药物化学辅导教案第七八章.doc

药物化学教案药 物 化 学Medicinal Chemistry第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents基本要求1．熟悉生物烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物的发展和结构类型2．掌握代表药物盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀链佐星、白消安、顺铂、氟尿嘧啶盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤和甲氨蝶呤的化学结构、命名、理化性质、体内代谢3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物基本概念1．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法教学学时：4学时重点、难点和要点恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，恶性肿瘤的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗），很大程度上以化学治疗为主 抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药，按其作用原理和来源可分为①烷化剂，②抗代谢物，③抗肿瘤抗生素，④抗肿瘤植物药有效成分，⑤抗肿瘤金属化合物等第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents 烷化剂是抗肿瘤药物中使用的最早，也是一类非常重要的药物。

这类药物甾体内能缺电子的活泼中间体和其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA和某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性和使DNA分子发生断裂 生物烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 按化学结构，目前临床使用的生物烷化剂药物可分为：①氮芥类，②乙撑压胺类，③压硝基脲类，④磺酸酯类及卤代多元醇类，⑤金属铂类配合物等，见课本表7－1盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride Chlormethine Hydrochloride 与所有的氮芥类化合物一样，分子由2部分组成，即烷基化部分（双β-氯乙胺）及载体部分(R)烷基化部分使抗肿瘤活性的功能基，载体部分的改变可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质当甾体胃脂肪烃时，称脂肪氮芥脂肪氮芥的氮原子碱性比较强（给电子作用强），在生理条件下可使β-氯原子离去生成高度活泼的乙撑压胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。

盐酸氮芥的选择性差，毒性大为了改变这一缺点，以大捏为先导化合物进行结构修饰，起原理时通过减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的高度活泼性，达到降低起毒性的目的毒性降低是由于降低了氮芥的反应活泼性，所以抗肿瘤作用也降低，但耐受性要好一些 在氮芥的氮原子上引入一个氧原子，得到氧化氮芥（Nitromin）氧原子的引入是氮原子上的电子云密度减少，从而形成乙撑亚胺离子的可能性降低，使毒性核烷化能力都降低氧化氮芥在体内被还原为氮芥二发挥作用，因此与氮芥比较没有明显的特点 另一种结构修饰的方法使将氮原子上的R用芳香环取代，得到芳香氮芥芳环的引入可使氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，起作用机制也发生了改变，不像脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚胺离子，而是失去氮原子形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用如在芳环上有羧基，构效关系研究表明当羧基和苯环酯键碳原子数为3时效果最好，如苯丁酸氮芥（Chlorambucil），临床用其钠盐，水溶性好，易吸收 还有一种结构改造的方法是在芳酸侧链上进行取代，如引入天然的氨基酸，以其增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力，提高药物的疗效。

例如用苯并氨酸为载体的美法仑(Melphalan)但是早期的这些增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力的设想并没有获得成功氮甲 Formylmerphan 本品是我国在分灶Melphalan和合成氨基酸氮芥过程中得到的产物对氨基进行酰化常常是用来降低药物毒性的方法之一本品在体内经代谢生成Melphalan而发挥抗肿瘤作用，毒性比Melphalan小环磷酰胺 Cyclophosphamide Cyclophosphamide是在氮芥的氮原子撒谎那个连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯有报道认为在肿瘤组织中磷酰胺酶的活性高于正常组织，以此为目的合成了一些含磷酰胺基的前药，希望能在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而发挥作用另外磷酰基吸电子基团的存在，可使氮原子上的电子云密度得到降低，氮原子的亲核性也降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低环磷酰胺在体外对肿瘤细胞无效，只有进入体内后，经过活化才能发挥作用研究表明环磷酰胺在体内的活化的部位是肝脏而不是肿瘤组织环磷酰胺的代谢途径参见课本图7-1其中丙稀醛（Acrolein）、磷酰氮芥(Phosphamidemustard)、去甲氮芥（Normustard）都是较强的烷化剂。

磷酰氮芥上的游离羟基在生理pH条件下解离成负氧离子，该负氧离子的电荷分散在磷酰胺的2个氧原子上，降低了磷酰基对氮原子的吸电子作用，而使磷酰氮芥仍具有较强的烷化能力噻替哌 Thiotepa 氮芥类，尤其是脂肪氮芥类药物是通过转化为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，在此基础上合成了一些直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物同样为了降低乙撑亚胺基团的反应活性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用在和DNA作用时，Thiotepa结构中的氮杂环丙环基团分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3N和7-N进行烷基化卡莫司汀 Carmostine, BCNU Carmostine 属于亚硝基脲类抗肿瘤药，这类药物的结构特征是具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元，具有广谱的抗肿瘤活性由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等的治疗其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制 在亚硝基脲的结构中，由于N-亚硝基的存在，使得连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变的不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核性试剂与DNA的组分产生烷基化，达到治疗的作用。

白消安 Busulfan 烷化剂和体内大分子之间的反应，其实质是亲核性的取代反应烷化剂上有较好的离去基团，在和生物大分子反应时，和通过生成正碳离子的途径与生物大分子发生SN2的反应；或通过直接和生物大分子按SN1的方式进行烷基化因此，凡是具有此类结构特征的有机化合物均有可能成为具有抗肿瘤作用的生物烷化剂磺酸酯类和卤代多元醇类化合物即属于此类非氮芥类的烷化剂顺铂 CisplatinCisplatin的作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂 当前铂配合物的研究方向是寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制为了克服Cisplatin 的缺点，用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（II）络合，合成了一系列铂的配合物 卡铂（Carboplatin）是上世纪80年代开发的第二代铂配合物，其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相似肾毒性、消化道反应和耳毒性均较顺铂低第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 抗代谢物通过抑制DNA合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的设那个村和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。

抗代谢药物在肿瘤的化学治疗上仍占有较大的比重，约为40％左右抗代谢抗肿瘤药物的抗瘤谱相对于烷化剂比较窄，临床上多用于白血病、茸毛上皮瘤，对某些实体瘤也有效 抗代谢物的结构与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得例如利用生物电子等排体原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等常用的抗代谢药物有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等氟尿嘧啶 Fluorouracil 本品为尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快以卤原子代替氢原子合成的卤代嘧啶衍生物中，5-FU抗肿瘤作用最好由氟原子取代尿嘧啶中的氢原子，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，能在分在水平代替正常代谢物，因而是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 氟尿嘧啶的疗效虽好，但毒性也较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用为了降低毒性，提高疗效，研制了大量的衍生物根据氟尿嘧啶的结构特点，其分子中的N2是主要的修饰部位替加氟、双氟氟尿嘧啶、卡莫氟、氟铁龙等均为前药，在体内转化为氟尿嘧啶发挥作用，所以毒性较氟尿嘧啶低。

巯嘌呤 Mercaptopurine，6-MP 巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药6-MP水溶性较差，研究者从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使S-S键断裂形成水溶性R-S-S-Na衍生物中受到启发，合成了磺巯嘌呤钠，增加了药物的水溶性生成的R-S-S-Na键可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解、释放出6-MP这对肿瘤可能有一定的选择性，因肿瘤组织pH较正常低，巯基化合物含量也比较高甲氨蝶呤 Methotrexate , MTX 叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育的重要因子，临床用作抗贫血药叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解白血病 本品为叶酸的拮抗剂，和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强100倍，几乎是不可逆的和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰修哦鸟苷鲜明的脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长第三节 抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibiotics 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质现已发现的抗肿瘤抗生素有许多种，这些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板的功能，为细胞周期非特异性药物。

抗肿瘤抗生素按化学结构可分为多肽类抗生素和蒽醌类抗生素多肽类抗生素有放线菌素D、博莱霉素等；蒽醌类抗生素有阿霉素米托蒽醌等第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物有喜树碱类、鬼臼生物碱类、长春碱类和紫杉烷类等参考资料和辅助资料1、《药物化学》教学课件，华西医科大学视听教育中心，20022、《药理学》统编教材第四版，人民卫生出版社第八章 抗生素 Antibiotics基本要求1．熟悉ß－内酰胺抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素和氯霉素类抗生素的发展和结构类型2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用靶点基本概念1．掌握代表药物青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢菌素C、头孢氨苄、头孢噻月亏钠、舒巴坦、克拉维酸、沙纳霉素、氨曲南、四环素、氯霉素的化学结构、命名、理化性质、体内代谢2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。

教学学时：4学时重点、难点和要点第一节 概述 Introduction 抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性在临床应用上，。