第2章 第与四节 剂型因素.pdf

1第四节剂型因素对药物吸收的影响教师 张青本节主要内容„ 固体制剂的崩解与溶出„ 剂型对药物吸收的影响„ 处方对药物吸收的影响„ 工艺对药物吸收的影响4.1固体制剂的崩解与溶出(1)、崩解„ 崩解的意义：固体制剂在检查时限内崩解或者溶散成碎粒的过程除不溶性包衣材料和胶囊壳）„ 美国药典中的定义：„ This test is provided to determine whether tablets or capsules disintegrate within the prescribed time when placed in a liquid medium at the experimental conditions presented below. Compliance with the limits on Disintegration stated in the individual monographs is required except where the label states that the tablets or capsules are intended for use as troches,or are to be chewed, or are designed as extended-release dosage form or delayed-release dosage forms.装置：升降式崩解仪标准普通片 15min内崩解薄膜衣片 稀盐酸中 30min崩解糖衣片 稀盐酸中 1hr崩解肠溶衣片 前 2hr 稀盐酸中 不得崩解后 1hr pH6.8PBS中崩解2（ 2）溶出„ 溶出度（ dissolution rate）：药物从固体制剂中溶出的速度和程度。

溶出度与生物利用度是药剂学中的两个重要概念与释放度的关系„ 测定方法：第一法（转篮法）、第二法（浆法） 、第三法（小杯）、第四法„ 漏槽条件 (sink condition)；溶出介质体积；温度 ；转速；偏心率-测定方法 溶出度测定有转篮法、桨法、循环法及崩解仪法等2005年版中国药典二部附录规定溶出度测定法第一法（转篮法）、第二、三法（桨法）除另有规定外，量取经脱气处理的溶出介质900ml（使药物保持较好的漏槽状态），注入每个操作容器内，加温使介质温度保持在37℃±0.5℃，调整至规定转速并使其稳定取供试品6个（片）分别投入6个转篮（容器）内，将转篮降入容器中，立即开始记时除另有规定外，至45分钟时，在规定取样时间吸取溶液适量，立即经不大于0.8um微孔滤膜滤过，从取样至滤过应在30秒内完成，取滤液，依照各药品项下规定的方法测定，计算每个供试品的溶出量溶出介质 溶出介质有人工胃液，人工肠液，蒸馏水等，有时还需加入适量的表面活性剂，有机溶剂等，满足漏槽条件操作条件 操作容器为1000ml（第三法采用250ml）圆底烧杯，因为在圆底烧杯搅拌的过程中不会形成死角转速的大小也应该保持一致，第一法与第二法规定50-200转/分，第三法规定25-100转/分。

3）溶出曲线的拟合„ 单指数模型累积溶出百分率与时间关系符合单指数方程)1(kteyy−∞−=303.2/lg)lg( ktyyy −=−∞∞„ 威布尔（ weibull）分布模型F(t)=0/)(1ttmeτ−−−τ≥tτ0.89 骨架溶蚀机制0.45CMC:①药包裹在胶团中，减少吸收②使细胞膜崩解或溶解，使部分膜蛋白变性或以薄层包在细胞膜周围，从而干扰吸收（ 2）药物间及药物与辅料间相互作用„ 药物间的作用抗酸药 ---胃内 pH ↑ ---酮康唑 ,阿司匹林吸收↓机制 :Henderson-Hasselbalch公式5„ 络合作用：络合稳定常数 ks=[药物络合物 ]/[药物 ][络合物 ]苯丙胺类 ---羧甲基纤维素„ 吸附作用 :吸附分为物理吸附与化学吸附物理吸附是可逆的，存在平衡关系化学吸附是不可逆的„ 固体分散作用 :速释作用 :高分散状态 ---水溶性载体缓释作用 :分散于疏水 ,脂质 ,肠溶载体„ 包合作用 :环糊精 (cyclodextrin, CYD):口径 ,深度制法 :饱和溶液法 ,研磨法 ,冻干 ,喷干验证 :红外 ,DSC,H-NMR作用 :提高生物利用度4.4制备工艺对吸收的影响（ 1）混合与制粒的影响„ 混合：均匀性好---溶出速度快 两种混合方法„ 制粒：影响崩解与溶出„ 压片与包衣压片 :压力增大 ---比表面积变小 ---崩解溶出速度变慢包衣对吸收的影响第五节口服药物吸收与制剂设计„ 吸收特征与制剂设计„ 促进药物吸收的方法„ 释药调节与制剂设计„ 口服药物吸收的研究方法6BCSⅣ 低 低 溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内外相关性Ⅲ 高 低 透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外相关性Ⅱ 低 高 如果药物在体内、体外的溶出速度相似具有相关性；但给药剂量很高时就难以预测Ⅰ 高 高 如果药物胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无类型 溶解度 渗透性 体内外相关性预测Ⅳ型药物：两性霉素B 氯噻酮氯噻嗪多粘菌素甲氨蝶呤新霉素甲苯达唑Ⅲ型药物：阿昔洛韦阿莫西林阿替洛尔头孢唑啉西替利嗪西米替丁邻氯西林法莫替丁叶酸更昔洛韦呋塞米赖诺普利二甲双胍甲氨碟呤纳多洛尔普伐他汀青霉素雷尼替丁四环素甲氧苄基嘧啶缬沙坦扎西他宾低渗透性（Low Permeability）Ⅱ型药物：胺碘酮阿齐霉素卡马西平卡维地洛氯丙嗪华法林环孢霉素达那唑双氯芬酸二氟苯水杨酸地高辛红霉素氟比洛芬格列吡嗪优降糖灰黄霉素布洛芬吲哚美辛伊曲康唑酮康唑兰索拉唑洛伐他汀甲苯咪唑萘普生氧氟沙星恶苯嗪苯妥因吡洛昔康西罗莫司螺内酯他莫昔芬特非那定Ⅰ型药物：阿米洛利阿米替林氯喹环磷酰胺安定氯苯那敏咖啡因地尔硫卓地昔帕明依那普利强力霉素丙吡胺乙胺丁醇麦角新碱螺环酮硝苯地平多塞平麻黄素普萘洛尔氟西丁葡萄糖维拉帕米拉贝洛尔丙咪嗪左旋多巴利多卡因奎尼丁左氧氟沙星酮洛酚茶碱洛美沙星美托洛尔甲硝唑咪达唑仑米诺环素泼尼松米索前列醇炔雌醇丙戊酸苯巴比妥西沙比利水杨酸高渗透性（High Permeability）低溶解度（ Low Solubility）高溶解度（ High Solubility）分类系统与剂型设计-Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。

依据FDA《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验》的指导原则，生物学实验免做（biowaiver）目前只限于I型药物，制剂还必须满足以下条件：①为速释型口服固体制剂（30min内释放85％以上）；②辅料不能影响主药吸收的速度和程度但具有窄治疗窗的或应用于口腔的药物不适用于生物学实验免做原则Ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的Ⅲ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可能存在主动转运和特殊转运过程可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一对于Ⅳ型药物通常考虑采用静脉途径给药5.1吸收特征与制剂设计（ 1）描述药物吸收特征的三个参数ƒ 吸收指数（ absorption number）An＝ Peff/R× Tsi=Tsi/TabsPeff2---吸收完全F=1-e-2An条件：不受溶出与剂量限制„ 剂量指数（ dose number,Do）Do=(M/Vo)/CsF=2An/Do条件：不受溶出限制„ 溶出指数（ dissolution number, Dn）disssisinTTTCsrDD == ))(3(2ρ75.2促进药物吸收的方法（ 1）提高溶出速度增加药物溶解度：成盐、无定型、 SA增加药物表面积：微粉化、固体分散（ 2）加入促吸剂降低黏液粘度： sd、螯合剂提高膜流动性：低熔点脂肪酸、短链脂肪酸钠溶解膜成分：胆酸盐与蛋白质的作用5.3释药调节与剂型设计• 速释：用于急症疾病－－口崩、口溶片• 缓释：减少给药次数，保持血浓平稳（ 1）择速释药（ 2）择位释药• 胃部释放：胃部吸收、小肠上端吸收、局部治疗• 小肠释放：减小胃部刺激• 结肠释药：环境温和代谢酶少－蛋白质吸收；局部治疗5.4口服药物吸收的研究方法（ 1）体外法（ in vitro）• 组织流动室法：装置、优点• 外翻肠囊法：装置；缺陷• 外翻环法：实验过程„ Caco-2细胞模型产生背景细胞来源优点模型的建立单层细胞完整性和活性的测定8Caco-2细胞的表观渗透系数„ 吸收良好的药物 Papp>10-6cm/s „ 吸收为 1-100％药物 10-7cm/s < Papp< 10-6cm/s „ 吸收差的药物 Papp< 10-7cm/s )/(0CAtQPapp⋅⋅ΔΔ=Caco-2细胞模型的应用„ 研究口服吸收特征„ 研究口服吸收转运机制Caco-2细胞模型改进与完善„ 在 Caco-2细胞模型中进行有关酶和载体的表达„ 提高细胞间通路的通透性，解决缺乏黏液层的问题（ 2）在体法„ 操作过程„ 优缺点（ 3）体内法。