第五章中试放大与生产工艺规程.ppt

第五章 中试放大与生产工艺规程第一节 中试放大生产出质量合格的药品、供医疗应用 新药研究的最终目的 新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合 于工业生产的技术工艺路线研制过程分阶段进行新药合成研究的三个阶段：1. 实验室研究阶段2. 中试放大阶段 本章所指的化学制药工艺的放大3. 工业化生产阶段各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同， 研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大新 药申请注册前应完成中试生产一、新药研究1. 实验室研究阶段这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合 物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头其主要任 务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜 采用一切分离纯化手段显然，这样的合成方法与工业生 产的距离很大从实验室研究进入到中试至少要具备的条件：（1）小试收率稳定，产品质量可靠；（2）操作条件已确定，产品、中间体和原料的分析检验方 法已确定；（3）某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所 需的一般设备；（4）进行了物料衡算，三废问题已有初步的处理方法；（5）已提出了原材料的规格和单耗数量；（6）已提出安全生产的要求。

2. 中试放大（1）中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后 ，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺 研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和 生产时工艺的一致性2）虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变 ，但各步化学反应的最佳工艺条件，则可能随实验规模 和设备等外部条件的不同而改变，所以中试很重要3）在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把 生产工艺过程的各项内容归纳形成文件3. 工业化生产化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学结构明确，具 有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品， 这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总和 称为生产过程在生产过程中，直接关系到化学合成或生物合成途径的工序、条件（如配料比、温度、加料方式、反应时间、搅 拌形式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺过程，其 它过程，例如动力供应、包装、储运等，称为辅助过程 二、中试放大的重要性 1 . 从实验室研究到工业化生产阶段，如果不做好中试放大 ，将存在许多问题：试剂的纯度问题，工业生产中所用的 原料都是工业级的，将不可避免的多混入杂质；经济的问 题；尽量选用毒性低的溶剂。

化学纯：是指满足一般生产或分析试验的试剂纯度；分析纯：纯度比化学纯要高色谱纯：一般用于色谱分析 2. 在中试研究过程中，大量的物料在较粗直径管道中 输送时，它的流动状态不同于实验室随着设备的增大，传热表面积的增大，反应热不易 仅靠反应器表面来导出所以到了中试和工业化生产就 要采取散热的手段，以保证生产的安全，中试是非常关 键的三、中试放大有关的概念 1. 放大系数：一般习惯将放大系数称为放大倍数2. 放大效应：多指放大后反应状况恶化、转化率下降、选 择性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现 象正放大效应：放大过程中解决了计量、传热、搅拌、混 和等问题，使反应得到改善放大不是简单地重复实验室操作，必须要做相应的调整 四、中试放大的研究方法（一）研究背景(1) 当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室 规模放大50~100倍的中试放大过程2) 新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学 和药理毒理研究以及临床试验之用根据该药品剂量大小和疗 程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完 成的3) 确定工艺路线后，虽然化学反应本质不变，但各步的最佳 工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的变化而有所不同 。

如果把实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件 原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果，收率低 于小规模实验收率，甚至得不到产品，产品质量不合格，发生 溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果注意：葡萄糖液pH 8.0-8.5；D-山梨醇溶解金属例：因此，必须先从中试放大中获得必要的参数和经验才能开展工业生产常用的中试放大方法有经验放大法、相似放大法和数 学模拟放大法1. 经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（小试装置、中 间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征在 合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法， 也是化工研究中的主要方法2. 相似放大法—主要应用相似理论进行放大使用于物理过 程，有一定局限性非线性）3. 数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发 展的主要方向数字工厂）（二）放大方法近年来，微型中间装置的发展也很迅速，即 用微型装置取代大型中间装置，为工业化装置提 供精确的设计数据其优点是费用低、建设快， 在一般情况下，不必做全工艺流程的中试放大 而根据实验室小试数据直接放大五、中试放大的研究内容中试放大是对已确定的工艺路线进行实践性 审查，中试放大的研究内容主要有：1. 生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实 验室阶段就基本选定。

在中试放大阶段，只是确定具体工 艺操作和条件以适应工业生产但是当选定的工艺路线和 工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时， 就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程例1：抗癌药物氮芥（chlormethine）,曾用乙醇做溶剂精 制，但杂质较多可能的杂质中试改进：提纯无水乙醇二氯乙烷结晶例2：2.设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并 考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的 选择例1：二甲基亚砜含水1%----对钢板的腐蚀作用极微含水5%----对钢板的腐蚀作用很强-----对铝板的腐蚀作用极微例2: 实验室生产----玻璃仪器中试以上规模生产----不锈钢、搪瓷因此要研究金属离子对反应的干扰3.搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热 效应较大搅拌的目的-均质在中试放大时，重点研究搅 拌速度、搅拌浆类型对反应进程和产品纯度的影响 例如：儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的 DMSO存在下，反应合成小檗碱中间体胡椒环Berberine180 r.p.m-----56 r.p.mRevolution Per Minutes4. 反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。

应 该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传 热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它 们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件2-酮-L-古龙糖酸烯醇化内酯化糠醛盐酸的用量是关键！例1 ：例2：磺胺-5-甲氧嘧啶例3：芦丁 7，4’，3’-三羟基芦丁5. 工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑 使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特 别要注意缩短工序、简化操作例1：邻位香兰醛2，3-二甲基苯甲醛例2：对氨基苯甲醛6. 原辅材料和中间体的质量控制(1) 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定，可 以帮助解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题如某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、 闪点和爆炸极限等如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）与强氧 化剂以一定比例混合时可引起爆炸，必须在中试放大前和 中试放大时作详细考察2) 原辅材料、中间体质量标准的制定在实验室条件下质量标准来制定或不够完善时，应根 据中试放大阶段的实践进行制定或修改3) 在中试放大研究时，必须注意考察各步反应可能带来 的“三废”和环境污染问题，并采取相应措施，有效地防范 、控制和治理。

例1：4-氨基-2，6-二甲氨基嘧啶第二节 物料平衡一、物料平衡的理论基础物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的理论 用量与实际用量之间的比较也就是是研究某一个体系 内进、出物料及组成的变化所谓体系就是物料衡算的 范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操 作或整个化工过程物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的 转化量＝反应器中的积累量即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物 料量，再加过程中的损失量和在系统中的积累量二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 1.物料衡算的基准（1）以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多2）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算 3）以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额 2.每年设备操作时间车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其 中余下的36天作为车间检修时间《药品生产质量管理规范（附录）》（1998年修订） 1999年6月19日印发，其中关于原料药的规定Ø连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规 定限度内的均质产品为一批； Ø间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混 合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合前的 产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可 追踪的纪录。

三、收集有关计算数据和物料衡算步骤 1. 收集有关计算数据反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品 等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转 化率 2. 转化率对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应 物料量之比简称该组分的转化率一般以百分率表示 3. 收率（产率）某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值 ，也以百分率表示4.选择性各种主、副产物中，主产物所占分率例 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三 甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（1)25.0kg，未反 应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg， 求选择性和收率5.车间总收率车间总收率为各个工序收率的乘积例如甲氧苄啶的生产 四、物料计算的步骤 （1）收集合计算所必需的基本数据 （2）列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给 定条件画出流程简图 （3）选择物料计算的基准 （4）进行物料衡算 （5）列出物料平衡表①输入与输出的物料平衡表②三废排量表③计算原辅材料消耗定额（kg）第三节 生产工艺规程一 基本知识 （一）GMP认证 1. 我国实行GMP认证的意义 2. 我国GMP认证的组织机构 3. 我国GMP认证的主要程序 4. 我国GMP认证的监督检查 （二）ISO9000族1. 我国实行GMP的意义实行GMP认证，可以逐步淘汰那些不符合技术、经 济要求的药品生产企业，从而有效地调整我国药品生产企 业的总体结构，从而有利于国民的身体健康，有利于医药 经济的健康发展。

2. 我国GMP认证的组织机构国家食品药品监督管理局负责全国的GMP认证工作 ，负责对GMP检查员进行培训、考核和聘任工作；SFDA 所属的药品认证管理中心承办GMP认证的具体工作一）GMP认证3.我国GMP认证的主要程序资料审核现场检查审核批准（1）申请认证的企业填报《申请书》并报送有关资料（2）认证中心组织专家进行现场检查（3）将检查合格的企业上报SFDA，检查不合格的企业欲再 申请认证，须间隔1年以上4）对认证合格的企业，由SFDA颁发“药品GMP证书”，并 予以公告药品GMP证书”的有效期为5年，对新开办的企业 ，有效期1年认证公告见word文档）4. 我国GMP认证的监督检查省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本辖区取 得《药品GMP证书》企业（车间）的监督检查工作在 证书有效期内，每两年检查一次对违SFDA有。