第五章单基因遗传病.ppt

第五章 单基因遗传病Single-gene disordersMonogenic disorder一、单基因病的遗传方式一、单基因病的遗传方式（一）常染色体显性遗传（一）常染色体显性遗传（二）常染色体隐性遗传（二）常染色体隐性遗传（三）（三）X伴性显性遗传伴性显性遗传 （四）（四）X伴性隐性遗传伴性隐性遗传 二、单基因病的若干问题二、单基因病的若干问题OMIM Statistics for September 14, 2006 Number of EntriesSynopsis of the Human Gene Map常常 染染 色色 体体X X 性性 染染 色色 体体所谓显、隐性是针对女性来说的所谓显、隐性是针对女性来说的,男性只有一条男性只有一条X染色染色体体,Y染色体上没有相应的等位基因染色体上没有相应的等位基因,这种情称为这种情称为半合子半合子(hemizygote)--只有成对的等位基因中的一个基因只有成对的等位基因中的一个基因（一）常染色体显性遗传（一）常染色体显性遗传(AD)例例1 1：：HuntingtonHuntington舞蹈病舞蹈病大脑基底神经节变性导致进行性加重的不大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作，自主舞蹈样动作， 进行性加重的智能进行性加重的智能障碍，痴呆。

障碍，痴呆致病基因致病基因HDHD定位于定位于4p16.34p16.3(CAG)(CAG)n n 正常人正常人 n=11-34 n=11-34 患者患者n=42-66n=42-66例例2：：Marfan综合征综合征纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状血管、眼的症状致病基因定位于致病基因定位于15q14-q21, FBN1基因长约基因长约110kb,65个外显个外显子子Normal BodyMarfan Syndrome脊柱侧凸脊柱侧凸正常脊柱正常脊柱漏斗胸漏斗胸鸡胸鸡胸1、典型婚配类型、典型婚配类型（（1））Dd x dd 患者患者 正常正常 子代基因型：子代基因型： Dd dd 表现型：患者表现型：患者 正常正常 概率：概率： 1/2 1/2 概率比概率比：： 1 ：： 1返回返回（（2））Dd x Dd 患者患者 患者患者子代基因型：子代基因型： DD Dd dd 表现型：严重表现型：严重(致死致死) 患者患者 正常正常 概率：概率： 1/4 2/4 1/4 概率比：概率比： 3 ：： 12、、AD遗传模式系谱遗传模式系谱3、遗传特点：、遗传特点：Ø每一代均有患者，呈垂直分布；每一代均有患者，呈垂直分布；Ø男女受累机会均等，有父传子现象；男女受累机会均等，有父传子现象；Ø患者父母中必有一方是患者；患者父母中必有一方是患者；Ø两种关键的婚配提示或排除两种关键的婚配提示或排除AD遗传遗传（（1）双亲是患者，出生正常孩子，提示为）双亲是患者，出生正常孩子，提示为AD遗传；遗传；（（2）双亲均正常，出生患儿，排除）双亲均正常，出生患儿，排除AD遗传。

遗传例例1：囊性纤维化（：囊性纤维化（cystic fibrosis,CF）） 主要累及器官是胰腺和肺主要累及器官是胰腺和肺Ø破坏胰腺外分泌功能破坏胰腺外分泌功能Ø累及支气管腺体，导致慢性支气管炎累及支气管腺体，导致慢性支气管炎及肺部感染合并肺气肿及肺部感染合并肺气肿Ø胆道系统阻塞引起胆汁性肝硬化胆道系统阻塞引起胆汁性肝硬化Ø累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻（二）常染色体隐性遗传（二）常染色体隐性遗传(AR)例例2：早老症：早老症(progeny)Ø呈侏儒状呈侏儒状Ø呈老年人的面容呈老年人的面容Ø提前发生动脉硬化提前发生动脉硬化Ø智力发育延迟智力发育延迟一个罹患早老症的一个罹患早老症的6 6岁女童岁女童5龄童患罕见龄童患罕见“早老症早老症” 身高只有身高只有79厘米（该年龄段的正常身厘米（该年龄段的正常身高至少应达到高至少应达到110厘米），而且已经出现了高血压等老年性疾病厘米），而且已经出现了高血压等老年性疾病例例3：软骨发育不全症：软骨发育不全症II型型(Grebe-Quelce-Salgado软骨发育软骨发育不全不全,Grebe型型,巴西型巴西型)Ø主要累及四肢骨骼主要累及四肢骨骼Ø短肢侏儒短肢侏儒,前臂和小腿显著缩短前臂和小腿显著缩短,小腿尤甚小腿尤甚Ø指指(趾趾)端呈球状突起端呈球状突起小小巨人巨人1、典型婚配类型、典型婚配类型（（1））Dd x Dd 正常正常(携携) 正常正常(携携) 子代基因型：子代基因型： DD Dd dd 表现型：正常表现型：正常 正常正常(携携) 患者患者 概率：概率： 1/4 2/4 1/4 概率比：概率比： 3 : 1 在表现型正常的同胞中在表现型正常的同胞中,杂合子的概杂合子的概率是多少率是多少? 2/3（（2））DD x Dd 正常正常 正常正常(携携) 子代基因型：子代基因型： DD Dd 表现型：正常表现型：正常 正常正常(携携) 概率：概率： 1/2 1/2 概率比：概率比： 1 : 1（（3））dd x Dd 患者患者 正常正常(携携) 子代基因型：子代基因型： dd Dd 表现型：患者表现型：患者 正常正常(携携) 概率：概率： 1/2 1/2 概率比：概率比： 1 : 1这种情况与这种情况与AD易混淆易混淆,称为称为类显性类显性遗传遗传(qusidominant inheritance)2、、AR遗传模式系谱遗传模式系谱 3、遗传特点：、遗传特点：Ø遗传与性别无关，男女均可得病；遗传与性别无关，男女均可得病；Ø一般不会每代出现患者，患者可在一般不会每代出现患者，患者可在同胞间呈水平分布；同胞间呈水平分布；Ø患者父母往往是表现型正常的杂合患者父母往往是表现型正常的杂合子，在这种情况下，每胎再显危险子，在这种情况下，每胎再显危险率是率是1/4；；Ø近亲婚配发病风险高于随机婚配。

近亲婚配发病风险高于随机婚配（三）（三）X-伴性显性遗传伴性显性遗传(XD)例：低磷酸盐血症例：低磷酸盐血症(抗维生素抗维生素D佝佝偻病偻病)Ø身材矮小身材矮小Ø可伴有佝偻病或骨质疏松症的各可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现种表现1、典型婚配类型、典型婚配类型（（1））XHX x XY 女性患者女性患者 正常男性正常男性 子代基因子代基因：：XHX XHY XX XY 表现型表现型：：患者患者(女女) 患者患者(男男) 正常正常(女女) 正常正常(男男) 概率：概率： 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比：概率比： 1 ：： 1 : 1 : 1每胎出生患者的机会是每胎出生患者的机会是1/2,男、女机会均等男、女机会均等（（2））XHY x XX 男性患者男性患者 正常女性正常女性 子代基因子代基因: XHX XY 表现型表现型: 女性患者女性患者 正常男性正常男性 概率概率: 1/2 1/2 概率比概率比: 1 : 1Ø女儿均得病，儿子均正常。

女儿均得病，儿子均正常2、、XD遗传模式系谱遗传模式系谱3、遗传特点：、遗传特点：Ø每一代均有患者，在连续世代中呈垂每一代均有患者，在连续世代中呈垂直分布；直分布；Ø患者父母中必有一方是患者；患者父母中必有一方是患者；Ø女性患者多于男性患者；女性患者多于男性患者；Ø男性患者其女儿全部有病男性患者其女儿全部有病,儿子全部儿子全部正常女性患者其女儿和儿子均有正常女性患者其女儿和儿子均有1/2机会得病机会得病（四）（四）X-伴性隐性遗传伴性隐性遗传(XR)例：假肥大型进行性肌营养不良例：假肥大型进行性肌营养不良(Duchenne型肌营养不良型肌营养不良)Ø进行性加重的肌肉萎缩和无力进行性加重的肌肉萎缩和无力Ø通常儿童期发病通常儿童期发病,首发症状通常是腰首发症状通常是腰带肌肉无力带肌肉无力,走路缓慢无力走路缓慢无力Ø特征性的特征性的Gower征征假假性性肥肥大大性性肌肌营营养养不不良良1、典型婚配类型、典型婚配类型（（1））XhY x XX 男性患者男性患者 正常女性正常女性 子代基因子代基因: XhX XY 表现型表现型: 正常女性正常女性(携携) 正常男性正常男性 概率概率: 1/2 1/2 概率比概率比: 1 : 1（（2））XhX x XY 女性女性(携携) 正常男性正常男性子代基因子代基因: XhX XhY XX XY 表现型表现型:女性女性(携携) 男性患者男性患者 正常女性正常女性 正常男性正常男性 概率概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比概率比: 1 : 1 : 1 : 1Ø每胎出生患者的机会是每胎出生患者的机会是1/4，儿子中患者，儿子中患者的概率的概率1/2，女儿全部正常，女儿全部正常,其中其中1/2的概的概率为携带者。

率为携带者（（3））XhX x XhY 女性女性(携携) 男性患者男性患者子代基因子代基因: XhX XhY XhXh XY 表现型表现型:女性女性(携携) 男性患者男性患者 女性患者女性患者 正常男性正常男性 概率概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比概率比: 1 : 1 : 1 : 1Ø每胎出生患者的机会是每胎出生患者的机会是1/2,男、女男、女机会均等机会均等2、、XR模式家系模式家系3、遗传特点：、遗传特点：Ø呈隔代遗传和斜行分布（男性患者不育呈隔代遗传和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）的只呈斜行分布）Ø患者多为男性，其双亲表型正常，但母患者多为男性，其双亲表型正常，但母亲必为隐性致病基因携带者亲必为隐性致病基因携带者Ø在父为患者，母为携带者时，子女有在父为患者，母为携带者时，子女有1/2机会得病机会得病Ø呈交叉遗传呈交叉遗传二、影响单基因遗传的因素二、影响单基因遗传的因素Ø确认与校正确认与校正Ø外显率和表现度外显率和表现度Ø基因多效性基因多效性Ø发病年龄发病年龄Ø患者性别对常染色体遗传病发病的影响患者性别对常染色体遗传病发病的影响ØX X染色体失活染色体失活Ø亲代印迹亲代印迹Ø亲缘系数和近亲婚配亲缘系数和近亲婚配Ø遗传异质性遗传异质性Ø遗传早现遗传早现Ø拟表型拟表型(一一)确认与校正确认与校正1、确认、确认对遗传病家系的取样（调查）称为确认。

对遗传病家系的取样（调查）称为确认Ø完全确认完全确认 从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据完整，即为完全确认数据完整，即为完全确认Ø不完全确认不完全确认从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据不完整，即为不完全确认数据不完整，即为不完全确认2、校正、校正(correction)Weinberg(1912):先证者法先证者法(proband method)实际上是把同胞实际上是把同胞s转换为同胞组转换为同胞组s-1(即即把先证者给除去）把先证者给除去）按上表原始数据不加校正，其患者频率为：按上表原始数据不加校正，其患者频率为：22/42=0.524，与期望频率，与期望频率0.25偏差很大，偏差很大，因此，需要用因此，需要用Weinberg先证者法来校正先证者法来校正Weinberg先证者法校正：先证者法校正：先证者数先证者数=家庭数家庭数（（1）校正样本同胞总数：）校正样本同胞总数：∑T’=∑T-∑F=42-15=27（（2））校正患者同胞总数：校正患者同胞总数：∑R’=∑R-∑F=22-15=7校正后比率：校正后比率：Q(aa)=∑R’/∑T’=7/27=0.259(二二)外显率和表现度外显率和表现度1、、外显率外显率(penetrance)是指一群具有某种致病基因的人中，是指一群具有某种致病基因的人中，出现相应病理表现型的人数百分率。

出现相应病理表现型的人数百分率例如例如:单纯性尺侧多指单纯性尺侧多指(趾趾)畸形畸形(AD)，，共调查了共调查了115个家庭，子代中均有此种多指个家庭，子代中均有此种多指(趾趾)畸形，理畸形，理论上论上115家中亲代应有家中亲代应有115个患者，但实际上这个患者，但实际上这115个家庭中，个家庭中，91对的婚配类型为受累者对的婚配类型为受累者x正常；正常；24对为正常对为正常x正常，他正常，他(她她)们是不外显者，占们是不外显者，占20.87%其外显率为其外显率为91/115=0.79或或79%2、、表现度表现度(expressivity)是指基因表达的程度，大致相当于临是指基因表达的程度，大致相当于临床严重程度床严重程度分为重型，中型，轻型及顿挫型等分为重型，中型，轻型及顿挫型等 当一种畸形疾病或综合征的表现极为当一种畸形疾病或综合征的表现极为轻微而无临床意义时，称为轻微而无临床意义时，称为顿挫型顿挫型(forme frust)如：如：G-6-PD缺乏症缺乏症 (X连锁不完全连锁不完全显性遗传显性遗传)Ø暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在迷、惊厥，处理不当可在24-48小时内死小时内死亡。

亡 Ø轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血Ø顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿所以不被诊断为无血红蛋白尿所以不被诊断为G-6-PD缺乏症，易被忽视缺乏症，易被忽视（三）基因多效性（三）基因多效性(pleiotropy)一个或一对突变基因产生的多种继发效应一个或一对突变基因产生的多种继发效应如：苯丙酮尿症如：苯丙酮尿症(phenylketonuria)(AR)Ø原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶Ø继发症状：继发症状：1、严重智力发育障碍、严重智力发育障碍 2、黑色素减少，发色变浅、黑色素减少，发色变浅 3、激动行为，多动，反射机能亢进、激动行为，多动，反射机能亢进 4、肌肉紧张过度、肌肉紧张过度 5、患者有霉臭或鼠臭、患者有霉臭或鼠臭（（四）发病年龄四）发病年龄(onset age)不同的遗传病发病的年龄不尽一致不同的遗传病发病的年龄不尽一致Ø出生时已有症状：先天性肾上腺皮质增生症，出生时已有症状：先天性肾上腺皮质增生症，某些耳聋某些耳聋Ø出生后不久发病：苯丙酮尿症，半乳糖血症出生后不久发病：苯丙酮尿症，半乳糖血症Ø儿童期发病：儿童期发病：Duchenne肌营养不良症，黑肌营养不良症，黑蒙性白痴蒙性白痴Ø青春期发病：肢带型肌营养不良症青春期发病：肢带型肌营养不良症Ø发病年龄差异较大：发病年龄差异较大： Huntington舞蹈病舞蹈病（（五）患者性别对常染色体遗传五）患者性别对常染色体遗传病发病的影响病发病的影响1、、限性遗传限性遗传(sex-limited inheritance)常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。

者如男性性早熟如男性性早熟(precocious puberty) (AD)男女均可有此致病基因，但在女性中不表达，而在男男女均可有此致病基因，但在女性中不表达，而在男性中则表现为性早熟性中则表现为性早熟2、、偏性遗传偏性遗传(sex-influenced inheritance)虽非伴性遗传的疾病，但在两性中的表虽非伴性遗传的疾病，但在两性中的表达，其程度和频率均有不同达，其程度和频率均有不同如：早秃如：早秃(baldness) (AD) 绝大部分患者为男性绝大部分患者为男性（（六）六）X染色体失活染色体失活（（X inactivation)显示杂合子显示杂合子(manifesting heterozygote)X伴性隐性遗传的女性杂合子表现出临床伴性隐性遗传的女性杂合子表现出临床症状这是因为女性这是因为女性X染色体有随机失活现象，机遇使染色体有随机失活现象，机遇使她大部分细胞中带有正常基因的她大部分细胞中带有正常基因的X染色体失活，染色体失活，而带有隐性致病基因的那条而带有隐性致病基因的那条X染色体恰好有活染色体恰好有活性，从而表现出或轻或重的临床症状性，从而表现出或轻或重的临床症状。

（（七）七）亲代印迹亲代印迹 (parental imprinting)是指同一基因会随着它来自父源或母源而是指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现有不同的表现如：如：Huntington舞蹈病舞蹈病母源遗传：子女的发病年龄不会提前，症状不母源遗传：子女的发病年龄不会提前，症状不会加重父源遗传：子女的发病年龄会提前，症状会加父源遗传：子女的发病年龄会提前，症状会加重（（八）亲缘系数和近亲婚配八）亲缘系数和近亲婚配（（kinship coefficient & consanguineous marriage)亲缘系数：是指有共同祖先的两个人亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在在某一位点上具有同一基因的概率某一位点上具有同一基因的概率近亲婚配：是指两个配偶在三代之内曾有近亲婚配：是指两个配偶在三代之内曾有共同的祖先共同的祖先亲级和亲缘系数亲级和亲缘系数一级亲一级亲（父母、子女、（父母、子女、同胞）同胞）父亲或母亲有父亲或母亲有A基因，基因，子代得到子代得到A基因的机基因的机会是：会是：1/2反之，若子代有反之，若子代有A基因，基因，其父或母有其父或母有A基因的基因的机会也是：机会也是：1/2故故 k（（亲子）亲子）= 1/2二级亲二级亲（祖父母（祖父母/外祖外祖父母，叔姑父母，叔姑/舅姨，半舅姨，半同胞，侄与侄女同胞，侄与侄女/甥与甥与甥女，孙子女甥女，孙子女/外孙子外孙子女）女）现以祖孙为例：祖父有现以祖孙为例：祖父有A基因，孙子也有基因，孙子也有A基因基因的机会是：的机会是：1/2 x 1/2 = 1/4故故 k（（祖孙）祖孙）= 1/4三级亲三级亲（曾祖父母（曾祖父母/曾外祖父母，曾曾外祖父母，曾孙子女孙子女/曾外孙子女，一级表亲）曾外孙子女，一级表亲）以一级表亲为例：以一级表亲为例：III1和和III2同时从同时从I1得到得到 i基因的机会是基因的机会是1/4 x 1/4 =1/16同理，同理，III1和和III2同时从同时从I2得到得到i基因的机会基因的机会也是也是1/4 x 1/4 =1/16故他们从共同的祖先故他们从共同的祖先I1或或I2得到同一基因得到同一基因的机会是的机会是1/16+1/16=1/8k（三（三级亲）级亲） = 1/8亲缘系数亲缘系数(k) = (1/2)亲级数亲级数上图提示了近亲婚配的危害性：上图提示了近亲婚配的危害性：随机婚配每胎得患儿的概率为：随机婚配每胎得患儿的概率为：1/90 000姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：1/4 800（（九）遗传异质性九）遗传异质性(genetic heterogeneity)有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，称之为传基础，称之为遗传异质性遗传异质性。

先天性聋哑先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性存在明显的遗传异质性曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的同位点上的不同隐性基因引起的如用如用d和和e分别代表这两个有关的隐性基因，父分别代表这两个有关的隐性基因，父亲可能是亲可能是ddEE（（聋哑由聋哑由dd引起），母亲是引起），母亲是DDee（（聋哑由聋哑由ee引起），他们的子女将全引起），他们的子女将全是杂合子是杂合子DdEe, 因此都有正常的听觉我们因此都有正常的听觉我们把这种现象称为互补把这种现象称为互补（（十）十）遗传早现遗传早现(genetic anticipation)有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代超前和病情症状逐代加剧的现象逐代超前和病情症状逐代加剧的现象20世纪世纪90年代后，发现遗传早现与不稳定的年代后，发现遗传早现与不稳定的DNA重复序列有关重复序列有关如：脆性如：脆性X染色体智力障碍综合征，染色体智力障碍综合征，FMR-1基基因因5’不翻译区有不稳定的不翻译区有不稳定的(CGG)n重复序列。

重复序列女性传递时，重复次数通常会增加，导致子女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代代发病年龄超前和病情症状加剧的现象而发病年龄超前和病情症状加剧的现象而通过男性传递时，没有这种现象通过男性传递时，没有这种现象（十一）（十一）拟表型拟表型(phenocopy)环境因素引起的疾病模拟了由遗传决环境因素引起的疾病模拟了由遗传决定的表现型定的表现型如严重蛋白质缺乏引起的如严重蛋白质缺乏引起的恶性营养不恶性营养不良症良症(kwashiokor)，，症状类似于遗症状类似于遗传性疾病传性疾病——白化病白化病返回返回返回返回 概率与概率比之间的关系：概率与概率比之间的关系：可以相互转换，分母相同时，分可以相互转换，分母相同时，分子之比即为概率比；分母不相同子之比即为概率比；分母不相同时，则通分后的分子之比则为概时，则通分后的分子之比则为概率比率比概率比的含义概率比的含义1）在特定的婚配类型的家庭，每一胎）在特定的婚配类型的家庭，每一胎出生某种孩子的概率出生某种孩子的概率子代基因型：子代基因型： Dd dd 表现型：患者表现型：患者 正常正常 概率：概率： 1/2 1/2 概率比：概率比： 1 ：： 12）在特定的婚配类型的家庭，代表众数）在特定的婚配类型的家庭，代表众数概率概率-----不同同胞组合里，符合特定不同同胞组合里，符合特定遗传比率的家庭数最多遗传比率的家庭数最多3）在特定的婚配类型家庭的所有同胞合）在特定的婚配类型家庭的所有同胞合计，将是符合遗传比率的计，将是符合遗传比率的返回返回。