医学专题—络活喜与仿制药的区分幻灯17851.ppt

原研的只有原研的只有(zhǐyǒu)一个一个 —原研药与仿制药的区别原研药与仿制药的区别第一页，共二十七页研究研究(yánjiū)新药新药(xīn yào) 创新创新(chuàngxīn)市场市场资源知识排他投资未满足需要未满足需要 需改善治疗需改善治疗仿制品生产企业仿制品生产企业 产品产品廉价的复制廉价的复制市场市场 逆向工程 / 改变程序 低价原研药原研药原研药原研药Adapted from : Ramkrishna S, Lobo Y. Patents – Advantage India. Pfizer Limited, India什么是医学研究什么是医学研究…? 什么不是什么不是?第二页，共二十七页原研药原研药l原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市临床试验才得以获准上市l需要花费需要花费15年左右的研发时间年左右的研发时间(shíjiān)和数亿美元，目前只有和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制大型跨国制药企业才有能力研制l在我国在我国“原研药原研药”主要是指过了专利保护期的进口药主要是指过了专利保护期的进口药第三页，共二十七页。

 原研药的研发原研药的研发(yán fā)动力动力90’90’70’70’yearyear技术技术技术技术(jìshù)(jìshù)管理管理管理管理(guǎnlǐ)(guǎnlǐ)病人病人病人病人治疗需要治疗需要医疗费用与效果医疗费用与效果市场接受市场接受动力动力重重要要性性第四页，共二十七页原研药在临床原研药在临床(lín chuánɡ)治疗中的意义治疗中的意义l临床需要高效、安全、依从好的药物临床需要高效、安全、依从好的药物l对疾病的认识促进新药的开发对疾病的认识促进新药的开发l新疾病的出现推动新疾病的出现推动(tuī dòng)药物的原始创药物的原始创新新第五页，共二十七页原研药的研发原研药的研发(yán fā)与批准与批准发现发现高效筛选高效筛选生理化学特性生理化学特性体外筛选体外筛选PHASE IPHASE IIPHASE III体内筛选体内筛选注册注册市场市场CHEMICALCOMBINATORIALLead identificationLead optimizationFile INDFile NDA临床临床药物相互作用研究药物相互作用研究临床前期临床前期原研药原研药的研发的研发(yán fā)过程过程第六页，共二十七页。

早期发现早期发现发现与发展发现与发展临床试验临床试验批准批准靶点鉴定靶点鉴定靶点确认靶点确认筛选筛选初步筛选初步筛选“高通量结高通量结晶筛选晶筛选"中级筛选中级筛选验证验证最佳前驱化最佳前驱化合物合物预临床研究预临床研究 ⅠⅠ期期ⅡⅡ期期ⅢⅢ期期申报文件申报文件审查审查时间和成本时间和成本具有高可变性具有高可变性10,000 种化合物种化合物100 种化合物种化合物10 种化合物种化合物时间时间: 5.8年年5 种种 化合物化合物时间时间:7.4年年1种种 化合物化合物时间时间:1.5年年30% 总成本总成本70% 总成本总成本原研药的研发原研药的研发(yán fā)概况概况第七页，共二十七页仿制仿制(fǎngzhì)药药l指与被仿制药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上相指与被仿制药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品同的一种仿制品l2007年以前，年以前，SFDA规定仿制药需符合规定仿制药需符合(fúhé)国家标准国家标准l2007年年7月月10日修订出台新的日修订出台新的《《药品注册管理办法药品注册管理办法》》,对仿制药对仿制药的研发、申报审批和生产提出了更高的要求，强调仿制药应的研发、申报审批和生产提出了更高的要求，强调仿制药应与被仿制药在安全性、有效性及质量上保持一致与被仿制药在安全性、有效性及质量上保持一致第八页，共二十七页。

l l药代动力学与生物利用度：差异可能被较少的样本数和较大的药代动力学与生物利用度：差异可能被较少的样本数和较大的药代动力学与生物利用度：差异可能被较少的样本数和较大的药代动力学与生物利用度：差异可能被较少的样本数和较大的个体误差所掩盖；在此类实验之外的差异不易个体误差所掩盖；在此类实验之外的差异不易个体误差所掩盖；在此类实验之外的差异不易个体误差所掩盖；在此类实验之外的差异不易(bù yì)(bù yì)发现发现发现发现l l健康受试者与患者的生理状态存在差异健康受试者与患者的生理状态存在差异健康受试者与患者的生理状态存在差异健康受试者与患者的生理状态存在差异l l单剂量研究难以反映病人长期用药的情况单剂量研究难以反映病人长期用药的情况单剂量研究难以反映病人长期用药的情况单剂量研究难以反映病人长期用药的情况l l进行的生物等效性试验必须具有药动学与药效学的相关性进行的生物等效性试验必须具有药动学与药效学的相关性进行的生物等效性试验必须具有药动学与药效学的相关性进行的生物等效性试验必须具有药动学与药效学的相关性l l对照品的规范化对照品的规范化对照品的规范化对照品的规范化( (以原创药为金标准以原创药为金标准以原创药为金标准以原创药为金标准) )生物等效生物等效(děnɡ xiào)性性≠临床等效临床等效(děnɡ xiào)性性第九页，共二十七页。

仿制仿制(fǎngzhì)药与原研药的区别药与原研药的区别l原料药物纯度和相关物质的研究：分析方法及结构确证原料药物纯度和相关物质的研究：分析方法及结构确证(què zhènɡ)l原料药物理化特性的研究：高通量结晶筛选，稳定性，溶解度，生物原料药物理化特性的研究：高通量结晶筛选，稳定性，溶解度，生物利用度等利用度等l原料药物加工性质的研究：流动性与可压性；包装原料药物加工性质的研究：流动性与可压性；包装不同的生产技术与质量不同的生产技术与质量(zhìliàng)(zhìliàng)管理管理第十页，共二十七页原研药与仿制原研药与仿制(fǎngzhì)药的批准要求药的批准要求批准要求批准要求原研药原研药仿制药仿制药1 1、生产工艺、合成路线、生产工艺、合成路线Y YY Y2 2、化学结构确证、化学结构确证Y YY Y3 3、质量研究、质量研究Y YY Y4 4、稳定性研究、稳定性研究Y YY Y5 5、药效学研究、药效学研究Y YY/NY/N6 6、一般药理学研究、一般药理学研究Y YY/NY/N7 7、急性毒性、急性毒性Y YY Y8 8、长期毒性、长期毒性Y YY/NY/N9 9、特殊安全性、特殊安全性Y YY/NY/N1010、三致研究、三致研究Y YY/NY/N1111、依赖性研究、依赖性研究Y YN N1212、动物药代动力学研究、动物药代动力学研究Y YN N13 I13 I期临床研究期临床研究Y YN N14 II14 II期临床研究期临床研究Y YN N15 III15 III期临床研究期临床研究Y YY Y第十一页，共二十七页。

仿制药常见仿制药常见(chánɡ jiàn)的问题的问题l有关物质：有关物质： 改变工艺路线后产生不能确证的新的相关物质改变工艺路线后产生不能确证的新的相关物质l晶型：在原料合成及制剂工艺过程中引起晶型：在原料合成及制剂工艺过程中引起(yǐnqǐ)的晶型变化产生的药效的晶型变化产生的药效改变改变l制剂处方：辅料的相互作用比较难以觉察；制剂处方：辅料的相互作用比较难以觉察；l制剂工艺：不同制剂工艺产生不同质量；制剂工艺：不同制剂工艺产生不同质量；l质量控制方法及标准的差异质量控制方法及标准的差异第十二页，共二十七页l公共卫生的需求公共卫生的需求Ø一些贫穷的国家，在医疗保健方面，药品是最大的家庭支出一些贫穷的国家，在医疗保健方面，药品是最大的家庭支出和第二大的公共和第二大的公共(gōnggòng)支出支出Ø很多人依然缺乏基本药品很多人依然缺乏基本药品l仿制药仿制药Ø为更好满足需求，需要经济型的药物为更好满足需求，需要经济型的药物发展中国家对仿制发展中国家对仿制(fǎngzhì)药的需求药的需求Andrew Creese, Valerio Reggi. Department of Essential Drugs and Medicines. Policy – EDM. Health Technology and Pharmaceuticals Cluster, World Health Organization, May 2002然而, 需要平衡(pínghéng)成本和质量第十三页，共二十七页。

“如果选择药物仅考虑药物的成本如果选择药物仅考虑药物的成本, 将有不可避免的将有不可避免的风险风险,因为一些产品并非具有生物等效性因为一些产品并非具有生物等效性, 可能会导致可能会导致治疗失败或毒性产生治疗失败或毒性产生,反而增加反而增加(zēngjiā)药物的直接成本药物的直接成本Meredith P A, Drug Safety, 1996;15(4):233-242第十四页，共二十七页在既定的治疗方案中在既定的治疗方案中仿制品可能引起极大仿制品可能引起极大(jí dà)的风险的风险l血药水平微小的改变可能对治疗结果产生实质性影血药水平微小的改变可能对治疗结果产生实质性影响或产生毒性作用响或产生毒性作用Ø心血管药物心血管药物(yàowù), 精神类药物精神类药物,抗惊厥药抗惊厥药,避孕药避孕药,支气管扩张药支气管扩张药, 利尿剂利尿剂,抗凝血药抗凝血药Meredith PA, Drug Safety, 1996;15(4):233-242l风险人群风险人群Ø过度劳累或老年人群过度劳累或老年人群Ø胃肠道功能异常胃肠道功能异常(yìcháng),肾功能异常肾功能异常, 肝功能异常患者肝功能异常患者第十五页，共二十七页。

l仿制药不需要证明临床等效性仿制药不需要证明临床等效性, 因此要求深入的疗效和安全性因此要求深入的疗效和安全性研究研究; 仿制药仅需通过仿制药仅需通过(tōngguò)生物等效性测试即可生物等效性测试即可l已发表的关于仿制药与原研药疗效及生物等效性比较的已发表的关于仿制药与原研药疗效及生物等效性比较的资料很少资料很少l已验证的资料揭示了仿制药与原研药之间的疗效和耐受性已验证的资料揭示了仿制药与原研药之间的疗效和耐受性差异性，但这些数据并未在初始的生物等效性研究中提及差异性，但这些数据并未在初始的生物等效性研究中提及仿制仿制(fǎngzhì)药并不等同于原研药药并不等同于原研药Borgheini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical Therapeutics 2003; 25(6): 1578-1592.第十六页，共二十七页盐根的形式与药物盐根的形式与药物(yàowù)(yàowù)的疗效及安全性相关的疗效及安全性相关 仿制药经常以原研药的其他盐类化合物的形式存在仿制药经常以原研药的其他盐类化合物的形式存在(cúnzài)(cúnzài)，虽然，虽然不会改变药物的结构，但可能会影响生物学特征，乃至临床疗效和安不会改变药物的结构，但可能会影响生物学特征，乃至临床疗效和安全性全性Peter A. Meredith. Current Medical Research and Opinion 25(9): 2179-2189座位座位(zuò wèi)DBP降低降低(mmHg)p = 0.322p <0.001不良反应发生率不良反应发生率(%)p = 0.169p >0.05第十七页，共二十七页。

改变吸收改变吸收改变吸收改变吸收l萘呋胺酯的柠檬酸盐吸收性优于广泛使用的草酸盐萘呋胺酯的柠檬酸盐吸收性优于广泛使用的草酸盐1l丙氧芬的丙氧芬的萘磺酸盐萘磺酸盐萘磺酸盐萘磺酸盐比其盐酸盐更易吸收归因于两种盐的吸收差异比其盐酸盐更易吸收归因于两种盐的吸收差异2 2耐受性的影响耐受性的影响耐受性的影响耐受性的影响(yǐngxiǎng)(yǐngxiǎng)l盐酸阿普洛尔对食道有刺激作用，而苯甲酸阿普洛尔则没有明显的作用盐酸阿普洛尔对食道有刺激作用，而苯甲酸阿普洛尔则没有明显的作用3l丙氧芬的萘磺酸盐口服毒性是其盐酸盐的一半可归因于丙氧芬丙氧芬的萘磺酸盐口服毒性是其盐酸盐的一半可归因于丙氧芬萘磺酸盐萘磺酸盐缓慢的缓慢的缓慢的缓慢的吸收特性吸收特性4 4改变改变(gǎibiàn)(gǎibiàn)盐根的潜在问题盐根的潜在问题1. Walmsley et al. 1986 2. Davies 2001 3. Altamura et al. 1977 4. Emerson et al. 1971第十八页，共二十七页稳定性的影响稳定性的影响l林可霉素环氨酸盐的热稳定性优于其盐酸盐林可霉素环氨酸盐的热稳定性优于其盐酸盐1 l普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素G的热稳定性不如其钠盐及钾盐的热稳定性不如其钠盐及钾盐2l一份一份FDA 说明书表明说明书表明毛果芸香毛果芸香(yúnxiāng)碱的硝酸盐稳定性优于碱的硝酸盐稳定性优于其盐酸盐其盐酸盐3药物的相互作用药物的相互作用l联合用药时，联合用药时，盐酸丙氧吩影响阿司匹林的稳定性，而萘磺酸丙氧盐酸丙氧吩影响阿司匹林的稳定性，而萘磺酸丙氧芬则没有影响芬则没有影响41. Neville et al 1971 2. Davies 2001 3. Kreienbaum et al. 1986 4. Davies 2001改变盐根的潜在改变盐根的潜在(qiánzài)(qiánzài)问题问题第十九页，共二十七页。

药物药物(yàowù)质量标准存在差异质量标准存在差异有效成分的化学有效成分的化学(huàxué)结结构构有效成分的含量有效成分的含量剂型剂型临床疗效临床疗效仿制仿制(fǎngzhì)药药=原研原研药药仿制药仿制药=原研药原研药仿制药仿制药=原研药原研药仿制药仿制药≠原研药原研药药物质量标准未有效控制影响药物疗效的各种因素药物质量标准未有效控制影响药物疗效的各种因素虽然：但是：对标准需要的证据研究不足对标准需要的证据研究不足杜冠华等杜冠华等.药物质量标准研究与药物质量控制药物质量标准研究与药物质量控制 食品与药品食品与药品 2008;10(05)第二十页，共二十七页参数参数水水pH 1.2pH 4.0pH 6.8形状参数形状参数m国产片国产片0.20010.08020.36830.0934进口片进口片0.35030.11410.40040.3444Td国产片国产片5.2465.5135.90214.12进口片进口片14.515.13512.441000.2f236.6%52.8%48.8%40.8%进口进口(jìn kǒu)和国产氨氯地平片和国产氨氯地平片在不同介质中的溶出度存在差异在不同介质中的溶出度存在差异当当f2数值数值(shùzí)在在50-100范围认为两条溶出曲线是相似的范围认为两条溶出曲线是相似的 , f2越大，两条曲线的相似性越高越大，两条曲线的相似性越高在在 pH 1.2 介质介质(jièzhì)中中国产片与进口片溶出行为国产片与进口片溶出行为无显著性差异无显著性差异在水、在水、pH 4.0 和和 pH 6.8 介质中介质中国产片与进口片溶出行为有国产片与进口片溶出行为有差异差异张梦琪等张梦琪等 .进口和国产氨氯地平片在进口和国产氨氯地平片在 4 种介质中的溶出度研究种介质中的溶出度研究. 中国医药工业杂志中国医药工业杂志. 2009 ;40(4)国产片和进口片体外溶出度参数国产片和进口片体外溶出度参数第二十一页，共二十七页。

：：5mg／片，批号／片，批号(pī hào)041201：：5 mg／片，批号／片，批号041001：：5 mg／片，批号／片，批号0501001：：2.5mg／片，批号／片，批号041107：：5 mg／片，批号／片，批号050212004：：5 mg／片，批号／片，批号45805034：：5 mg／片，批号／片，批号04051401药学服务药学服务(fúwù)与研究与研究 2006;2(6):133结结 论论各厂家氨氯地平片的溶出参数间存在显著各厂家氨氯地平片的溶出参数间存在显著差异差异(P<0.01)，临床用药时应加以，临床用药时应加以(jiāyǐ)注意注意 7种国产氨氯地平片体外溶出度比较种国产氨氯地平片体外溶出度比较注：为了不影响制药企业的经济利益，省略了药名及生产厂家注：为了不影响制药企业的经济利益，省略了药名及生产厂家第二十二页，共二十七页络活喜络活喜®产品产品(chǎnpǐn)背景背景l络活喜络活喜®主要成分是苯磺酸氨氯地平主要成分是苯磺酸氨氯地平l全球全球88个国家个国家(guójiā)均有销售，全世界处方量最多均有销售，全世界处方量最多的心血管类原研药品的心血管类原研药品l在超过在超过20,000 例患者，长期随访的临床试验中例患者，长期随访的临床试验中进行研究进行研究第二十三页，共二十七页。

*PubMed检索检索(jiǎn suǒ)关键词：关键词：分别用分别用amlodipine、、nifedipine gits、、felodipine extended release检索日期：检索日期：2008年年9月月22日日——2011年年2月月21日日原研药物原研药物络活喜络活喜®拥有拥有(yōngyǒu)(yōngyǒu)最多的临床研究最多的临床研究PUBMED索引索引*结果结果ü络活喜络活喜®学术研究持续学术研究持续(chíxù)增加增加文献数量文献数量(篇篇)络活喜络活喜®0300600900120015001800210024002700300033002008201162532672642第二十四页，共二十七页众多循证证据从各方面充分验证了络活喜众多循证证据从各方面充分验证了络活喜®临床获益临床获益络活喜络活喜®具有明确的临床具有明确的临床(lín chuánɡ)获益证据获益证据1993TOMHS1994CAPE1996PRAISE2000PREVENT20022003IDNT20042004CAMELOT200520052006200620082008200820082010BPLABPLA第二十五页，共二十七页。

总结总结(zǒngjié)l络活喜络活喜® (苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平)Ø是经过严格筛选，历经十几年的研发是经过严格筛选，历经十几年的研发(yán fā)历程历程Ø拥有最广泛的临床研究证据，证实其治疗的有效性和安全拥有最广泛的临床研究证据，证实其治疗的有效性和安全性性l络活喜络活喜® (苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平)与国产仿制品与国产仿制品Ø络活喜络活喜®与国产仿制品体外溶出度有显著差异，将对临床疗效与国产仿制品体外溶出度有显著差异，将对临床疗效的稳定性带来影响的稳定性带来影响Ø络活喜络活喜®分子结构中的苯磺酸是唯一十多年来被证实具有长期有分子结构中的苯磺酸是唯一十多年来被证实具有长期有效且安全的盐根效且安全的盐根Ø络活喜络活喜®严格遵循美国严格遵循美国cGMP的生产质量标准的生产质量标准,质量更加可靠质量更加可靠第二十六页，共二十七页内容(nèiróng)总结原研的只有一个 —原研药与仿制药的区别初步筛选“高通量结晶筛选"指与被仿制药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品生物等效(děnɡ xiào)性≠临床等效(děnɡ xiào)性。

原料药物理化特性的研究：高通量结晶筛选，稳定性，溶解度，生物利用度等1、生产工艺、合成路线制剂工艺：不同制剂工艺产生不同质量血药水平微小的改变可能对治疗结果产生实质性影响或产生毒性作用第二十七页，共二十七页。