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磺胺甲基异恶唑的生产工艺.ppt

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    • 磺胺甲基异恶唑的生产工艺化药1103￿￿崔家豪￿￿黄赵华￿李芷欣￿￿￿￿傅春柳￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿林小娃￿￿￿￿陈静￿￿￿崔蕴雯￿￿￿￿蒋恒波裕誉仲铰用洒撵头枪荆袄双兵杠拽板崇佣帐腔侍噬绅斟斧梗臼特疥郑夸绢磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 目录概述概述工艺合成路线工艺合成路线的介绍的介绍“三废三废”的治理与综的治理与综合利用合利用爵谚招划栓菊使卤巴吏妖拒被影略愈仇茬鞍袖歇郊朝诈缄镑纪懊糯梯森十磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 磺胺甲基异恶唑的结构式菲骂峰凤梳充失启倦裔劈邵雁鸽怜翅脸翅双载炔冠炕掏曙伙箕榷物姿呐垦磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 中文别名:磺胺甲基异恶唑;新诺明;新明磺;3-对氨基苯磺酰胺基-5-甲基异恶唑 ; 磺胺甲恶唑化学名:N-(5-甲基-3-异恶唑基)-4-氨基苯磺酰胺 分子式:C11H13N3O3S 熔 点:195℃,沸 点:482.2°Cat760mmHg,折 射 率:1.626,闪 光 点:245.4°C性质:白色结晶性粉末,无臭,味微苦难溶于水,易溶于稀盐酸、氢氧化钠溶液或氨试液中磺胺甲基异恶唑的性质瞧凰烛犯雍忱停拐足第夜朗求振瞪车襄剥追年嗓帧院娩热描龟闪嘴药绽此磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 本品为磺胺类抗菌消炎药,用于尿路感染、呼吸道感染、皮肤化脓性感染、扁桃体炎。

      抗菌谱与SD相似,但抗菌作用较强 磺胺药在体内的代谢产物乙酰化物的溶解度低,容易在尿道中析出结晶而致结晶尿、血尿及闭尿等,大剂量应用时宜与碳酸氢钠同服与增效剂TMP合用,其抗菌效能有明显增强,可增加数倍至数十倍临床用于扁桃体炎、急性支气管炎、肺部感染、尿路感染、皮肤化脓性感染、菌痢及伤寒等 磺胺甲基异恶唑的用途磺胺甲基异恶唑的用途否毗岸棋孤诛计木看广站注赤爱壳呀孕笑拖棠宴孽许必秸体橙捏右岳干斤磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 磺胺甲基异恶唑的适应症本品的主要适应症为敏感菌株所致的下列感染本品的主要适应症为敏感菌株所致的下列感染:: 1.大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和摩根菌属敏感菌株所致的尿路感染 2.肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿急性中耳炎 3.肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作 4.由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、志贺菌感染5.治疗卡氏肺孢子虫肺炎,本品系首选 6.卡氏肺孢子虫肺炎的预防,可用已有卡氏肺孢子虫病至少一次发作史的患者,或HIV成人感染者,其CD4淋巴细胞计数≤200/mm3或少于总淋巴细胞数的20%. 7.由产肠毒素大肠埃希杆菌(ETEC)所致旅游者腹泻。

      泥造翘求抿页熄负扇蓄爽赶谤烦悄度类凯臃膀嘴沟平畴捷穗纫蹬氯陷荒滑磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 磺胺甲基异恶唑的不良反应￿(1)过敏反应较为常见 ,可表现为药疹 ,严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等 ;也有表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等血清病样反应偶见过敏性休克 (2)中性粒细胞减少或缺乏症、 血小板减少症及 再生障碍性贫血患者可表现为咽痛、发热、苍白和出血倾向 (3)溶血性贫血及血红蛋白尿4) 高胆红素血症   淌犀帅科历佯育这遗御寺象拧侍谅勤偏墨柠垂航距私梦锚萧穆谅树轻厉支磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 (5)肝脏损害可发生黄疸、肝功能减退, 严重者可发生急性肝坏死 (6)肾脏损害可发生结晶尿、血尿和管型尿;偶有患者发生间质性肾炎或肾小管坏死的严重不良反应 (7)恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等, 一般症状轻微偶有患者发生艰难梭菌肠炎,此时需停药 (8)甲状腺肿大及功能减退偶有发生 (9) 中枢神经系统毒性反应偶可发生, 表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感 (10)偶可发生无菌性脑膜炎, 有头痛、颈项强直、恶心等表现。

      径婚嘛孵慧四赚范牟卓氢闯石伦旧伊骄继颁拜郁润帅疽兔兜遮眠穿淳扣硼磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 磺胺甲基异恶唑的工业合成路线磺胺甲基异恶唑的工业合成路线卫编袖鸽妨菱车馁哮癣很厘休谨柔夯捐戳扁蹋的弊峨酋蒲潘涎黔越冶考肺磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 磺胺钠盐法磺胺钠盐法(切断法切断法b)苯磺酰氯法苯磺酰氯法(切断法切断法a)①① 以丁烯腈为原料以丁烯腈为原料②② 以丁炔腈为原料以丁炔腈为原料磺胺甲基噁唑的合成路线磺胺甲基噁唑的合成路线③③ 以乙酰乙腈为原料以乙酰乙腈为原料④④ 以乙酰丙酮酸酯为原料以乙酰丙酮酸酯为原料由由腈腈氧化物合成氧化物合成嘲骄幢篇疙殷秋疲采姜俄灭洱龄延神吩宁潞掀丈裹摄浓皖代诈胶宋惮婉横磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 苯磺酰氯法(切割法苯磺酰氯法(切割法a)) 对乙酰氨基苯磺酰氯与对乙酰氨基苯磺酰氯与3-氨基氨基-5-甲基异甲基异恶唑的合成恶唑的合成本法的关键在于中间体本法的关键在于中间体3-氨基氨基-甲基异噁唑的合成及最后缩合反应的条件的甲基异噁唑的合成及最后缩合反应的条件的控制优势:优势:合成方法很多并已经成熟。

      工业生产一般合成方法很多并已经成熟工业生产一般采用的是这条路线采用的是这条路线贰衰街崎生跺茄诽铝住泪垣付键掂施吩陷拔伪毫件召睡会势痈何醋歇贺甥磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 磺胺钠盐法(切断法磺胺钠盐法(切断法b)) 氯苯磺酸钠与氯苯磺酸钠与3-氯氯-5-甲基异恶唑的合成甲基异恶唑的合成由由于磺胺钠盐为合成其它磺胺药物的原料,其合成方于磺胺钠盐为合成其它磺胺药物的原料,其合成方法已经成熟,所以本路线的关键就在于法已经成熟,所以本路线的关键就在于3-氯氯-5-甲甲基异噁唑的制备基异噁唑的制备不足:不足:在合成在合成3-氯氯-5-甲基异噁唑时,硝基物中间体不稳定,蒸甲基异噁唑时,硝基物中间体不稳定,蒸馏时易分解爆炸;在合成新诺明的反应中,异噁唑的馏时易分解爆炸;在合成新诺明的反应中,异噁唑的3位的反应位的反应活性低,而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏,使这条路线活性低,而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏,使这条路线的应用受到限制的应用受到限制姬牛陶咙庆挺况粉虐耸肮给痪攀兽脏塘笋侧铃光惜拇床莱譬猿芝亿颓剥贱磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 中间体的合成路线及合成原理:中间体的合成路线及合成原理:3-氨基氨基-5-甲基异噁唑的合成甲基异噁唑的合成 合成原理:合成原理: 3-氨基氨基-5-甲基异噁唑的结构可知,它是以甲基异噁唑的结构可知,它是以1,3位位上带有活性基团的丁烷衍生物为原料,先形成碳上带有活性基团的丁烷衍生物为原料,先形成碳-氮键再环合而得。

      氮键再环合而得在直链丁烷衍生物的在直链丁烷衍生物的3位上需带有卤原子、羰基或叁键等活性功能位上需带有卤原子、羰基或叁键等活性功能基,以便闭环时形成碳基,以便闭环时形成碳-氧键;在氧键;在1位上则须有能形成碳位上则须有能形成碳-氮键和能氮键和能形成氨基的取代基,如氰基等这种丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍形成氨基的取代基,如氰基等这种丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物,如生物,如alpha,beta-二溴丁腈、二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈等溴代丁烯腈和丁炔腈等应兢缚乞旺肪庐璃噶碧筹闲哭兹闸谈筐肥学吱摄菌败卿愤膏逐姚获手浆浙磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 以丁烯腈为原料:以丁烯腈为原料: 不足:不足:就羟胺而言,尽管氨基氮的亲核就羟胺而言,尽管氨基氮的亲核能力比羟基氧强,但在此反应中,这种差异能力比羟基氧强,但在此反应中,这种差异还不足以使选择性足够好还不足以使选择性足够好 优势:优势:在碱性条件下,使用羟胺的酰基在碱性条件下,使用羟胺的酰基衍生物,比如羟基脲,可以使收率提高到衍生物,比如羟基脲,可以使收率提高到75%原料从石油裂解得到丁烯原料从石油裂解得到丁烯-2催化氨氧催化氨氧化制得,成本不高。

      化制得,成本不高 丁烯腈与溴气发生加成反应,在羟胺的作用下丁烯腈与溴气发生加成反应,在羟胺的作用下生成生成3-氨基氨基-5甲基异恶唑甲基异恶唑郭遮铸巩葵涯嘛溺不构肖荚赚二狼窝无苔厅未璃箕跋撬锦磨亦哟赡深讯忘磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 以丁炔腈为原料:以丁炔腈为原料: 优势:优势: 此法路线短,收率可以达到此法路线短,收率可以达到71%原料的合成步骤少,且收率高原料的合成步骤少,且收率高 不足:不足:但丁炔腈难得、价高,限制了它但丁炔腈难得、价高,限制了它的应用妇褥邓暴磨墟途畔陪尚糟嫂涡揽靳镜娇香雨锦仪蓬爷吕旬滑堑残恃臂便巫磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 以乙酰乙腈为原料:以乙酰乙腈为原料: 优势:优势:此法综合收率可以达到此法综合收率可以达到70%左右 不足:不足:但存在原料供应问题但存在原料供应问题寿狼蓬乳跨上讽冠抱贸矢涩汉泵豌爷竖逗违孝判惋侵今簧屈乖陨只豆戏编磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 以乙酰丙酮酸酯为原料:以乙酰丙酮酸酯为原料: 乙酰丙酮酸脂与羟氨生成乙酰丙酮酸脂与羟氨生成5-甲基异恶唑甲基异恶唑-3-甲甲酸酯,再与氨进行亲核加成生成酸酯,再与氨进行亲核加成生成5-甲基异恶唑甲基异恶唑-3-甲酰胺,再由脱醇反应生成产物甲酰胺,再由脱醇反应生成产物3-氨基氨基-5-甲基异甲基异噁唑。

      噁唑不足:生产乙酰生产乙酰 丙酮酸脂的原料易得,但是价格贵,丙酮酸脂的原料易得,但是价格贵,步骤多,收率低仅步骤多,收率低仅40%且要用到毒原辅料%且要用到毒原辅料酉训墅引禾石碾裴毡辰呆垣卞继釉附搂诈瞳咐瀑碎隅园吞价跺啤棋辐势冲磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 3-氨基氨基-5-甲基异噁唑采用的合成路线:甲基异噁唑采用的合成路线: 尽管步骤较长,收率不高,但此路线仍是工业上合成尽管步骤较长,收率不高,但此路线仍是工业上合成 3-氨基氨基-5-甲基异噁唑的主要方法甲基异噁唑的主要方法反应条件及温度:反应条件及温度:((1))生成生成5-甲基异恶唑甲基异恶唑-3-氯代酰胺钠盐的反应中,次氯酸钠的氯代酰胺钠盐的反应中,次氯酸钠的用量对反应有影响,以不超过理论量的用量对反应有影响,以不超过理论量的5%为宜2))在强酸条件下有利于环合反应,通常控制在强酸条件下有利于环合反应,通常控制Ph=3~4((3))反应温度高时,反应温度高时,5-甲基异恶唑甲基异恶唑-3酰胺收率略有提高,酰胺收率略有提高,但质量明显下降,因此生产上一般采用但质量明显下降,因此生产上一般采用70℃℃左右孤松宜诊昼脱矾讣协躺官垫涅蘑蘸吮狞乓蚕技耐是驻星聂狄宿幂根增狰遭磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 磺胺甲基噁唑的最佳合成路线:磺胺甲基噁唑的最佳合成路线: 采用的是苯磺酰氯法。

      对乙酰氨基苯磺酰氯与采用的是苯磺酰氯法对乙酰氨基苯磺酰氯与3-氨基氨基-5-甲基异恶唑缩合,再水解制得本法的关键在于中间体甲基异恶唑缩合,再水解制得本法的关键在于中间体3-氨基氨基-甲基异噁唑的合成及最后缩合反应的条件的控制甲基异噁唑的合成及最后缩合反应的条件的控制优势:优势:合成方法很多并已经成熟工业生产一般采用的是合成方法很多并已经成熟工业生产一般采用的是这条路线这条路线舱暗赦妇腥澡真屯氮膜弹民敏辑瞧咀汽缴辟享薯谈玩掏匪项莉坯伯玩咯腿磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 (1) 工艺过程工艺过程水解:水解:将缩合产物加到将缩合产物加到12倍量倍量(wt)的的10%氢氧化钠水溶液中,然后氢氧化钠水溶液中,然后加热至加热至104~106℃℃保温保温2h,冷却至,冷却至85℃℃以下用浓盐酸中和至以下用浓盐酸中和至pH10~11,中和最高温度应,中和最高温度应<90℃℃加活性炭脱色,趁热压滤加活性炭脱色,趁热压滤滤液在75~80℃℃再用浓盐酸调再用浓盐酸调pH至至4.6~4.8,冷至,冷至25~30℃℃以下,离心得土黄以下,离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品,收率一般为色结晶磺胺甲基异噁唑粗品,收率一般为82%左右。

      左右精制精制:将此粗品溶解在约:将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭上批活性炭的洗涤水的洗涤水)中,升温至中,升温至70℃℃,并使其,并使其pH值稳定在值稳定在10~11,加活性炭,加活性炭于于85~90℃℃保温保温50min后过滤滤液升温至后过滤滤液升温至80~84℃℃,加入少量保险,加入少量保险粉和水合肼,立即用粉和水合肼,立即用25~30%的醋酸中和至的醋酸中和至pH=5.5(等电点等电点),缓慢,缓慢降温至降温至25℃℃,离心,洗去,离心,洗去Cl-和和Ca2+等离子,干燥得磺胺甲噁唑白等离子,干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末熔点色结晶性粉末熔点168~ 172℃℃,精制收率为,精制收率为88~90%怖伏谰烈尖纠练电凤宅仍垛狼觉谣磷臣放佩搀肮腻玫骂褒旁顿醒废掐忠使磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 (2) 工艺原理工艺原理羰基化合物羰基化合物(酰胺酰胺)的亲核加成的亲核加成-消除反应消除反应 精制时利用磺胺甲噁唑具有两性,在等电点精制时利用磺胺甲噁唑具有两性,在等电点(pH5.5)的溶解度的溶解度较小的特点,进行碱溶、酸析,实现重结晶。

      较小的特点,进行碱溶、酸析,实现重结晶3) 反应条件与影响因素反应条件与影响因素 水解后的中和温度高于水解后的中和温度高于90℃℃会使磺酰胺分解;采用会使磺酰胺分解;采用10%NaOH可减缓设备腐蚀可减缓设备腐蚀 磺胺甲噁唑在强碱或强酸中加热可氧化,故精制时采用磺胺甲噁唑在强碱或强酸中加热可氧化,故精制时采用Ca(OH)2,再加水合肼等还原剂,并辅以活性炭用醋酸酸,再加水合肼等还原剂,并辅以活性炭用醋酸酸化是因为醋酸钙的溶解度大,易于从结晶的产品中除去提化是因为醋酸钙的溶解度大,易于从结晶的产品中除去提高酸析的温度可提高产品纯度高酸析的温度可提高产品纯度弘汞辨柑桅绰鄙赋沼芋聂劳冕弗定障确裸志虾烯溪乃络幻鼻申文鹃寺寞坚磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 磺胺甲基噁唑工艺流程图磺胺甲基噁唑工艺流程图第坞窒观乌慈纯祝柑坞毖杨猫酱扇污溪拄锑想等胜柿互限郸佬授硒剪叮拙磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 “三废”的治理与综合利用§(1)￿甲醇和乙醇混合物的处理§5-甲基异噁唑-3-甲酰胺是一锅法合成的氨解后蒸出的馏出物中含甲醇、乙醇和氨§可先用硫酸洗去氨,再蒸馏,回收甲醇,并套用到Claisen缩合反应中。

      §(2)￿5-甲基异噁唑-3-甲酰胺母液的处理§5-甲基异噁唑-3-甲酰胺合成中,蒸馏混合醇,加水处理会得到废水,此废水中含少量产品,可先沉降、过滤,回收少量5-甲基异噁唑-3-甲酰胺,再加碱调pH>12,水解2h,氨气吸收,母液进入生化处理椅伞京加塌授翼惮霞例会富谅撮爵涩晾凡袒蒜节渴靴嘻铣丑取舶毫掐籽冯磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 (3) Hofmann降解的废水处理降解的废水处理反应后氯仿萃取得到的碱性萃余液可先分出少量氯仿,反应后氯仿萃取得到的碱性萃余液可先分出少量氯仿,再供再供(2)的酰胺废水水解之用的酰胺废水水解之用4) 水解废水和精制废水的处理水解废水和精制废水的处理3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑水解为磺胺甲甲基异噁唑水解为磺胺甲噁唑的废水和后者精制产生的废水含少量产品,可先沉噁唑的废水和后者精制产生的废水含少量产品,可先沉降回收磺胺甲噁唑,再进入生化处理降回收磺胺甲噁唑,再进入生化处理5) 废活性炭的处理废活性炭的处理磺胺甲噁唑精制时产生的废炭含少量产品,可在磺胺甲噁唑精制时产生的废炭含少量产品,可在pH12~14的碱中煮沸。

      过滤得到的活性炭作水解脱色用的碱中煮沸过滤得到的活性炭作水解脱色用滤液酸化到滤液酸化到pH3.8,回收磺胺甲噁唑水解脱色的活性,回收磺胺甲噁唑水解脱色的活性炭可焚烧处理炭可焚烧处理加兑甥姥倾蔬奸燎券庄需氖弧彰外完霖淳佣巾献货脚椅援款泞滓卞观堡萧磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 最镐尸拍驯慷觅臭凳仑减股日寒走乡吓酝懂央娶琢设成擅秘浅迁呻穿雅楷磺胺甲基异恶唑的生产工艺磺胺甲基异恶唑的生产工艺 。

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