一，流动的难易流动是液体和气体的主要性质之一，流动的难易程度与流体本身的粘性有关，因此流动可视为一程度与流体本身的粘性有关，因此流动可视为一种非可逆性变形过程种非可逆性变形过程一、流变学的基本概念一、流变学的基本概念（一）流变学研究内容（一）流变学研究内容 ®剪切应力与剪切速度是表征体系流变性剪切应力与剪切速度是表征体系流变性质的两个基本参数。

质的两个基本参数®流体的层流速度不同，形成速度梯度，流体的层流速度不同，形成速度梯度，或称或称剪切速度剪切速度速度梯度的产生是由于速度梯度的产生是由于流动阻力的存在，流动较慢的液层阻滞流动阻力的存在，流动较慢的液层阻滞流动较快液层的运动流动较快液层的运动®使各液层间产生相对运动的外力叫剪切使各液层间产生相对运动的外力叫剪切力，在单位液层面积（力，在单位液层面积（A）上所需施加的）上所需施加的这种力称为这种力称为剪切应力剪切应力，简称剪切力简称剪切力二）剪切应力和剪切速度（二）剪切应力和剪切速度 二、流变学在药剂学中的应用二、流变学在药剂学中的应用®流变学理论对乳剂、混悬剂、半固流变学理论对乳剂、混悬剂、半固体制剂等剂型设计、处方组成以及体制剂等剂型设计、处方组成以及制备、质量控制等研究具有重要意制备、质量控制等研究具有重要意义义（一）流变学在混悬剂中的应用（一）流变学在混悬剂中的应用®混混悬悬剂剂静静止止状状态态时时的的剪剪切切应应力力忽忽略略不不计计，，但但振振摇摇后后把把制制剂剂从从容容器器中中倒倒出出时时存存在在较较大的剪切速度大的剪切速度®混混悬悬剂剂在在贮贮藏藏过过程程中中若若剪剪切切速速度度小小，，则则显显示示较较高高的的粘粘性性；；若若剪剪切切速速度度大大，，则则显显示较低的粘性。

示较低的粘性®混混悬悬剂剂在在振振摇摇、、倒倒出出及及铺铺展展时时能能自自由由流流动是形成理想的混悬剂的最佳条件动是形成理想的混悬剂的最佳条件®乳乳剂剂在在制制备备和和使使用用过过程程中中经经常常会会受受到到各各种种剪剪切切力力的的影影响响，，大大部部分分乳乳剂剂表表现现为为非非牛牛顿顿流动®在在使使用用和和制制备备条条件件下下乳乳剂剂的的特特性性是是否否适适宜宜，，主主要要由由制制剂剂的的流流动动性性决决定定体体现现在在乳乳剂剂铺铺展性、通过性、适应性等方面展性、通过性、适应性等方面®掌掌握握制制剂剂处处方方对对乳乳剂剂流流动动性性的的影影响响非非常常重重要二）流变学在乳剂中的应用（二）流变学在乳剂中的应用（三）流变学在半固体制剂中的应用（三）流变学在半固体制剂中的应用®半固体制剂的处方组成发生变化时可改半固体制剂的处方组成发生变化时可改变其流变性质变其流变性质®外界因素（如温度等）也对半固体制剂外界因素（如温度等）也对半固体制剂的流变性质有影响的流变性质有影响®具有适宜的粘度是半固体制剂的处方设具有适宜的粘度是半固体制剂的处方设计和制备工艺过程优化的关键计和制备工艺过程优化的关键。

流变学在药学中应用流变学在药学中应用 液体液体 半固体半固体 固体固体 制备工艺制备工艺a. 混合混合 皮肤表面上制剂的皮肤表面上制剂的 压片或填充胶囊时压片或填充胶囊时 装量的生产能力装量的生产能力 铺展性和粘附性铺展性和粘附性 粉体的流动粉体的流动 b. 由剪切引起的由剪切引起的 从瓶或管状容器中从瓶或管状容器中 粉末状或颗粒状粉末状或颗粒状 操作效率的提高操作效率的提高 分散系粒子的粉碎分散系粒子的粉碎 制剂的挤出制剂的挤出 固体充填性固体充填性c. 容器中的液体容器中的液体 与液体能够混合的与液体能够混合的的流出和流入的流出和流入 固体量固体量  d. 通过管道输送通过管道输送 从基质中药物的释放从基质中药物的释放液体的制剂过程液体的制剂过程  e. 分散体系的物理分散体系的物理稳定性稳定性一、牛顿流动一、牛顿流动®理想的液体服从理想的液体服从牛顿粘度法则牛顿粘度法则(1687年，牛顿年，牛顿定律，定律，Newtonian equation)，， 即剪切应力即剪切应力S与与剪切速度剪切速度D成正比：成正比： S=F/A= D ®D为剪切速度，为剪切速度，S为剪切应力，为剪切应力，F为为A面积上施面积上施加的力，加的力，  为粘度或粘度系数为粘度或粘度系数[单位单位Pa·s，，1Pa·s=10P(泊泊)]，流度，流度(fluidity)：： =1/ ,即即粘度的倒数。

粘度的倒数 运动粘度：粘度运动粘度：粘度 与同温度的密与同温度的密度度 之比值之比值( / ),再乘以再乘以106，单位，单位mm/s第二节第二节 流变性质流变性质®牛顿液体：服从牛顿定律的液体牛顿液体：服从牛顿定律的液体 ®牛顿液体的特点：牛顿液体的特点： ①①一般为低分子的纯液体或稀溶液；一般为低分子的纯液体或稀溶液； ②②在一定温度下，牛顿液体的粘度在一定温度下，牛顿液体的粘度 为常数，为常数，它只是温度的函数，随温度升高而减小它只是温度的函数，随温度升高而减小一、牛顿流动一、牛顿流动二、非牛顿流动二、非牛顿流动®非牛顿液体非牛顿液体(nonNewtonian fluid):不符合牛不符合牛顿定律的液体，如乳剂、混悬剂、高分子顿定律的液体，如乳剂、混悬剂、高分子溶液、胶体溶液、软膏以及固溶液、胶体溶液、软膏以及固—液的不稳液的不稳定体系等定体系等® 粘度曲线粘度曲线(viscosty curve)或流动曲线或流动曲线(flow curve):把切变速度把切变速度D随切应力随切应力S而变而变化的规律绘制成的曲线化的规律绘制成的曲线 流动方程式流动方程式(rheological equation):表示流动曲线形表示流动曲线形状的数学关系式。

状的数学关系式 ®按非牛顿液体流动曲线为类型可将非牛顿按非牛顿液体流动曲线为类型可将非牛顿液分为塑性流动、假塑性流动、胀性流动、液分为塑性流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动触变流动 A-牛顿流体；牛顿流体； B-塑性流体；塑性流体； C-假塑性流体；假塑性流体；D-胀性流体；胀性流体； E-触变性流体触变性流体( (一一) )塑性流动塑性流动(plastic flow)®塑性流动：不过原点；有屈服值塑性流动：不过原点；有屈服值S0；当切应力；当切应力S< S0时，形成向上弯曲的曲线；当切应力时，形成向上弯曲的曲线；当切应力S> S0时，剪切速度时，剪切速度D和剪切应力呈直线关系和剪切应力呈直线关系 ®塑性塑性(plastisity) 屈服值屈服值(yield value)：引起：引起塑性液体流动的最低切应力塑性液体流动的最低切应力S0 ®塑性粘度塑性粘度(plastic viscosity):塑性液体的粘度塑性液体的粘度 pl 塑性液体的流动公式：塑性液体的流动公式：D=(S- S0)/ pl D为切变速度，为切变速度，S为切应力，为切应力， S0 为屈服值，为屈服值，  pl 为塑性粘度。

为塑性粘度 ®在制剂中表现为塑性流动的剂型有浓度较高的在制剂中表现为塑性流动的剂型有浓度较高的乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂塑性流体的结构变化示意图( (二二) )假塑性流动假塑性流动(pseudoplastic flow)®假塑性流动：没屈服值；过原点；剪切假塑性流动：没屈服值；过原点；剪切速度增大，形成向下弯的上升曲线，粘速度增大，形成向下弯的上升曲线，粘度下降，液体变稀度下降，液体变稀®假塑性液体的流动公式：假塑性液体的流动公式：D=Sn/ a 或或 log D=log 1/ a +nlog S D为剪切速度；为剪切速度；S为剪切应力；为剪切应力； a 为表观粘度为表观粘度(随切变速随切变速度的不同而不同）；度的不同而不同）；n>1，，  a 随随S增加而增加而增加 ®在制剂中表现为假塑性流动的剂型有某在制剂中表现为假塑性流动的剂型有某些亲水性高分子溶液及微粒分散体系处些亲水性高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝状态的液体于絮凝状态的液体假塑性流体的结构变化示意图假塑性流体的结构变化示意图( (三三) )胀性流动胀性流动(dilatant flow)®胀性流动：没屈服值；过原点；剪切速胀性流动：没屈服值；过原点；剪切速度很小时，液体流动速度较大，当剪切度很小时，液体流动速度较大，当剪切速度逐渐增加时，液体流动速度逐渐减速度逐渐增加时，液体流动速度逐渐减小，液体对流动的阻力增加，表观粘度小，液体对流动的阻力增加，表观粘度增加，流动曲线向上弯曲。

增加，流动曲线向上弯曲 ® 在制剂中表现为胀性流动的剂型为含有在制剂中表现为胀性流动的剂型为含有大量固体微粒的高浓度混悬剂如大量固体微粒的高浓度混悬剂如50%淀淀粉混悬剂、糊剂等粉混悬剂、糊剂等胀性流体的结构变化示意图胀性流体的结构变化示意图( (四四) )触变流动触变流动(thixotropic flow)®随着剪切应力增大，粘度下降，剪切应力随着剪切应力增大，粘度下降，剪切应力消除后粘度在等温条件下缓慢地恢复到原消除后粘度在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象称为触变性来状态的现象称为触变性®产生触变的原因：对流体施加剪切力后，产生触变的原因：对流体施加剪切力后，破坏了液体内部的网状结构，当剪切力减破坏了液体内部的网状结构，当剪切力减小时，液体又重新恢复原有结构，恢复过小时，液体又重新恢复原有结构，恢复过程所需时间较长，因而触变流动曲线中上程所需时间较长，因而触变流动曲线中上行线和下行线就不重合行线和下行线就不重合® 触变流动的特点：等温的溶胶和凝胶的可触变流动的特点：等温的溶胶和凝胶的可逆转换 塑性流体、假塑性流体、胀性流塑性流体、假塑性流体、胀性流体中多数具有触变性体中多数具有触变性。

( (五五) )粘弹性粘弹性(viscoelasticity)®高分子物质或分散体系具有高分子物质或分散体系具有粘性粘性(viscosity)和和弹性弹性(elasticity)双重特性，双重特性，称之为称之为粘弹性粘弹性(viscoelasticity) ®物质被施加一定的压力而变形，并使其保物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定应力时，应力随时间而减少，此现持一定应力时，应力随时间而减少，此现象称为象称为应力缓和应力缓和(stress relaxation) ®对物质附加一定的重量时，表现为一定的对物质附加一定的重量时，表现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化，此现象伸展性或形变，而且随时间变化，此现象称为称为蠕变性蠕变性(creep)第三节第三节 蠕变性质的测定方法蠕变性质的测定方法。