p糖蛋白抑制剂对蝙蝠葛碱跨膜转运影响论文.pdf

詈 喜2 o 1 3 '2 8 ( 2 ) 5 ~ l3 9 W C J · P S⋯ ， ⋯ ⋯ 是比较了与 9 3 4比较相似的 9 7 4黏附力大小及对药 物释放的影响卡波姆 的黏附性与 Z e t a电位有关 ， 卡波姆和黏膜的 Z e t a电位与离子化程度相关 ， 故介 质 的 p H可改变卡波姆 和黏膜 的离子化程度 ， 从 而 改变了卡波姆表面的电荷 ， 因此 ， 卡波姆的黏附性与 介质的 p H有关 试验加入碳 酸钙 ， 不仅可 中和 胃酸 ， 亦起到了改变黏附片微环境 的作用 这可从 碳酸钙前期对药物释放的抑制作用和对黏附力 的影 响看出均 匀设计 ( U n i f o r m d e s i g n ) 是将 数论与 多 元统计相结合 ， 在正交设计 的基础上提出来 的一种 试验次数少 、 成本低且不失一般性 的试验设计方法 通过多元回归 ， 可清楚地看 出某个因素对指标 的贡 献大小 ， 并可根据多元回归方程去预报实验结果 ， 从 而优化实验文中还可通过方程来检测药物整个释 放过程 ， 从而对优化实验方案提供理论依据 参考文献 ： [ 1 ] 章灵华 ， 肖培根 ， 黄 艺 ， 等． 丹 皮酚 的 药理 与 临床研 究 进 展 [ J ] ． 中国中西 医结合杂 志， 1 9 9 6 ， 1 ( 3 ) ： 1 8 7—1 9 0 ． [ 2 ] 李瑞雪． 均匀设计 在药物研 究开发 中的应 用[ M] ． 成都 ： 四川 科 学技术 出版社 ， 2 0 0 0 ： 9 6—1 2 7 ． [ 3 ] 张志荣 ， 付 劫 ， 黄园 ， 等． 卡泊姆 与羟丙 基 甲基 纤维 素在体 内 外 与大 鼠 胃肠 黏膜 黏 附性 的考 察 [ J ] ．药学 学 报 ， 2 0 0 1 ， 3 6 ( 7) ： 5 4 3— 5 4 6 ． [ 4] K h a l i d Ma h r a g ， T u r ， Hu n g—S e n g C h’ n g ． E v a l u a t i o n o f p o s s i b l e me c h a n i s m( S )o f b i o a d h e s i o n [ J ] ． I n t J P h a r m， 1 9 9 8 ， 1 6 0： 6 1— 7 4 ． 收稿 日期 ： 2 0 1 2—0 3—0 8 P一糖蛋 白抑 制剂对 蝙蝠葛碱跨膜转运 的影响 高秀蓉 ， 蒋学华 ， 杜青青 ， 宋林 ( 1 ． 成都医学院药学院药剂教研室， 四川 I成都 6 1 0 0 8 3 ； 2 ． 四川 I 大学华西药学院， 四川 成都 6 1 0 0 4 1 ) 摘要：目的研究 C a c o一 2细胞模型中P一 糖蛋白抑制剂对蝙蝠葛碱跨膜转运的影响。

方法采用 H P L C法测定转运液中蝙 蝠葛碱的含量； 采用 C a c o一 2细胞模型双向转运实验， 考察不同浓度维拉帕米 、 环孢素 A和醋酸地塞米松3种 P一糖蛋白抑制 剂对蝙蝠葛碱跨膜转运的影响结果加入 3种 P一 糖蛋白抑制剂后， 蝙蝠葛碱的 P a p p 均有一定程度增加 ， 而 P a p p 均有显著降低( P 0 ． 0 5 ) C s A显著降低 了蝙蝠葛碱的外排转运量 ( P 0 ． 0 5 ) Da u ( B — A1 I ) a u + Ve r ( B — A Da u + ＼( d A —B D a u ( A— B 1 0 3 O 6 0 9 0 l 2 0 0 3 0 6 0 9 0 l 2 0 t ／ rai n 图 2维拉帕米( A) 、 环孢 素( B】 和醋酸地塞米松 ( C) 对蝙蝠葛碱 累积转运量的影响 ( n= 3) F i g 2 T h e e ff e c t o fV e r ( A) 、 C s A( B) a n dDe x ( C) o nt h et r a n s p o r t a mo u n t f o r d a u r i c i n e ( n= 3) 1 ． 2 ． 1 1 P—g P抑制剂对蝙蝠 葛碱 P a p p 、 E R值和 R 。

的影响基于接受室药物吸收量计算表观渗 透 系 数P ( e m ·s ) ，外 排 比 率 ( E R)用 Pa p p( B L 一 川／ P a p p ) 表示 ， R b 1 t n r ( _^ P 一 表示 当 P—g p 抑制剂存在或不存在时， A P—B L方 向转运的 比率 ， 用有 P—g p抑制剂存在 时与无 P—g P抑制剂 存在时的 P a p p 比值表示 ， 反映 了当 P—g P作 用被抑制后对药物吸收( A P—B L ) 的影 响大小而 R 邮卜 表示 当 P—g P抑制剂存在或不存在时 B L— A P方向转运 的比率 ， 用 有 P—g p抑制剂存在 时与无 P— g P抑制剂存在时的 P a p p 一 比值反映 了当 P—g P作用被抑制后对药物分泌( B L—A P) 的 影响大小 当转运液中分别加入 P—g p抑制剂 V e r ( 1 0 0 ． 0 t x m o l · L ) 、 C s A( 9 9 ． 8 p , m o l · L ) 和 D e x ( 1 0 0 ． 1 p ~ m o l · L ) 后 ， 蝙蝠葛碱( 4 9 ． 3 g · m L。

‘ ) 在 C a c o 一2细胞 中双向转运 的 P a p p和 E R值见表 1 与对 照组 相 比， 加 入 3种抑 制 剂后 ， 蝙 蝠葛 碱 的 Pa p p 一 均有一定程度增加 ， 但仅 C s A组 有显著 性差异( P 0 ． 0 5 ) ， 说明 C s A能促进了蝙蝠葛碱 吸收转运 与对 照组 相 比， 加 入 V e r和 D e x后， 蝙 蝠 葛碱 的 Pa p p 一 川均有很显著降低 ( PC s AD e x 从 R ． 来看 ， 与对照组相 比， 当 加入 P— g P抑制剂后 ， A P—B L转运 被不同程度增 加 ， 增加多少顺序为 C s AV e r —D e x 同理， 加入抑 制剂后 ， B L—A P转运被不同程度减少 ， 减少多少顺 序为 V e r D e x C s A说明 P— g P抑制剂均能抑制 P—g P对蝙蝠葛碱的外排， 促进其吸收转运 ， 蝙蝠葛 碱可能为 P— g P底物 1 ． 2 ． 1 2 统计分析采用 S P S S 1 1 ． 5软件对数据进 行单因素方差分析 ( A N O V A) ， 当 P1时( 一般 2 ) ， 药物被 小肠顶侧膜 的转 运蛋 白外排。

文中结 果表 明： 蝙蝠葛碱在 C a c o一2 细胞 中的 E R为 4 ． 4 9± 0 ． 0 7 5 ， 说 明其转运有 方 向 性 ， 可能受到外排转运体的外排P—g P抑制剂能 抑制 P—g P对药物的外排作用 ， 从 而可能会促进药 物的吸收， 文 中选 择 了典型 的 P—g P抑制 剂 V e r 、 D e x和 C s A， 考 察 这 几 种 抑 制 剂 对 蝙 蝠 葛 碱 在 C a c o一 2细胞 中转运 的影 响结果显示 ： 与对 照组 相比， C s A显著提高了 A —B方向的 P a p p ， 对蝙蝠葛 碱有促进吸收方向转运 的作用 ； 3种 P—g P抑制剂 均能显著降低 B — A方 向的 P a p p ， 显著抑制 P—g P 对蝙蝠葛碱的外排 从 E R值来看 ， 与对照组相 比， 3种抑制剂 均显著 降低 了蝙蝠葛碱 的 E R值 ( P 0 ． 0 5 ) ， 即蝙蝠葛碱在 C a c o一 2细胞中的极化转运现 象得到不 同程度 的削弱从转运量来 看 ， V e r 显著 降低 了蝙蝠葛碱的外排转运量 ， 而 吸收转运量影响 不显著 ； C s A显著降低了蝙蝠葛碱的外排转运量 ， 也 显著增加 了吸收转运量 ； D e x显著 降低 了蝙蝠葛碱 的外排转运量， 而吸收转运量影响不显著。

以上结 果充分说 明： P—g P抑制剂均能抑制 P—g P对蝙蝠 葛碱的外排 ， 蝙蝠葛碱为 P—g P底物 ， 这一现象可能 是造成蝙蝠葛碱大 鼠 口服生 物利用度较低 的原 因 之 一 一 一 一 一 一 一 ～ ～ ～ ～ 一 一 一 ～ ～ 一 ～ 一 一 一 一 一 ～ 一 ～ 一 ～ 一 一 一 ～ 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 ～ 一 一 一 一 一 一 ～ 一 。