第十一部分吩噻嗪类抗精神病药物的分析教学课件.ppt

第十一章　第十一章　吩噻嗪类抗精神病药物的分析吩噻嗪类抗精神病药物的分析第一节第一节 基本结构与主要性质基本结构与主要性质一、基本结构一、基本结构 共同点：（1）硫氮杂蒽母核（2）两个杂原子多环共轭体系，UV吸收（3）S易被氧化成砜或亚砜（4）与金属离子络合，生成有色物2 2位为电负性较大的基团位为电负性较大的基团1010位位为碱性侧链为碱性侧链不同点：不同点：丙嗪丙嗪氯丙嗪氯丙嗪异丙嗪异丙嗪氟奋乃静氟奋乃静一、结构分析一、结构分析二、主要理化性质二、主要理化性质•性状：白色粉末，其盐酸盐易溶于水性状：白色粉末，其盐酸盐易溶于水•还原性：还原性： S S被氧化生成砜或亚砜被氧化生成砜或亚砜•碱性：母核上氮碱性极弱，碱性：母核上氮碱性极弱，1010位侧链烃胺（二位侧链烃胺（二甲胺基）或哌嗪基碱性较强甲胺基）或哌嗪基碱性较强•与金属离子络合：利用与金属离子络合：利用S S与金属离子络合与金属离子络合•紫外光谱特征：紫外光谱特征：205nm、、254nm、、300nm第二节第二节 鉴别试验鉴别试验一、化学法一、化学法（一）与生物碱沉淀剂反应（一）与生物碱沉淀剂反应 1010位含氮取代基有碱性，可与生物碱位含氮取代基有碱性，可与生物碱沉淀剂反应。

测定生成物的熔点，可鉴别沉淀剂反应测定生成物的熔点，可鉴别本类药物及其制剂本类药物及其制剂 如如盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪三硝基苯酚三硝基苯酚重结晶重结晶熔点熔点175175~179℃179℃（二）氧化显色反应（二）氧化显色反应 氧化剂：氧化剂：H2SO4、、溴水、溴水、FeCl3、、H2O2 一、化学法一、化学法如：如： 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪+硝酸硝酸→ 红色，渐变黄色红色，渐变黄色 盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪+硝酸硝酸→ 红色红色↓ →加热变橙黄色加热变橙黄色 盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪+硫酸硫酸→ 樱桃红色樱桃红色 →变深变深一、化学法一、化学法（二）氧化显色反应（二）氧化显色反应 红色红色（三）与钯离子配合呈色反应（三）与钯离子配合呈色反应一、化学法一、化学法不受氧化产物亚砜和砜的干扰，专属性强不受氧化产物亚砜和砜的干扰，专属性强（四）含卤素取代基反应（四）含卤素取代基反应一、化学法一、化学法1.1.焰色反应焰色反应奋乃静奋乃静2 2位的氯元素位的氯元素显绿色显绿色2. 氟元素氟元素一、化学法一、化学法（四）含卤素取代基反应（四）含卤素取代基反应与硝酸银的沉淀反应与硝酸银的沉淀反应与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应一、化学法一、化学法（五）氯化物的鉴别反应（五）氯化物的鉴别反应 1. 特征紫外吸收特征紫外吸收 三个峰：三个峰：205、、254、、300nm附近附近 两个谷：两个谷：220、、280nm附近附近 被氧化则有四个吸收峰被氧化则有四个吸收峰 可判断有无氧化物可判断有无氧化物二、光谱法二、光谱法 1. 特征紫外吸收特征紫外吸收 三个峰：三个峰：205、、254、、300nm附近附近 两个谷：两个谷：220、、280nm附近附近 被氧化则有四个吸收峰被氧化则有四个吸收峰 可判断有无氧化物可判断有无氧化物二、光谱法二、光谱法1. 吩噻嗪　吩噻嗪　2. 一氧化产物　一氧化产物　3. 二氧化产物二氧化产物 二、光谱法二、光谱法二、光谱法二、光谱法2. 红外分光光度法红外分光光度法三、色谱法三、色谱法 TLC HPLC第三节第三节 有关物质检查有关物质检查吩噻嗪类药物的有关物质吩噻嗪类药物的有关物质 残留的原料及中间产物残留的原料及中间产物 副产物副产物 药物的氧化产物药物的氧化产物一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查（一）合成路线（一）合成路线 与有关物质与有关物质 1.1.合成路线合成路线一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查（一）合成路线与有关物质（一）合成路线与有关物质2.2.有关物质有关物质中间产物：中间产物：3-3-氯二苯胺、氯二苯胺、2-2-氯氯-10H--10H-吩噻嗪吩噻嗪烷基化物烷基化物氧化产物氧化产物一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查（二）有关物质检查方法（二）有关物质检查方法1.1.原料药有关物质检查原料药有关物质检查 HPLCHPLC 采用主成分自身对照法采用主成分自身对照法2.2.糖衣片有关物质检查糖衣片有关物质检查 HPLCHPLC3.3.注射液有关物质检查注射液有关物质检查 二、奋乃静及其制剂有关物质检查二、奋乃静及其制剂有关物质检查（一）合成路线与有关物质（一）合成路线与有关物质二、奋乃静及其制剂有关物质检查二、奋乃静及其制剂有关物质检查（二）有关物质检查方法（二）有关物质检查方法 HPLCHPLC 限度：单个杂质峰面积不得大于对照溶液限度：单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积主峰面积0.50.5倍（倍（0.5%0.5%），各杂质峰面积），各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2 2倍倍（（2.0%2.0%）。

•酸碱滴定法酸碱滴定法•分光光度法：分光光度法： 钯离子比色法钯离子比色法 紫外分光光度法紫外分光光度法•色谱分析法：色谱分析法：HPLC第四节第四节 含量测定含量测定一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法（一）非水溶液滴定法（一）非水溶液滴定法 1010位含氮取代有碱性，可采用本法测定本位含氮取代有碱性，可采用本法测定本类药物及其盐酸盐原料药的含量类药物及其盐酸盐原料药的含量 如盐酸氯丙嗪的含量测定如盐酸氯丙嗪的含量测定一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法（二）乙醇（二）乙醇- -水溶液中的氢氧化钠滴定法水溶液中的氢氧化钠滴定法 盐酸盐水溶液显酸性，在乙醇盐酸盐水溶液显酸性，在乙醇- -水溶液中，可采用水溶液中，可采用氢氧化钠滴定液测定其含量氢氧化钠滴定液测定其含量 电位法指示终点电位法指示终点 第一个等当点：第一个等当点：H H+ + + + ClCl- -+ NaOH→H+ NaOH→H2 20+ 0+ NaClNaCl 第二个等当点：第二个等当点：BHBH+ + + + ClCl- -+ + NaOH→BNaOH→B + H+ H2 20+ 0+ NaClNaCl1. 1. 直接紫外法：如盐酸异丙嗪片直接紫外法：如盐酸异丙嗪片 操作：取操作：取1010片除去糖衣后，精称，研细片除去糖衣后，精称，研细 →→称取粉未适量称取粉未适量 →→加水、盐酸溶解加水、盐酸溶解 →→过滤，取滤液于过滤，取滤液于249nm249nm处测定处测定二、二、UVUV法法已知：已知： 盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪 =910,=910,即可计算即可计算优点：不需标准品优点：不需标准品缺点：仪器精度要求高缺点：仪器精度要求高测定中注意：避光、防止氧化。

测定中注意：避光、防止氧化二、二、UVUV法法2. 2. 提取后紫外法（如盐酸氯丙嗪注射液）提取后紫外法（如盐酸氯丙嗪注射液）本品本品→→置分液漏斗中，氨水碱化，乙醚提取置分液漏斗中，氨水碱化，乙醚提取 →→乙醚提取液乙醚提取液 →→盐酸（盐酸（0.1mol/L0.1mol/L）萃取）萃取 →→稀释成稀释成0.005%0.005% →254 →254±1nm1nm处测定处测定二、二、UVUV法法已知：已知： 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 =915=915讨论：讨论： 本品含有抗氧剂维生素本品含有抗氧剂维生素C C 不经提取可以选择不经提取可以选择299nm299nm波长测定波长测定二、二、UVUV法法3. 3. 提取后双波长测定法提取后双波长测定法 如盐酸氯丙嗪注射液（如盐酸氯丙嗪注射液（USPUSP））本品本品→→置分液漏斗中，氨水碱化，用乙醚提取置分液漏斗中，氨水碱化，用乙醚提取 →→乙醚提取液乙醚提取液 →→用盐酸（用盐酸（0.1mol/L0.1mol/L）萃取并稀释至一定刻度）萃取并稀释至一定刻度对照溶液：对照溶液：取盐酸氯丙嗪对照品用盐酸（取盐酸氯丙嗪对照品用盐酸（0.1mol/L0.1mol/L）配成）配成8μg/ml8μg/ml 测定：测定：254nm254nm、、277nm277nm处测定处测定二、二、UVUV法法（（1）原理）原理 在待测组分（在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，）的最大吸收波长（测定波长， 1）处测定待测组分和干扰组分（）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的）吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，总和；另选一适当波长（参比波长， 2）测定吸）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，即吸收度相等，即 ，而待测组分在这两个，而待测组分在这两个波长处吸收度的差值足够大。

波长处吸收度的差值足够大（（2）定量依据）定量依据 样品在二波长下吸收度差值（样品在二波长下吸收度差值（ A）：）： 吸收度差值（吸收度差值（ A）仅与待测组分的浓度有关，而与）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除（3）必要条件必要条件 ①① 干扰组分在两个波长处吸收度相等干扰组分在两个波长处吸收度相等 ②② 待测组分在两个波长处吸收度相差足待测组分在两个波长处吸收度相差足够大够大  氯丙嗪：入氯丙嗪：入max max 254nm254nm、、277nm277nm无吸收无吸收 氧化产物：入氧化产物：入254nm254nm、、277nm277nm均有吸收均有吸收 且氧化产物：且氧化产物：A A254254（氧）（氧）=A=A277277（氧）（氧）二、二、UVUV法法4. 4. 二阶导数分光光度法二阶导数分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液盐酸氯丙嗪注射液•抗氧剂维生素抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定定•因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰峰266nm～谷～谷254nm距离，标准曲线法定量距离，标准曲线法定量 红色红色λmax500nmλmax500nm左右左右 5. 5. 钯离子比色法钯离子比色法 吩噻嗪类药物与金属离子（如吩噻嗪类药物与金属离子（如PdPd2+2+）） 在适当在适当pHpH下形成有色络合物，比色测定下形成有色络合物，比色测定讨论：讨论：（（1 1）钯离子试剂：）钯离子试剂： PdClPdCl2 2和十二烷基硫酸酯钯盐。

和十二烷基硫酸酯钯盐 PdClPdCl2 2形成络合物水中溶解度小，形成络合物水中溶解度小， 十二烷基硫酸酯钯盐络合物溶解大，十二烷基硫酸酯钯盐络合物溶解大， 吸收强度大（约吸收强度大（约2 2倍）2 2）本法优点：氧化产物不干扰本法优点：氧化产物不干扰5. 5. 钯离子比色法钯离子比色法三、三、HPLCHPLC法法1. 反相高效液相色谱法反相高效液相色谱法 （（1）特点）特点 80~90%反相色谱分离，最常用反相色谱分离，最常用ODS 仅仅25~50%硅醇基硅烷化硅醇基硅烷化 分离极性特别是碱性药物，裸露硅醇基分离极性特别是碱性药物，裸露硅醇基和碱性药物吸附或离子交换，色谱峰拖尾，和碱性药物吸附或离子交换，色谱峰拖尾，tR过长或死吸附过长或死吸附三、三、HPLCHPLC法法（（2）三种主要方法）三种主要方法 a、加扫尾剂法、加扫尾剂法 以以ODS为固定相为固定相 流动相中加入扫尾剂流动相中加入扫尾剂 抑制或掩蔽游离硅醇基活性抑制或掩蔽游离硅醇基活性 最常用是三乙胺（最常用是三乙胺（TEA））三、三、HPLCHPLC法法 b、硅胶作固定相法、硅胶作固定相法 普通硅胶柱上普通硅胶柱上 碱性成分与硅醇基相互作用碱性成分与硅醇基相互作用 流动相：高浓度极性有机溶剂流动相：高浓度极性有机溶剂 碱性水相缓冲液碱性水相缓冲液 分离碱性药物分离碱性药物三、三、HPLCHPLC法法 c、金刚烷基硅烷化硅胶作固定相法：、金刚烷基硅烷化硅胶作固定相法： 一根根短的烃链（乙基）连着的烃球（金一根根短的烃链（乙基）连着的烃球（金刚烷）将硅胶表面上的硅醇基全部覆盖刚烷）将硅胶表面上的硅醇基全部覆盖 使其不能与极性物质作用使其不能与极性物质作用三、三、HPLCHPLC法法 2. 离子对色谱法离子对色谱法 在流动相中加入与呈解离状态的待测组分离在流动相中加入与呈解离状态的待测组分离子电荷相反的离子对试剂，使之与待测组分子电荷相反的离子对试剂，使之与待测组分离子形成离子对，增加待测组分在非极性固离子形成离子对，增加待测组分在非极性固定相中的分配，从而改善其色谱保留与分离定相中的分配，从而改善其色谱保留与分离行为。

行为 庚烷磺酸钠、十二烷磺酸钠庚烷磺酸钠、十二烷磺酸钠小结小结掌握：吩噻嗪类药物的结构、性质和分析掌握：吩噻嗪类药物的结构、性质和分析 测定方法测定方法熟悉：吩噻嗪类药物的鉴别试验及有关物熟悉：吩噻嗪类药物的鉴别试验及有关物 质检测的方法质检测的方法了解：吩噻嗪类药物的性状临床特性及其了解：吩噻嗪类药物的性状临床特性及其 体内药物分析体内药物分析。