治疗药物监测与临床理用药的方案设计.ppt

第二章第二章 治疗药物监测与临床合理治疗药物监测与临床合理用药的方案设计用药的方案设计教学要求教学要求n n掌握掌握：： 1.血药浓度的概念和相关理念；血药浓度的概念和相关理念； 2.治疗药物监测的实施方法；治疗药物监测的实施方法； 3.结果解释的程序；结果解释的程序； 4.给药方案设计给药方案设计n n熟悉熟悉：： 实施治疗药物监测的指征和原则实施治疗药物监测的指征和原则n n了解了解：： 血药浓度测定方法血药浓度测定方法 第一节第一节 血药浓度血药浓度一、概一、概 述述1. 血药浓度：血药浓度：是指用各种方式给药后原药及其代谢物在血浆或血清中的浓度 2. 血药浓度与个体化给药血药浓度与个体化给药l l美国学者美国学者美国学者美国学者：：BrodieBrodiel l时时时时 间间间间：：19671967年年l l地地地地 点点点点：纽约大学医学中心：纽约大学医学中心l l报报报报 告告告告：： “ “人类对药物代谢的异质性人类对药物代谢的异质性” ”l l内内内内 容容容容：由于个体差异的原因，使得药物的血浓：由于个体差异的原因，使得药物的血浓 度比药物剂量更有意义，每个病人需要自己剂度比药物剂量更有意义，每个病人需要自己剂量方案的时代即将来临。

量方案的时代即将来临l l争争争争 议议议议：由于受当时分析测试技术等条件的限：由于受当时分析测试技术等条件的限 制，许多人认为他的观点不符合临床实际制，许多人认为他的观点不符合临床实际l l价价价价 值值值值：最早提出了：最早提出了“ “个体化用药个体化用药” ”的概念n n药物动力学药物动力学(Pharmacokinetics) 测定血药浓度→数学模式阐述体内过程n n临床药物动力学临床药物动力学(Clinical Pharmacokinetics) 测定血药浓度→定量标准(疗效/毒副作用) →调整临床用药剂量和给药方案n n生物药剂学生物药剂学(Biopharmaceutics，Biopharmacy) 测定血药浓度→研究各种剂型的生物效应→人体生物利用度3. 与与“血药浓度血药浓度”相关的学科相关的学科n n药物进入人体后，由血液运送至其作用部位，并与受体受体形成可逆性的结合，从而产生药理作用n n对大多数药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度呈正比二、血药浓度与药理效应二、血药浓度与药理效应n n进入人体血液中的药物可通过扩散进入细胞外液和细胞内，并与细胞外液、细胞内的药物浓度形成了一个可逆的平衡，此平衡遵守质量作用定律。

n n这样，测定血液中的药物浓度可间接地反映药物在受体部位的浓度n n因此，药理作用药理作用的强弱和持续时间，与血与血药浓度呈正相关药浓度呈正相关药物体内过程药物体内过程n n药理作用与血药浓度呈正相关，而与每日的总剂量相关性较弱，因为剂量与血药浓度之间相关性较差n n示例：42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时，测得血清苯妥英钠浓度相差很大；在有效范围内有效范围内(10～20μg／ml)的仅1l例(26.2％)，低于低于10μg／ml的23例(54.8％)，高于高于20μg／ml的8例(19％)，其中有3例超过30μg／mln n剂量与血药浓度之间相关性较差的原因，是因为存在着较多的影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素三、影响血药浓度的因素三、影响血药浓度的因素n n1. 药剂因素药剂因素n n2. 生理因素生理因素n n3. 病理因素病理因素n n4. 遗传因素遗传因素n n5. 环境因素环境因素 n n6. 时间因素时间因素1. 药剂因素药剂因素（（1 1）药物在）药物在胃肠内的降解胃肠内的降解，如红霉素可被胃酸分解，，如红霉素可被胃酸分解，地高辛可被肠内细菌分解等。

地高辛可被肠内细菌分解等2 2）药物吸收后的）药物吸收后的首过效应首过效应首过效应首过效应，如氟西泮、炔雌醇、，如氟西泮、炔雌醇、特布他林等有明显的特布他林等有明显的肠壁首过效应肠壁首过效应普萘洛尔等普萘洛尔等β β受体阻滞剂，丙米嗪、去甲替林等受体阻滞剂，丙米嗪、去甲替林等抗抑郁药抗抑郁药，利，利多卡因、维拉帕米等多卡因、维拉帕米等抗心律失常药抗心律失常药都具有明显的都具有明显的肝脏首过效应肝脏首过效应3 3）剂型、辅料和制剂工艺等会导致制剂间）剂型、辅料和制剂工艺等会导致制剂间吸收速吸收速率和吸收分数率和吸收分数的变化，引起生物利用度的变化的变化，引起生物利用度的变化2. 生理因素生理因素n n新生儿新生儿的器官、组织发育尚不全，功能尚不完善，药物的体内分布、代谢和排泄有其自身的特点n n老年人老年人因肝、肾功能减退，对许多药物的代谢和消除能力降低，导致血药浓度升高n n女性女性在妊娠、分娩和哺乳期对某些药物的反应有一定的特殊性3. 病理因素病理因素n n胃肠道疾病胃肠道疾病胃肠道疾病胃肠道疾病影响口服药物的吸收速率和吸收程度；影响口服药物的吸收速率和吸收程度；n n严重的低蛋白血症如严重的低蛋白血症如肾病综合征、肝硬化肾病综合征、肝硬化肾病综合征、肝硬化肾病综合征、肝硬化病人的蛋病人的蛋白结合率降低，使苯妥英的游离型药物浓度增高；白结合率降低，使苯妥英的游离型药物浓度增高；n n心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死病人的心肌对利多卡因的摄取明显下降，病人的心肌对利多卡因的摄取明显下降，引起血药浓度增高而产生毒性反应；引起血药浓度增高而产生毒性反应；n n肝炎、肝硬化和脂肪肝肝炎、肝硬化和脂肪肝肝炎、肝硬化和脂肪肝肝炎、肝硬化和脂肪肝等疾病可不同程度地影响肝等疾病可不同程度地影响肝药酶活性，药酶活性，n n肾功能不全肾功能不全肾功能不全肾功能不全可使主要经肾脏排泄药物的消除减慢，可使主要经肾脏排泄药物的消除减慢，均可致半衰期延长、药效增强，甚至产生毒性反应。

均可致半衰期延长、药效增强，甚至产生毒性反应4. 遗传因素遗传因素n n不同种族或同种族不同个体之间药物代谢药物代谢酶活性酶活性存在先天差异，从而影响代谢药物的能力，使代谢呈现多态性n n肝药酶的遗传多态性具有临床意义的有三大类：n n氧化代谢酶氧化代谢酶(CYP2D6(CYP2D6和和CYP2C19)CYP2C19)，，n nS-S-甲基转移酶甲基转移酶n nN-N-乙酰转移酶乙酰转移酶(NAT2)(NAT2)n n如地西泮地西泮(pan,安定) n n个体差异个体差异：弱代谢者的血药浓度比强代谢者高约1倍，血浆消除半衰期可延长1倍之多n n种族差异种族差异：中国人地西泮的氧化代谢能力显著地低于白种人，白种人应用地西泮的剂量几乎大于中国人用量1倍 5. 环境因素环境因素n n 工作环境中长期接触一些化学物质如DDT、多环芳香烃类和挥发性全麻药等可诱导肝药酶的活性，加速药物的代谢；n n铅中毒可抑制肝药酶活性，减慢药物的代谢6. 时间因素时间因素n n人体的昼夜节律对药物的体内过程也有影响n n如口服吲哚美辛，血药浓度在早晨7∶00服药时偏高20％，而19∶00服药时偏低20％。

1. 有效血药浓度有效血药浓度n n有效血药浓度范围有效血药浓度范围通常是指最低有效浓度(minimum effect concentration，MEC)与最低中毒浓度(minimum toxic concentration，MTC)之间的范围，该范围又称治疗窗(therapeutic Window)n n临床上常将此范围作为个体化绐药的目标值，以此作为调整血药浓度、设计给药方案的基本依据，以期达到最佳疗效和避免毒副反应 四、四、 有效血药浓度范围有效血药浓度范围 n n如苯妥英：苯妥英：n n血药浓度为血药浓度为1010～～20μg20μg／／mlml时，具有抗癫痫及抗时，具有抗癫痫及抗心律失常作用，心律失常作用，n n低于低于10μg10μg／／mlml时，则不表现出药理效应；时，则不表现出药理效应；n n达到达到2020～～30μg30μg／／mlml时，出现眼球震颤；时，出现眼球震颤；n n达到达到3030～～40μg40μg／／mlml时产生运动失调；时产生运动失调；n n超过超过40μg40μg／／mlml时可出现精神异常时可出现精神异常因此，苯妥英的因此，苯妥英的有效血药浓度有效血药浓度有效血药浓度有效血药浓度为为1010～～20μg20μg／／mlml。

2.目标浓度目标浓度 n n由于出现如前所述的衰老、疾病、合并用药等原因，有效浓度范围在某个病人体内不同于一般人n n例如，茶碱的有效浓度范围是10～20μg／ml，但有的老年患者的有效浓度仅为4μg／ml，当其血药浓度达到10.7μg／ml时，却出现了茶碱中毒反应 n n目标浓度目标浓度：n n目标浓度无绝对的上下限，也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值n n显然，目标浓度的设立必须考虑治疗指征、病人的各种生理病理学参数、以往治疗该病人的经验以及病人的反应等等，注重血药浓度与药理效应之间相关关系的个体化第二节第二节实施治疗药物监测的指征实施治疗药物监测的指征一、不需要一、不需要TDM的状况的状况n n1.具有良好的临床指标例如：降压药、降血糖药、利尿药、抗凝血药；n n2.安全范围很大时，医生凭临床经验给药可达到治疗目的，不需要TDMn n3.当血药浓度不能预测药理作用的强度时二、需要二、需要TDM的状况的状况1. 有效血药浓度范围狭窄有效血药浓度范围狭窄n n此类药物多为治疗指数小的药物，如强心苷类它们的有效剂量与中毒剂量接近，需要根据药物动力学原理和患者的具体情况仔细设计和调整给药方案，密切观察临床反应。

2. 同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的药物药物：如三环类抗抑郁药、免疫抑制剂等3. 具有非线性药物动力学特性的药物：具有非线性药物动力学特性的药物：如苯妥英钠、氨茶碱、水杨酸等4. 肝、肾功能不全或衰竭的患者肝、肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除(利多卡因、茶碱等)或肾排泄(氨基糖苷类抗生索等)的药物时；胃肠道胃肠道功能不良的患者功能不良的患者口服某些药物时 5. 怀疑患者药物中毒，尤其药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常；苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别 6. 长期用药的患者依从性差依从性差，不按医嘱用药第三节第三节 治疗药物监测的实施方法治疗药物监测的实施方法n n适用给药方案：适用给药方案： 以经验用药为依据以经验用药为依据n n调整给药方案：调整给药方案： 在监测血药浓度的基础上，求得病人的个体药动在监测血药浓度的基础上，求得病人的个体药动学参数，再结合病人全面状况而进行的给药方案学参数，再结合病人全面状况而进行的给药方案调整，如调整，如给药剂量给药剂量和和给药间隔时间给药间隔时间等的调整等的调整 。

给药方案个体化流程图：给药方案个体化流程图：一、方法步骤一、方法步骤1. 根据TDM的临床指征确定需要进行TDM2. 设立目标效应，即明确使用某药治疗具体病人所希望达到的治疗效应3. 设定目标浓度，根据目标效应及病人的病理生理状况、肝肾功能、以往的用药反应等决定4. 选择合适的群体药物动力学参数，计算负荷剂量、维持量或试验剂量5. 确定所要测定的样品（血浆、尿液、唾液） 6. 给药后在事先设计的时间点采集标本7. 测定血药浓度；调整剂量或在求算个体药物动力学参数后调整剂量8. 在此过程中应注意观察药效、毒副作用及其他临床指标二、采样的时间及注意事项二、采样的时间及注意事项1.采样前的考虑采样前的考虑（（1 1））多剂量给药多剂量给药时，在血药浓度达到时，在血药浓度达到稳态稳态后采血，后采血，以考察与目标浓度（安全有效范围以考察与目标浓度（安全有效范围) )的符合程度的符合程度多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称度，称偏谷浓度偏谷浓度2 2）用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同）用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同要求采血。

要求采血3 3）当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时）当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血2.理想的采样时间理想的采样时间n n确定理想的采样时间，主要取决于药物的给药形式和半衰期n n举例：n n例1：氨茶碱 n n哮喘急性发作哮喘急性发作：静脉给以负荷剂量 茶碱的半衰期约为8小时，给药后1小时内消除的药物＜5％，如果在静注前和静注后约20分钟取样测定浓度，并根据分布容积来调整剂量，就可能导致不准确的结果 如果希望尽早测定血药浓度并调整剂量，至少应在氨茶碱给药后4小时(此时大约30％的给药剂量被清除)取样才是比较合适的n n非急性哮喘发作非急性哮喘发作：n n口服氨茶碱治疗一般不用负荷剂量，使用缓释制剂，取样时间可选择在32小时(4个t1/2)后，此时血药浓度已达稳态，可以较准确地计算清除率，再进一步求算出病人所需的维持剂量 例例2：地高辛：地高辛n n口服地高辛后需要口服地高辛后需要较长时间（较长时间（t t1/21/2=1.6=1.6天天））才能完才能完全分布于组织中全分布于组织中n n当首次给予地高辛负荷剂量后，血药浓度可能达当首次给予地高辛负荷剂量后，血药浓度可能达到到20μg20μg／／L L，但，但6 6～～8 8小时后又将下降到小时后又将下降到2μg2μg／／L L，，此时地高辛的组织分布基本完成。

所以，地高辛此时地高辛的组织分布基本完成所以，地高辛血药浓度监测的血药浓度监测的首次取样时间至少应在给药后首次取样时间至少应在给药后首次取样时间至少应在给药后首次取样时间至少应在给药后6 6小小小小时n n又因地高辛的半衰期较长，其血药浓度至少需要又因地高辛的半衰期较长，其血药浓度至少需要经过经过1 1周才能到达稳态周才能到达稳态周才能到达稳态周才能到达稳态，若想根据较准确的清除率，若想根据较准确的清除率来计算维持剂量，则采样测定应选择在来计算维持剂量，则采样测定应选择在1 1周后周后进行3. 采血注意事项采血注意事项n n应准确记录病人服药时间、采血时间 n n血样应立即送检测部门处理，以免放置过程出现分解或溶血 n n采血试管不可随意代用有些药物易被塑料试管吸附，从而影响测定结果的准确性三、血药浓度测定方法三、血药浓度测定方法 第五节第五节 血药浓度测定结果的血药浓度测定结果的解释解释 一、掌握必要的资料掌握必要的资料1. 收集临床资料收集临床资料 (1) 年龄年龄：药物在人体内的动力学性质与年：药物在人体内的动力学性质与年龄有关一些重要的参数如分布容积龄有关一些重要的参数如分布容积(Vd)、、半衰期半衰期(t1/2)等表现出年龄相关性。

等表现出年龄相关性 (2) 体重、身高体重、身高：体重和身高与计算药物剂量、分布容积、清除率等参数有关3) 合并用药及烟酒嗜好合并用药及烟酒嗜好n n药物相互作用可以引起的药物动力学参数变化n n病人的一些嗜好如吸烟、饮酒等亦可能与药物发生相互作用，应予以记录(4) 剂量、服药时间、采血时间剂量、服药时间、采血时间：需要根据这些数据计算参数、调整给药方案5)给药途径、剂型、生产厂家、批号等给药途径、剂型、生产厂家、批号等：对结果解释均可能有价值，应予记录6) 病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量等白含量等：对血药浓度值的解释至关重要2.解释血药浓度时要考虑的因素解释血药浓度时要考虑的因素 1. 1. 药剂因素药剂因素药剂因素药剂因素2. 2. 生理因素生理因素生理因素生理因素3. 3. 病理因素病理因素病理因素病理因素4. 4. 遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素5. 5. 环境因素环境因素环境因素环境因素 6. 6. 时间因素时间因素时间因素时间因素7. 7.病人的依从性病人的依从性病人的依从性病人的依从性二、结果解释的程序二、结果解释的程序1. 实测值与预测值比较实测值与预测值比较2. 求算药动学参数求算药动学参数3. 制定新的给药方案制定新的给药方案n n根据新的药动学参数，制定新的给药方案。

n n经病人执行后，一般情况下，此时的实测值与预计值将会比较一致n n如果长期使用该药物，还应定期监测血药浓度，以观察血药浓度是否有变化，因为这种变化可能随病情或用药不同而经常发生  第六节第六节 给药方案设计给药方案设计 一、获取个体药动学参数一、获取个体药动学参数n n通过TDM，求得具体监测对象的药动学模药动学模型及各有关参数型及各有关参数，如药物在具体监测对象的房室模型、消除动力学方式及有关药动学参数 二、制定个体化用药方案二、制定个体化用药方案按下列步骤设计用药方案按下列步骤设计用药方案： ①规定规定峰浓度峰浓度和和谷浓度谷浓度②获得获得人群参数值人群参数值n n吸收速率常数吸收速率常数( (K Ka a) )n n消除速率常数消除速率常数( (keke) )n n表观分布容积表观分布容积( (VdVd) )n n清除率清除率( (C1C1) )n n半衰期半衰期( (t1/2t1/2) ) ③计算最大给药间期和最大峰浓度计算最大给药间期和最大峰浓度最大峰浓度：最大峰浓度：最大峰浓度：最大峰浓度：最大给药间期：最大给药间期：最大给药间期：最大给药间期：④计算计算最大维持量最大维持量⑤计算给药速率＝Xmax/τmax；⑥计算负荷量X0＝X·(1-e-keτ) 三、确定方案三、确定方案n n根据已获得数据，设计并确定用药方案，提供临床实施。

四、剂量调整四、剂量调整n n观察临床效果临床效果和毒副反应毒副反应，并监测血药浓血药浓度度n n根据监测的血药浓度结果，进行解释解释，并调整给药剂量或给药间隔n n方法如下：1. 峰峰-谷浓度法谷浓度法①如果峰浓度过高，而谷浓度在治疗范围内，则通过减少剂量，而给药时间不必进行调整；②如果峰浓度在治疗范围内，而谷浓度过高，则剂量不变，通过拉长给药时间进行调整③ 在调整方案给药后，经5个个t1/2，再测定峰浓度、谷浓度： 如在期望值内，则按此方案给药； 如仍不在期望值内，可按峰-谷浓度法再略加调整，直至血药峰浓度、谷浓度均在治疗范围之内  2. 药物动力学分析法药物动力学分析法①根据药物的t1/2确定给药间期给药间期，最好间期等间期等于于t1/2，可保证用药安全、有效，此原则对大多数药物是适合的②根据平均稳态浓度平均稳态浓度，即希望达到的有效浓度来计算用药剂量CSS: X= ③关于间期的设计间期的设计，除了考虑t1/2外，还要考虑有效血药浓度范围有效血药浓度范围 如果治疗浓度范围窄，t1/2又很短，为不使血药浓度波动太大，给药次数应频繁一些，但这类药最好采用缓释剂型。

病病 例例 分分 析析临床实例临床实例1n n某儿科病区，多名3个月至周岁内患儿应用氨茶碱，出现恶心、呕吐、心动过速、惊厥等症状怀疑茶碱中毒，测血药浓度，均大于20mg/L；n n请解释临床治疗实例临床治疗实例2n n患者，男，患者，男，患者，男，患者，男，7878岁岁岁岁诊断为COPDCOPD，肺间质纤维化，肺源，肺间质纤维化，肺源，肺间质纤维化，肺源，肺间质纤维化，肺源性心脏病口服地高辛性心脏病口服地高辛性心脏病口服地高辛性心脏病口服地高辛0.125mg0.125mg等药物心累、气紧，等药物心累、气紧，等药物心累、气紧，等药物心累、气紧，双下肢水肿无明显缓解，双下肢水肿无明显缓解，双下肢水肿无明显缓解，双下肢水肿无明显缓解，近两周出现上腹部不适，食近两周出现上腹部不适，食近两周出现上腹部不适，食近两周出现上腹部不适，食欲差，胃镜示慢性浅表性胃炎欲差，胃镜示慢性浅表性胃炎欲差，胃镜示慢性浅表性胃炎欲差，胃镜示慢性浅表性胃炎测地高辛血药浓度为测地高辛血药浓度为测地高辛血药浓度为测地高辛血药浓度为2.9ng/ml2.9ng/ml心率7070次次次次/ /分，分，分，分，血肌酐血肌酐血肌酐血肌酐 252.9umol/L252.9umol/Ln n( (入院时入院时入院时入院时173.3umol/L)173.3umol/L)，心电图，心电图，心电图，心电图T T波低平。

波低平n n停地高辛停地高辛停地高辛停地高辛，一周后复测地高辛血药浓度为，一周后复测地高辛血药浓度为，一周后复测地高辛血药浓度为，一周后复测地高辛血药浓度为0.8ng/ml0.8ng/ml，消，消，消，消化道症状缓解开始口服地高辛化道症状缓解开始口服地高辛化道症状缓解开始口服地高辛化道症状缓解开始口服地高辛n n一周后复测地高辛一周后复测地高辛一周后复测地高辛一周后复测地高辛1.67ng/ml1.67ng/ml，，，，n n问：以后的给药方案如何制定？问：以后的给药方案如何制定？问：以后的给药方案如何制定？问：以后的给药方案如何制定？地高辛药动学特性地高辛药动学特性n n蛋白结合率25%；n n肾功能正常者，主要以原形从肾脏排出，肾清除率约占总体清除率的75%；n n肾功正常的成人t1/2为1.6天；n n肾功能严重受损者为4.4天；治疗实例治疗实例3n n癫痫患儿，口服卡马西平、德巴金（丙戊酸钠缓释片）0.5g，病情控制不佳，夜间有发作；n n测血药浓度卡马西平为7.8μg/ml(参考值4~12μg/ml)；丙戊酸钠为37.12μg/ml(参考值50~100 μg/ml)；n n如何调整治疗方案？n n患者男性，70岁，体重60Kg，肾功能正常；血培养3次为MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 ），万古霉素MIC值为2.0μg/ml；n n万古霉素0.5g，Tid；n n峰浓度11.6μg/ml，谷浓度5.2μg/ml；常规参考值：谷浓度常规参考值：谷浓度5~10mg/L5~10mg/L，， 峰浓度峰浓度25~40mg/L25~40mg/L。

临床治疗实例临床治疗实例4谢谢！谢谢！。