大肠癌个体化治疗实践与探讨课件.ppt

大肠癌个体化治疗实践与探讨课件￿￿￿￿Still￿waters￿run￿deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深￿￿￿￿Where￿there￿is￿life,￿there￿is￿hope有生命必有希望有生命必有希望概　述概　述•大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位•我国大肠癌发病率在80年代初远低于美国，约相差3倍以上但近年来我国大肠癌发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、农村为第五位，均较20年前增高•2006－2008年，江苏省肿瘤医院收住大肠癌新病例数：　　　　　　　　　外科：1113例；内科：1216例；放疗科：285例•近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提高•大约33%的病人会出现复发，近半数病人死于转移•化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科已经批准用于大肠癌治疗的药物已经批准用于大肠癌治疗的药物agentagentCommercial nameCommercial name5-fluorouracil5-fluorouracilFolinic acidLeucovorinIrinotecanCampto® or Camptosar®OxaliplatinEloxatin®BevacizumabAvastin®CetuximabErbitux®S－－1CapecitabineXeloda®Uracil/tegafurUFTRaltitrexed羟基喜基喜树碱HCPT概　述概　述江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科概　述概　述•化疗药物在毒性和抗瘤作用方面表现出明显的个体差异，因此对具体的个体而言，就很难选择出最佳的治疗方案。

•遗传变异是影响治疗疗效和毒性的一个重要因素•药物代谢酶、膜运转蛋白、治疗靶点相关基因编码发生的遗传改变是鉴别药物异常药代学或药效学高危病人的有效工具   江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态与大肠癌化疗疗效的关系与大肠癌化疗疗效的关系　　　　　　5 5－－氟氟尿尿嘧嘧啶啶是是治治疗疗大大肠肠癌癌最最有有效效、、最最常常用用的的化化疗疗药药物物之之一一与与其其它它药药物物组组成成了了多多种种有有效的化疗方案效的化疗方案　　L LF F、、F FOLFOXOLFOX、、F FOLFRIOLFRI方案方案江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科• FdUMP: 5-氟尿嘧啶脱氧核苷5`-单磷酸盐• FdUrd: 5-氟尿嘧啶脱氧核苷• MS:蛋氨酸合酶• MTHFR: 亚甲基四氢叶酸还原酶• THF: 四氢叶酸• TK: 胸腺嘧啶脱氧核苷激酶• TP: 胸腺啶磷酸化酶• TYMS(TS): 胸苷酸合成酶• 5,10-CH2-THF: 5,10-亚甲基四氢叶酸• 5-CH3-THF: 5-甲基四氢叶酸 • 5-FU: 5-氟尿嘧啶• DHF: 二氢叶酸;• DHFR:二氢叶酸还原酶• DHFU: 二氢氟尿嘧啶• DPYD: 二氢嘧啶脱氢酶• dTMP: 脱氧胸苷5`-单磷酸盐• dUMP: 脱氧尿苷5`-单磷酸盐5－氟尿嘧啶代谢途径江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（TSTS））基因多态与基因多态与5 5－－FUFU疗效疗效关系关系• •与与5 5－－FUFU化疗疗效相关的基因多态存在于化疗疗效相关的基因多态存在于TSTS基因的基因的5’5’区和区和3’UTR3’UTR区。

区• •TSTS基因起动子基因起动子5’5’区的区的28bp28bp序列重复多态序列重复多态(TS2R (TS2R 和和TS3R) TS3R) 将影响基因的表达将影响基因的表达• •2R2R表现为表现为TSTS基因低表达，基因低表达，3R3R表现为表现为TSTS基因高表达基因高表达3’3’区－区－6bp6bp表现出细胞内表现出细胞内TSTS基因低表达基因低表达• •3R/3R3R/3R的的mRNAmRNA表达是表达是2R/2R2R/2R的的3 3．．6 6倍倍• •3R/3R3R/3R的的mRNAmRNA表达是表达是2R/3R2R/3R的的2 2．．1 1倍倍• •2828％－％－5656％的％的3R3R等位基因上存在等位基因上存在G G＞＞C C的单核苷酸多态，的单核苷酸多态，2R/3G2R/3G、、、、3C/3G3C/3G、、、、3G/3G)3G/3G) mRNA mRNA高表达，高表达，高表达，高表达，2R/2R2R/2R、、、、2R/3C 2R/3C 、、、、 3C/3C  3C/3C mRNAmRNA低表达　低表达　江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科TS基因多态种族差异基因多态种族差异江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科Association between genotypes and response to chemotherapy in Association between genotypes and response to chemotherapy in the 80 patients the 80 patients  No. of patients (%)  Genotypes No. of patients (%) Respondersa (N=34) Non-respondersa (N=46) P-value TS 5'-UTR  2R/2R 16 (20)10 (30)6 (13)  2R/3R 38 (47)14 (40)24 (52)0.19 3R/3R 26 (33)10 (30)16 (35)      TS 5'-UTR b  2R/2R, 2R/3C, 3C/3C 48 (60)26 (76)22 (48)0.011§  2R/3G, 3C/3G, 3G/3G 32 (40)8 (24)24 (52)      TS 3'-UTR  -6/-6 30 (38)11 (32)19 (41)  -6/+6 40 (50)20 (59)20 (44)0.37 +6/+6 10 (12)3 (9)7 (15) Liver-only metastatic colorectal cancer patients and thymidylate synthase polymorphisms for predicting response to 5-fluorouracil-based chemotherapy 。

Br J Cancer. 2008 Sep 2;99(5):716-21.  江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态与5－FU疗效关系•MTHFR基因最常见的是C677T和A1298C多态•前者在677位点发生C－T改变，使酶活性显著降低，后者在1298位点发生A－C改变，也影响酶的活性，•多态使体内5，10-MTHF水平升高，增强5-FU的抗瘤作用•结肠癌和乳腺癌细胞株的实验室研究中发现MTHFR基因C677T的多态性将影响叶酸的浓度和在细胞内的分布，同时改变癌细胞的生长和对化疗的敏感性•因此研究MTHFR基因的多态性对预测癌细胞对5-FU的敏感性可能具有较高的临床价值 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科Kaplan–Meier survival curves for patients in relation to (a) MTHFR C677T polymorphism (log rank=0.01, p=0.92) and (b) MTHFR A1298C polymorphism (log rank=10.67, p=0.001) Kaplan–Meier survival curves for patients after 5-FU-based chemotherapy (n=135) in relation to the MTHFR C677T genotypes (log rank=3.86, p=0.05) and MTHFR A1298C genotypes (log rank=6.82, p=0.009) Association of polymorphisms MTHFR C677T and A1298C with risk of colorectal cancer, genetic and epigenetic 　characteristic of tumors, and response to chemotherapy . Int J Colorectal Dis. 2010 Feb;25(2):141-51 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科 MTHFR Gene Polymorphism and Response (79 patients )MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase.　＊& # : P = 0.04 MTHFR Gene PolymorphismResponse Response No Response No Response Total No. of PatientsNo. of Patients%No. of Patients%C677T    CC1134＃＃216632    CT821＃＃307938    TT667＊＊3339A1298C    AA1739276144    AC725217528    CC3375638Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 7 (March 1), 2005: pp. 1365-1369 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科二氢嘧啶脱氢酶基因多态性• •5-Fu5-Fu在体内的清除模式为分解代谢，与尿嘧啶的降解相同。

在体内的清除模式为分解代谢，与尿嘧啶的降解相同• •在在 肝肝 脏脏 内内 ，， 超超 过过 80%80%的的 5-Fu5-Fu被被 其其 分分 解解 代代 谢谢 限限 速速 酶酶 ——二二 氢氢 嘧嘧 啶啶 脱脱 氢氢 酶酶（（Dihydropyrimidine dehydrogenaseDihydropyrimidine dehydrogenase, , DPDDPD）所灭活• •DPDDPD活性在不同个体中的波动范围在活性在不同个体中的波动范围在8-218-21倍之间• •DPDDPD酶酶活活性性降降低低可可导导致致5-Fu5-Fu分分解解代代谢谢率率下下降降，，5-Fu5-Fu活活性性代代谢谢产产物物增增多多，，以以致致造造血血系统、神经系统及胃肠道毒性反应增加系统、神经系统及胃肠道毒性反应增加 . .• •大约大约3-5%3-5%的人群携带杂合性失活突变基因的人群携带杂合性失活突变基因DPYDDPYD，，0.1%0.1%携带携带DPDDPD纯合性失活突变纯合性失活突变• •DPDDPD的的功功能能缺缺陷陷影影响响嘧嘧啶啶的的代代谢谢，，导导致致一一系系列列临临床床症症状状的的出出现现，，特特别别是是神神经经系系统统症状。

症状• •在在DPDDPD基基因因中中已已经经明明确确存存在在多多个个位位点点遗遗传传变变异异，，等等位位基基因因IVS14IVS14＋＋1 1位位点点G G＞＞A A (DPYD*2A)(DPYD*2A)的的突突变变，，以以该该基基因因为为模模板板转转录录的的mRNAmRNA缺缺少少第第1414外外显显子子，，翻翻译译出出缩缩短短5555个氨基酸的个氨基酸的DPDDPD蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解• •早早期期研研究究表表明明，，大大约约25%25%的的病病人人在在5-Fu5-Fu治治疗疗后后出出现现3-43-4度度毒毒性性反反应应的的肿肿瘤瘤患患者者携携带带杂合性杂合性DPYD2ADPYD2A等位基因等位基因 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科Association of DPYD Genotypes With Isolated Types of ToxicityAssociation of DPYD Genotypes With Isolated Types of ToxicityDPYD wt/*2ANo.%Toxicity (Overall )OR :4.67 ;95% CI: 1.54 to 14.2, P=.010*  Grade 3 to 4 6 5.5   Grade 0 to 2 7 1.2 Diarrhea OR:3.3 ,95% CI: 0.9 to 12.3 ,P =NS*  Grade 3 to 4 3 5.1   Grade 0 to 2 10 1.6 Mucositis OR: 5.8 ,95% CI: 1.71 to 19.4 ,P =.013*  Grade 3 to 4 4 7.7   Grade 0 to 2 9 1.4 Leucopenia OR: 10.19 ,95% CI: 3.0 to 35.1 ,P =.0021*  Grade 3 to 4 4 12.5   Grade 0 to 2 9 1.4 *Compared with DPYD wt/wt.Role of genetic and nongenetic factors for fluorouracil treatment-related severe toxicity: a prospective clinical trial by the German 5-FU Toxicity Study Group J Clin Oncol. 2008 May 1;26(13):2131-8 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科乳清酸磷酸核糖转移酶基因多态 • •在在5 5－－FUFU转化为有活性核苷酸的磷酸化过程中乳清酸磷酸核糖转移酶（转化为有活性核苷酸的磷酸化过程中乳清酸磷酸核糖转移酶（Orotate Orotate PhosphoribosyltransferasePhosphoribosyltransferase，，OPRTOPRT）起着重要的作用。

起着重要的作用• •5 5－－FUFU通过乳清酸磷酸核糖转移酶等一系列酶转换为通过乳清酸磷酸核糖转移酶等一系列酶转换为5-5-氟氟-2‘--2‘-脱氧尿苷酸盐或者磷酸化为脱氧尿苷酸盐或者磷酸化为活性代谢产物三磷酸氟脲嘧啶三磷酸氟脲嘧啶被广泛的内装在活性代谢产物三磷酸氟脲嘧啶三磷酸氟脲嘧啶被广泛的内装在RNARNA（即（即F-RNAF-RNA）中，破坏）中，破坏正常正常RNARNA的加工处理和功能发挥的加工处理和功能发挥• •已有报道，在一小鼠模型中，已有报道，在一小鼠模型中，5-FU5-FU诱导的胃肠毒性与诱导的胃肠毒性与F-RNAF-RNA有关，而与有关，而与5-5-氟氟-2‘--2‘-脱氧尿苷脱氧尿苷酸盐的水平无关酸盐的水平无关• •此外，奥特拉西，一个乳清酸磷酸核糖转移酶的抑制剂，能减少氟脲糖苷磷酸盐的水平，此外，奥特拉西，一个乳清酸磷酸核糖转移酶的抑制剂，能减少氟脲糖苷磷酸盐的水平，随之小肠中随之小肠中F-RNAF-RNA减少减少70%70%，以及胃肠道毒性减少以及胃肠道毒性减少• •综合这些结果，应该考虑到在乳清酸磷酸核糖转移酶在正常小肠中的表达与综合这些结果，应该考虑到在乳清酸磷酸核糖转移酶在正常小肠中的表达与5-FU5-FU诱导的胃诱导的胃肠道毒性有关。

肠道毒性有关• •对日本乳清酸尿症患者进行对日本乳清酸尿症患者进行uridine phosphorylaseuridine phosphorylase缺乏的分子研究显示与疾病相关三种缺乏的分子研究显示与疾病相关三种单核苷酸多态性单核苷酸多态性 ，其中乳清酸磷酸核糖，其中乳清酸磷酸核糖( (基基) )转移酶转移酶Gly213AlaGly213Ala的多态现象可能能预测的多态现象可能能预测5-FU5-FU诱导的毒性诱导的毒性 • •小样本分析发现小样本分析发现Ala/AlaAla/Ala基因型患者基因型患者3 3－－4 4度腹泻发生率为度腹泻发生率为100100％，而％，而Gly/GlyGly/Gly基因型仅为基因型仅为2 2．．7 7％ 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科UGT1A1多态与CPT－11化疗的副反应性关系• •CPT-11 CPT-11 在体内通过羧酸酯酶的作用转化为活性代谢产物在体内通过羧酸酯酶的作用转化为活性代谢产物SN-38SN-38，肝脏内的尿苷二磷酸葡萄，肝脏内的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶糖醛酸转移酶1A11A1（（UGT1A1UGT1A1）使）使SN-38SN-38转化为极性更强的失活化合物转化为极性更强的失活化合物——葡萄糖醛基化葡萄糖醛基化SN-38SN-38。

• •腹泻和白细胞减少症是腹泻和白细胞减少症是CPT-11CPT-11的主要不良反应，与的主要不良反应，与SN-38SN-38的水平正相关的水平正相关• •UGT1A1UGT1A1的表达具有很高的变异的表达具有很高的变异• •研究显示研究显示SN-38SN-38的葡萄糖醛基化率在不同个体中的差异最高达的葡萄糖醛基化率在不同个体中的差异最高达5050倍• •最常见的变异为在启动子去最常见的变异为在启动子去TATATATA盒中插入一个双核苷酸（盒中插入一个双核苷酸（TATA），产生等位基因），产生等位基因UGT1A1UGT1A1＊＊2828，它可使，它可使SN-38SN-38的葡萄糖醛基化下降，从而引起体内活性的葡萄糖醛基化下降，从而引起体内活性SN-38SN-38的显著升高，增加毒副作用的显著升高，增加毒副作用发生和程度发生和程度• •也有研究发现严重的毒性反应只发生在携带也有研究发现严重的毒性反应只发生在携带UGT1A1UGT1A1＊＊2828杂合子和杂合子和UGT1A1UGT1A1＊＊2828纯合子患者，纯合子患者，UGT1A1UGT1A1基因型与中性粒细胞绝对计数显著相关基因型与中性粒细胞绝对计数显著相关。

• •回顾性研究发现：回顾性研究发现：　　　　　　在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，15%15%15%15%病例为病例为病例为病例为UGT1A128UGT1A128UGT1A128UGT1A128纯合子或纯合子或纯合子或纯合子或31%31%31%31%为杂合子为杂合子为杂合子为杂合子携带者　　　无明显毒副反应发生的患者中　　　无明显毒副反应发生的患者中　　　无明显毒副反应发生的患者中　　　无明显毒副反应发生的患者中UGT1A128UGT1A128UGT1A128UGT1A128纯合子和杂合子携带者分别仅占纯合子和杂合子携带者分别仅占纯合子和杂合子携带者分别仅占纯合子和杂合子携带者分别仅占3%3%3%3%和和和和11%11%11%11%• •因此，对患者进行因此，对患者进行UGT1A1UGT1A1基因型的鉴定，有助于临床对基因型的鉴定，有助于临床对CPT-11CPT-11严重毒副反应的预测严重毒副反应的预测江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科UGT1A1 status correlation with irinotecan-associated toxicity and treatment efficacyAuthornTumourCTX scheduleUGT1A1nHaematotoxicitygrade 3/4Delayed diarrhoeagrade 3/4Cote et al.89 CRC CPT-11 180 mg/m2 q2w +5-FU/LV WT(6/7) (7/7) 4250 8 16 25 50 P = 0.06 16 27 25 P = 0.31 Rouits et al.75 CRC CPT-11 85 mg/m2 q1w, 180 mg/m2 q2w +5-FU/LV WT(6/7)(7/7) 4147 9 10 40 71 P = 0.001 13 20 29 NS Marcuello et al.95 CRC CPT-11 + 5-FU/tomudex 80 mg/m2 q1w, 180 mg/m2 q2w, 350 mg/m2 q3w WT (6/7) (7/7) 424711 15 27 40 P =0.2 17 33 70 P = 0.005 McLeod et al. 520 CRC IFL (CPT-11 : 125 mg/m2 d 1, 8, 15, and 22 every 6 weeks), reduced dose 100 mg/m2, IROX (CPT-11: 200 mg/m2 q3w), FOLFOX WT(6/7)(7/7)4644914.818.236.2P =0.007(neutropenia grade 4)NS Roth et al. 628 CRC 5-FU/LV or 5-FU/LV + CPT-11 (CPT-11: 180 mg/m2 q2w) WT (6/7)(7/7) 44 4313 25.5 25.9 44.8 P =0.006 (6/6 > 6/7 > 7/7) 16.0 10.7 8.0 P =0.02 (6/6 > 6/7 > 7/7) Liu et al.128 mCRC CPT-11 180 mg/m2 q2w +5-FU/LV WT(6/7) (7/7) 79.715.6 4.7 4.9 53.8 P < 0.01 5.9 26.9 P < 0.01 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科Kras基因突变指导结直肠癌治疗基因突变指导结直肠癌治疗• •靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的新热点，尤其是针对表皮生长因子受靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的新热点，尤其是针对表皮生长因子受体（体（Epidermal growth factor receptorEpidermal growth factor receptor，，EGFREGFR）的药物更是被广泛应）的药物更是被广泛应用，并且还有大量相关药物在研发之中。

用，并且还有大量相关药物在研发之中• •大量临床研究资料证实，大量临床研究资料证实，KrasKras基因突变状态与针对基因突变状态与针对EGFREGFR的药物，如西妥的药物，如西妥昔单抗（昔单抗（CetuximabCetuximab）和帕尼单抗（）和帕尼单抗（PanitumumabPanitumumab）等的疗效有关等的疗效有关KrasKras检测目的检测基因状态检测目的检测基因状态, ,筛选用药人群筛选用药人群 • •KrasKras基因是基因是EGFREGFR信号通路中的重要分子之一，位于染色体信号通路中的重要分子之一，位于染色体12p12.112p12.1上，编上，编码码21kD21kD（（p21p21）蛋白突变型）蛋白突变型KrasKras不依赖刺激信号的激活，即突变型不依赖刺激信号的激活，即突变型KrasKras基因不受上游基因不受上游EGFREGFR基因状态的影响，始终处于激活状态基因状态的影响，始终处于激活状态, ,只有野生型只有野生型KrasKras基因受上游基因受上游EGFREGFR信号刺激的影响，这也是具有突变型信号刺激的影响，这也是具有突变型KrasKras基因患者对抗基因患者对抗EGFREGFR药物治疗无效的理论基础。

药物治疗无效的理论基础• •检测检测KrasKras基因突变基因突变, ,对判断这些肿瘤的发生发展、预后以及了解肿瘤的治对判断这些肿瘤的发生发展、预后以及了解肿瘤的治疗效果具有一定意义疗效果具有一定意义江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科Association Between Association Between KRAS KRAS Status and Response to Panitumumab or Cetuximab Therapy in Patients Status and Response to Panitumumab or Cetuximab Therapy in Patients With Colorectal CancerWith Colorectal Cancer  Wild-type KRASMutated KRAS  nPts OR(n)RR( %)nPts OR(n)RR( %)Amado et alPanitumumab 124 21 17 84 0 0 Freeman et alPanitumumab 38 4 11 24 0 0 Benvenuti et alPanitumumab, cetuximab, or cetuximab+chemotherapy 32 10 31 16 1 6 Moroni et alPanitumumab, cetuximab, or cetuximab+chemotherapy21 8 38 10 2 20 Lievre et alCetuximab 65 26 40 24 0 0 Khambata-Ford et alCetuximab 50 5 10 30 0 0 Finocchiaro et alCetuximab 49 13 27 32 2 6 Cervantes et alCetuximab Cetuximab+chemotherapy29 29 8 16 28551919 06032 Lievre et alCetuximab orcetuximab+chemotherapy 17 11 65 13 0 0 Di Fiore et alCetuximab+chemotherapy 43 12 28 16 0 0 Tejpar et alCetuximab+chemotherapy 47 17 21 30 0 0 Bokemeyer et alCetuximab+chemotherapy 61 37 61 52 17 33 Van Cutsem et alCetuximab+chemotherapy 172 102 59 105 38 36 Frattini et alCetuximab+chemotherapy 17 9 53 10 1 10 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科在胃肠癌江苏省肿瘤医院内科在胃肠癌个体化治疗中的实践个体化治疗中的实践江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科Association Between Association Between genotypegenotype   Status and Response to 5-FU base Chemotherapy in 173 Status and Response to 5-FU base Chemotherapy in 173 Patients With advanced Gastric CancerPatients With advanced Gastric Cancer（（（（20022002－－－－20082008））））Overall frequencyResponderp-valueNo. of Pts%No. of PtsRR(%)MTHFR C677TC/C5531.81323.60.000C/T8850.92730.7T/T3017.32273.3MTHFR A1298CA/A12270.55141.80.011A/C4928.21117.7C/C21.200.0TS 28bp in 5`UTR2R/2R85.9225.00.4872R/3R4029.61845.03R/3R8764.43236.8TS 6bp in 3`URT-6bp/-6bp6537.62538.50.044-6bp/+6bp7442.83141.9+6bp/+6bp3419.7617.6RR: response rate.江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合FOLFIR I方案治方案治疗晚期大肠癌的临床观察疗晚期大肠癌的临床观察•2006 年6 月～2008年12一、二线治疗失败的43例晚期大肠癌患者。

•以往治疗： 25例FOLFOX ，13 例FOLFIRI ， 12例XELOX•FOLFIRI方案＋西妥昔单抗•CR 2例(4．6%) , PR 13例(30．2%) ,SD 21 例( 48．8% ) , PD 7 例( 16．3% ) •RR 为34．9% (15 /43) ,DCR 83．7% (31 /38) 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科K-ras基因分析提高治疗疗效基因分析提高治疗疗效•2009年对39例化疗失败的晚期胃肠癌进行K-ras基因状态分析，大肠癌33例，胃癌6例29例12／13位点均未突变•14例大肠和6例胃癌进行FOLFIRI方案＋西妥昔单抗治疗•14例大肠癌：7例PR（50％），5例SD，2例PD•6例胃癌：2例CR，2例PR，2例SD，RR：66．7％江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科基因型为基础的个体化治疗小结基因型为基础的个体化治疗小结江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科基因型为基础的个体化治疗基因型为基础的个体化治疗存在的问题存在的问题• •FDAFDA推荐在使用推荐在使用6-mercaptopurine、irinotecan 、tamoxifen前检测相关的基因多态性。

基因多态性• •但是，大多数药物的相关基因型检测结果来自但是，大多数药物的相关基因型检测结果来自回顾性资料回顾性资料• •虽然药物遗传学在决定治疗结果方面的重要性虽然药物遗传学在决定治疗结果方面的重要性已被公认，但在为病人设计个体化用药方案之已被公认，但在为病人设计个体化用药方案之前，仍有许多问题有待解决前，仍有许多问题有待解决江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科在药物遗传药理学研究中存在的混杂因素及可能的解决方法在药物遗传药理学研究中存在的混杂因素及可能的解决方法在药物遗传药理学研究中存在的混杂因素及可能的解决方法在药物遗传药理学研究中存在的混杂因素及可能的解决方法因素因素可能有用的解决方法可能有用的解决方法亲代细胞和癌细胞之间的表型不一致(如杂合子缺失，LOH)分别检测原发灶和转移灶标本的DNA变异在目标基因中存在附加的变异（如：TYMS 2R 等位基因中存在G＞C的变异）评估该基因所有已知多态性(将考虑在设计药物遗传药理学研究中)药物作用的多基因因素单元型单元型标签（当两个或更多SNPs一起存在时，被称作单元型称作单元型能区分不同单元型单元型的ＳＮＰ称作“单元型单元型标签”）预后与预测价值。

鉴别对药物疗效和毒性起关键作用的基因多态表遗传变异（如DNA序列异常甲基化）用表观基因组方法分析肿瘤细胞联合用药方案研究的多样性对比研究（包括相同治疗方案）化学治疗的分子机制尚未完全确定全基因组的方法，以提供对药物反应机制的新见解江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科展　望展　望•DNA 微阵列可同时检测成千上万个基因的表达,其检测到的关于诊断、预后和治疗反应的标记基因可给病人的个体化治疗提供重要的信息来源缺点：经费贵，需要的标本量多•微小RNA(miRNA)是一类小分子非编码RNA,能够在转录后水平调控蛋白合成,几乎参与了调控细胞活动的各个环节发现miRNA表达水平与药物敏感性有相关性标本来源丰富：石蜡包埋的肿瘤组织、血清、胸腹腔积液,甚至痰液•随着用于预测个体治疗疗效的基因平台的不断发展，最终建立新的多学科药物遗传药理学体系•为实现这一宏伟目标，临床医生、药理学家、分子生物学家和为高通量的SNP基因分型提供强大技术的计算机科学家之间的相互协作，通过网络对SNP遗传相关研究以及最近发展起来的单元型图中所包含的信息进行自动筛选，在不远的将来，针对药物代谢酶和药物靶点中大量的候选基因，将创立一个一体化基因检测工具。

江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科谢　谢！谢　谢！江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科。