新产品调研之泮托拉唑.doc

新产品调研之泮托拉唑 ---一、概况泮托拉唑钠是在奥美拉唑的根底上基于Me-too药物设计原理，对母体构造进展改造后发现的药效更好的药物，泮托拉唑钠是由德国百克顿**(BydGulden)首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克〔Pantoloc®〕，至今已在美国、英国、德国等二十多个获准上市,,是继奥美拉唑,兰索拉唑之后全球第三个质子泵抑制剂,主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎. 同其它质子泵抑制剂相比,在弱酸条件下稳定,在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小,其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时平安性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定泮托拉唑钠原料药为白色或类白色疏松块状物或粉末.市场主要是注射用泮托拉唑钠粉针,肠溶片和肠溶胶囊. 1、制剂情况美国FDA【商品名】Pantoloc【通用名】泮托拉唑钠【申请号】20-987【活性成份】Pantoprazole Sodium【批准日期】2000-2-2 【公司】WYETH AYERST LABS【化学类型】NME【制剂规格】40mg【给药方式】注射2、原料药情况【原料药名称】Pantoprazole Sodium【中文名称】泮托拉唑钠【CAS登记号】138786-67-1 【构造式】【化学名称】5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物。

分子式】C16H14F2N3NaO4S·H2O【分子量】423.383、 制剂处方资料【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉末辅料为：甘露醇、依地酸二钠3.1适应证和用途适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血3.2药理毒理药理作用:泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤该作用呈剂量依赖性并使根底和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制本品与H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上毒理研究遗传毒性：泮托拉唑的人淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞/HGPRT正向突变试验及二次小鼠微核试验中的一次结果均为阳性，而大鼠肝脏DNA共价结合试验结果难以判断Ames试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验(UDS)、AS52/GPT哺乳动物细胞正向基因突变试验、小鼠淋巴瘤L5178Y细胞胸腺嘧啶激酶突变试验及体大鼠骨髓细胞染色体畸变试验结果均为阴性生殖毒性：雄性大鼠经口给予泮托拉唑500mg/kg/d(按体外表积折算为临床推荐口服剂量的98倍〕，雌性大鼠经口给予泮托拉唑450mg/kg/d〔按体外表积折算为临床推荐口服剂量的88倍〕时，生育力及生殖行为未见明显异常。

大鼠静脉给予泮托拉唑20mg/kg/d(按体外表积折算为临床推荐口服剂量的4倍〕，家兔静脉给予泮托拉唑15mg/kg/d(按体外表积折算为临床推荐口服剂量的6倍〕，对生育力和胎仔均未见明显损害泮托拉唑及其代谢产物可以从家兔乳汁中分泌致癌性：SD大鼠连续24 个月经口给予泮托拉唑0.5-200mg/kg/d，胃底出现剂量依赖性的肠嗜铬样细胞增生及良性和恶性的神经分泌细胞瘤当剂量为50和200mg/kg/d〔按体外表积折算为临床推荐口服剂量的10和40倍〕时，前胃出现良性鳞状细胞乳头状瘤和恶性鳞状细胞癌泮托拉唑还导致极少数大鼠出现胃肠道肿瘤，包括50mg/kg/d剂量时偶尔出现十二指肠腺癌，以及200mg/kg/d剂量时胃底出现良性息肉和腺癌泮托拉唑给药剂量0.5 -200mg/kg/d时，大鼠剂量依赖性地出现肝细胞腺瘤和肝癌，200mg/kg/d剂量还可使大鼠甲状腺囊泡细胞瘤和囊泡细胞癌的发生率增加SD大鼠6个月和12个月的毒性研究中也偶见肝细胞腺瘤和肝癌Fischer344大鼠连续24个月经口给予泮托拉唑5-50mg/kg/d〔按体外表积折算为临床推荐口服剂量的1-10倍〕，胃底剂量依赖性出现肠嗜铬样细胞增生及良性和恶性的神经分泌细胞瘤。

但该试验的剂量选择缺乏以支持对泮托拉唑潜在致癌性的充分评价B6C3F1小鼠连续24个月经口给予泮托拉唑5-150mg/kg/d〔按体外表积折算为临床推荐口服剂量的0.5-15倍〕，同样出现胃底肠嗜铬样细胞增生；雌鼠在150mg/kg/d剂量时，肝细胞腺瘤和肝癌的发生率升高上述啮齿类动物的致癌性研究结果提示本品具有一定的致癌性，但此结果与临床的相关性尚不清楚3.3药代动力学本品具有较高的生物利用度，静脉注射与口服给药的生物利用度比值为1.2约80%静注本品的代谢物经尿中排泄，肾功能不全不影响药代动力学，肝功能不全时可延缓去除T1/2、去除率和表观分布容积与给药剂量无关3.4剂量和给药方法静脉滴注一次40~80mg，每日1～2次，临用前将10ml 0.9%氯化钠注射液注入冻干粉小瓶，将溶解后的药液参加0.9%氯化钠注射液100~250ml中稀释后供静脉滴注静脉滴注，要求15～60分钟滴完本品溶解和稀释后必须在4小时用完，制止用其它溶剂或其它药物溶解和稀释3.5剂型和规格 40mg〔按C16H15F2N3O4S计算〕3.6禁忌证1、对本品过敏者禁用；2、妊娠期与哺乳期妇女禁用3.7警告和考前须知 1、本品抑制胃酸分泌的作用强，时间长，故应用本品时不宜同时再服用其它抗酸剂或抑酸剂。

为防止抑酸过度，在一般消化性溃疡等病时，不建议大剂量长期应用〔卓-艾综合征例外〕2、肾功能受损者不须调整剂量；肝功能受损者需要酌情减量3、治疗溃疡时应排除胃癌后才能使用本品，以免延误诊断和治疗3.8不良反响偶见头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹、肌肉疼痛等病症大剂量使用时可出现心律不齐、转氨酶升高、肾功能改变、粒细胞降低等3.9药物相互作用本品与肝脏细胞色素P450酶的亲和力较低，并有Ⅱ期代谢的途径，因而与通过细胞色素P450酶系代谢的其他药物相互作用较奥美拉唑和兰索拉唑少二、产品国外注册情况1、国际注册泮托拉唑钠是由德国百克顿**(BydGulden)首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克〔Pantoloc®〕，至今已在美国、英国、德国等二十多个获准上市,,美国FDA于2000年2月2日批准上市,用于治疗食道反流等2、国注册泮托拉唑在国由东宇药业于1999年最早上市，商品名为泰美尼克由华威医药开发并与正大天晴药业股份**共同申报临床的3.1l类新药“左旋泮托拉唑钠及注射用左旋泮托拉唑钠〞日前已全国第1家取得SFDA颁发的药物临床试验批文药品名称申请类型企业名称申请日期状态注射用左旋泮托拉唑钠新药合成药业**在审评注射用左旋泮托拉唑钠补充申请荷普药业股份**制证完毕－已发批件注射用左旋泮托拉唑钠补充申请中化联合制药工业股份**制证完毕－已发批件泮托拉唑肠溶片进口阿拉宾度制药**在审评泮托拉唑钠肠溶片进口**诺华贸易**制证完毕－已发批件泮托拉唑镁肠溶片进口武田药品〔中国〕**　在审评注射用泮托拉唑钠补充申请澳亚生物技术**制证完毕－已发批件注射用左旋泮托拉唑钠新药卫康制药〔潜山〕**在审评注射用泮托拉唑钠复审中国海洋大学兰太药业有限责任公制证完毕－已发批件注射用左旋泮托拉唑钠新药奥赛康药业**在审评三、市场情况1、销售数据埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑五大质子泵抑制剂已成为全球抗消化性溃疡市场领先的品种。

2004～2007年，连续4年在全球处方药市场保持着160亿～180亿美元的市场规模泮托拉唑钠在 2005 年全球畅销药物销售中名列第 14 位, 2006 年全球销售额达 36.21 亿美元. 2005年，样本医院泮托拉唑用药金额为1.5亿元；2012年，用药金额到达最高8.9亿元，比上一年增长12.4%近7年增长近5.7倍，其复合增长率为28.1%，呈现出良好的增长性四、知识产权状况1、专利情况：1.1国外专利专利名称专利到期日化合物专利产品专利1.2 国专利情况专利号专利名称申请人申请日01819379.*泮托拉唑冻干制剂和泮托拉唑注射剂奥坦纳医药公司9.9含有泮托拉唑作为活性成分的剂型奥坦纳医药公司200405073.0一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法正宽医药科技**;201211077.7泮托拉唑钠冻干粉针剂天台山制药**;201305095.2一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法市华新药业**公司;201212272.5泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法济生医药**201201167.6泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法赛利药物研究所**;普利制药股份**;普利药业**201302256.5一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法**腾瑞制药**201204185.0注射用泮托拉唑钠组合物冻干粉针卫康制药(潜山)**;201310152.0注射用泮托拉唑钠组合物卫康制药(潜山)**;201306276.8一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法锦瑞制药股份**201101283.3泮托拉唑钠结晶化合物、药物组合物及其制备方法中化联合制药工业股份**;201303223.5一种S-泮托拉唑或其盐的肠溶片及其制备方法扬子江药业集团**;201210179.8泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法华东医药集团生物工程研究所**200501202.0泮托拉唑盐晶型及其制备方法中美华东制药**201206119.1一种泮托拉唑化合物、制备方法及其药物制剂磐谷药源**201208240.4一种左旋泮托拉唑盐水合物肠溶片及其制备方法双鼎制药**;201304127.1一种S-泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法华南药业集团**201405160.3泮托拉唑钠肠溶片组合物及其制备方法诺维诺制药股份**;201303150.3一种以泮托拉唑钠为主要成分的肠溶固体制剂及其制备方法利乐生制药科技**200901201.3一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物济生医药**;201301169.8用于制备泮托拉唑(pantoprazole)的方法艾塔那法玛公司200312037.*高对映体选择性制备(S)-泮托拉唑的方法华南药业集团**201203317.*注射用左旋泮托拉唑钠组合物及其制备方法罗欣药业股份**;201305221.9一种泮托拉唑光学对映体的精制方法合成药业**201201042.4一种泮托拉唑钠的制备方法扬子江药业集团海慈生物药业**;201210265.3泮托拉唑钠的晶体及其制备方法寿光富康制药**201310113.5改良的Sharpless不对称环氧化反响制备左旋泮托拉唑钠的方法赛隆药业**;201。