高苯丙氨酸苯丙酮尿症血症ppt课件.ppt

高苯丙氨酸（苯丙酮尿症）血症1一、概述苯丙酮尿症（PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出本病在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见，其遗传方式为常染色体隐性遗传临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等、脑电图异常如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复其发病率随种族而异，美国约为1/14000，日本1/60000，我国1/16500￿2二、发病机制苯丙氨酸（PA）是人体必需的氨基酸之一正常小儿每日需要的摄入量约为200-500mg，其中1/3供合成蛋白，2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶（PAH）的转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需PAH外，还必须有四氢生物蝶呤（BH4）作为辅酶参与人体内的BH4是由鸟苷三磷酸（GTP），经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP—CH）、6—丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6—PTS）和二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP—CH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14q11，4p15.1—p16.1；而对6—PTS编码基因的研究尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯氨酸发生异常累积。

3二、发病机制蛋白质苯丙氨酸苯丙酮酸苯乙酸酪氨酸多巴黑色素肾上腺甲状腺素蛋白质苯丙氨酸羟化酶四氢生物蝶呤6-丙酮酰四氢蝶呤三磷酸二氢生物蝶呤鸟苷三磷酸6-PTSGTP-CH二氢生物蝶呤XDHPR4二、发病机制￿￿￿￿￿￿本病分为典型和BH4缺乏型两类：①典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH，部分将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，并从尿中排出由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄积的高浓度的苯丙按散及其旁路代谢产物导致细胞受损②BH4缺乏型是由于GTP—CH、6—PTS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致，BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的共同的辅酶，BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，色氨酸不能转变成5—羟色胺、5—羟色胺均匀为重要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故BH4缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易本病绝大多数为典型PKU，约1％左右为BH4缺乏型，其中约半数系6—PTS缺乏所致。

5三、临床表现生生长发育育迟缓￿￿￿￿￿￿除躯体生长发育迟缓外，主要表现在智力发育迟缓表现在智商低于同龄正常儿，生后4～9个月即可出现重型者智商低于50，语言发育障碍尤为明显，这些表现提示大脑发育障碍神神经精神表精神表现￿￿￿￿￿由于有脑萎缩而有小脑畸形，反复发作的抽搐，但随年龄增大而减轻肌张力增高，反射亢进常有兴奋不安、多动和异常行为皮肤毛皮肤毛发表表现 皮肤常干燥，易有湿疹和皮肤划痕症由于酪氨酸酶受抑，使黑色素合成减少，故患儿毛发色淡而呈棕色其他其他￿￿￿￿￿由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸从另一通路产生苯乳酸和苯乙酸增多，从汗液和尿中排出而有霉臭味（或鼠气味）￿￿￿￿￿6四、诊断检查￿￿￿￿￿本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食控制治疗后可逆转，但智能发育落后难以转变，应力求早期诊断治疗，以避免神经系统的不可你损伤由于患儿早期无症状不典型，必须借助实验室检测1、新生儿期筛查新生儿喂奶3日后，采集足根末梢血，吸收再生厚滤纸上，晾干后邮寄到筛查中心，采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阳性率较低。

当苯丙氨酸含量＞0.24mmol/L（4mg/dl）即两倍于正常参考值时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸正常人苯丙氨酸浓度为0.06-0.18mmol/L（1-3mg/dl）而无患儿血浆苯丙氨酸可高达1.2mmol/L（20mg/dl）以上，且血中酪氨酸正常或稍低7四、诊断检查      2、尿三氯化铁试验用于较大婴儿和儿童的筛查将三氯化铁滴入尿液，如立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高此外，二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸，黄色沉淀为阳性3、血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析可为本病提供生化诊断依据，同时，也可鉴别其他的氨基酸、有机酸代谢病      4、尿蝶呤分析应用高压液相层析（PHLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鉴别各型PKU典型PKU患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少，6-PTS缺乏的患儿则新蝶呤排出量增加，其与生物蝶呤的比值增高，GTP-CH缺乏的患儿其蝶呤总排出量减少￿8四、诊断检查￿￿￿￿￿5、酶学诊断￿PAH仅存在于肝细胞、需经肝活检测定，不适用于临床诊断其他3种酶的活性可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。

6、DNA分析￿近年来广泛用于PKU诊断，杂合子检出的产前诊断但由于基因的多态性，分析结果务须谨慎      7、其他辅助检查￿￿￿￿￿（1）脑电图（EEG）  主要是棘慢波，偶见高波幅节律紊乱EEG随访研究显示，随年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，至12岁后EEG异常才逐渐减少￿￿￿￿￿（2）产前检查  由于绒毛及羊水细胞测不出苯丙氨酸羟化酶活性，所以产前诊断问题长期不能解决目前我国已鉴定出25种中国人PKU致病基因突变型，约占我国苯丙氨酸羟化酶突变基因的80%，已成功用于PKU患者家系突变检测和产前诊断￿￿￿￿（3）X线检查  可见小头畸形，CT和MRI可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性改变9五、鉴别诊断经典型和辅因子缺乏引起的PKU患者均有高苯丙氨酸血症，但有高苯丙氨酸血症者不一定引起PKU，故PKU应与其他高苯丙氨酸血症者进行鉴别10六、治疗￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法开始治疗的年龄愈小，效果愈好 1.低苯丙氨酸低苯丙氨酸饮食食￿￿￿￿￿￿￿主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L（20mg/dl）的患者。

由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主苯丙氨酸需要量，2个月以内约需 50～70mg/（kg•d），3～6个月约40mg/（kg•d），2岁约为25～30mg/（kg•d），4岁以上约10～30mg /（kg•d），以能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12～0.6mmol/L（2～10mg/dl）为宜饮食控制至少需持续到青春期以后￿￿￿￿￿￿饮食治疗的目的是使血中苯丙氨酸保持在0.24～0.6mmol/L，患儿可以在低苯丙氨酸食品喂养的基础上，辅以母乳和牛奶每100毫升母乳含苯丙氨酸 约40mg，每30ml牛乳含50mg限制苯丙氨酸摄入的特制食品价贵，操作起来有一定困难至于饮食中限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗，到何时可停止，迄今尚无统一意见，一般认为要坚持10年在限制苯丙氨酸摄入饮食治疗的同时，联合补充酪氨酸或用补充酪氨酸取代饮食饮食中补充酪氨酸可以使毛发色素脱失恢复正常，但对智力进步无作用在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中，应密切观察患儿的生长发育营养状况，及血中苯丙氨酸水平及副作用。

副作用主要是其他营养缺乏，可出现腹泻、贫血（大细胞性）、低血糖低蛋白血症和烟酸缺乏样皮疹等11六、治疗 2.BH4、、5-羟色胺和色胺和L-DOPA￿￿￿主要用于BH4缺乏型PKU，除饮食控制外，需给予此类药物12七、预防避免近亲结婚开展新生儿筛查，以早期发现，尽早治疗对有本病家族史孕妇，必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法，对其胎儿进行产前诊断。