药品COSCEP证书申请.docx

COS/ CEP证书申请1. 介绍 1) 名称：The Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia（欧洲药典适用性证书），简称COS或CEP证书2) 欧盟药品管理部门：a) EMEA (European Medicines Agency)，负责人用及兽用药品制剂的上市许可(MA)，包括创新药，通用名药及某些生物技术产品 ( 集中程序) b) EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines) ，负责欧洲药典的编辑、出版、修订等负责COS证书颁发 c) 官方药物控制实验室(OMCL)，负责质量标准、样品检验、对照品/标准品 3) COS/CEP证书的作用：证明生产厂家所申报的产品符合欧洲药典的标准要求，生产符合EGMP及ICH Q7的要求 4) 原料药进入欧盟市场的途径：①获得CEP(certificate of suitability to the monographs of Ph.Eur.)-欧洲药典适应性证书 ②递交EDMF/ASMF(European Drug Master File/Active Substance Master File) 欧洲药物主文件，并获得制剂上市许可。

③CEP与EDMF/ASMF 的比较： 相同点：支持制剂药上市申请（MAA）； 不同点：CEP 只能用于欧洲药典收载的原料药，可单独申请；EDMF 可以用于所有原料药，但需与制剂同时申请 5) 申请CEP的好处 ① 在各成员国和其他非欧盟国家得到认可 (Australia， NZ， Canada， …) ② 文件保密性得到保护 ③ 证书持有人信息网上可查询 6) 背景：欧盟成员国以外国家生产的原料药，最初要想获得许可进入欧洲市场，原料药生产商首先要向欧洲用户 提供上市申请所需要的支持性文件，即“欧洲药物档案(European Drug Master File，EDMF)”，供欧洲用户上市申请时使用EDMF程序决定了原料药生产商必须向每一个用户提供EDMF，而且欧盟药品管理部门也不向生产商颁 发任何的证明性文件随着欧洲经济一体化，近几年欧洲的医药管理体制及法规发生了明显的变化对成员国以外的医药产品进入成员国市场 的管制政策也做出了相应的调整成立于1964年的欧洲药典委员会(Euro—Dean Directorate f0 rthe Ouality of Medicines，EDQM)，至今已有英、法、德等31个成员国，并在世界各地有20个左右的观察员国。

中国药典委员会在1994年成为欧洲药典委员 会的观察员之一欧洲药典委员会在与美国、日本等国药典委员会协调统一药典标准过程中也起着积极主导作用根据1999年12月22日生效的欧洲议会公共 健康委员会(Public Health Committee)的决议，由当时欧洲药典委员会的27个成员国正式启动了一个新的证书程序，即“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)，并被欧盟各成员国承认根据这一程序，原料药的生产商(或供应商)应该就他们原料药的化学纯度和微生 物质量方面做适用性评估或者做传播动物海绵状脑病(疯牛病，TSE)危险的评估这两个评估也可以同时进行COS的目的是为了方便和简化异国之间的交流，保证原料药质量符合最新的欧洲药典要求申请人只要获得了COS证书，原料药生产商就只需向欧洲客户出示并提供证书复印件，欧洲客户即可凭此COS证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在31个成员国中的任一国上市COS适用于合成或提取的有机或无机物(原料药或药用辅料)；通过发酵获得的非直接基因产物，也就是微生物的代谢产物(无论该微生物是否经过传统方法或 γ一DNA技术修饰)；具有传播动物海绵状脑病(TSE)危险的产品。

但不适用于直接基因产物(蛋白质)，源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等现在，欧洲药典委员会颁发的COS证书已经不仅仅局限于被欧盟国家认可，日本、澳大利亚等国家也已经开始认可COS正逐渐为世界各主要医药产品市场所接受2. 申请CEP 程序 1) 按照 CTD格式编写资料 CEP申请文件涉及到的Modules： Module 1 行政信息 Module 2 总结 　2.1 内容目录 　2.2 简介 　2.3质量全面总结 　2.3.S 原料药 Module 3 质量 　3.1 内容目录 　3.2 数据主体 　3.2.S原料药 2) 提交CEP申请 1份英文（首选）/法文 电子版专家报告（M2） 3000 Euros 2+1批样品（必要时） 提交申请材料COS可以由生产商或生产商的指定代理人申请申请材料应该提供有关原料药的理化性质、微生物性质评估至于那些动物来源的原料药(可能含有疯牛病因子)，还可以进行 TSE风险评估，申请专门的COS申请材料应该一式两份，用英文或法文书写3) CEP申请的受理确认与审评 证书秘书处，8天内发出受理通知函 申请材料接收确认认证秘书处收到厂商的COS申请材料之后，对申请材料形式的完整性进行核实，8天之内便会寄出已经收到的确认函，这就意味着申请者的COS申请已经正式备案。

指定专家审查认证秘书处在发出确认函之后，对于每个文件，认证秘书处都会根据专家库中专家的专长和所检查的文件来指定报告人和合作报告人，对申 请材料进行审查欧洲药典委员会会批准一个专家列表，并定期出版在接到文件之前，报告人和合作报告人会签一个保密协议和利益申明书认证秘书处会将这些 文件和要求认证的文件归档4) 审评的结论 9个月审评得出结论 申请材料的评估审评报告由报告人和合作报告人作出，认证秘书处只是起协助作用如果有疑问，报告人或认证 秘书处可以向相关的顾问委员会(由欧洲药典委员会和欧洲药品质量管理局认证秘书处指定的独立专家组成)咨询如果有必要的话，报告人或者相关技术顾问委员 会可以要求欧洲药品质量管理局实验室对申请者提供的样品进行实验室检测评估四种结论： 1) 方法可以完全控制质量颁发CEP证书 2) Ph.Eur.方法不能完全控制质量，需要另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量颁发CEP证书 3) 不充分补充材料认可后颁发CEP证书认证秘书处会要求获得生产工艺、物料来源、起始物质、补充实验方法、验证研究等方面的缺失信息接收到的补充信息会在12个星期内被评估，然后重新作出结论。

只要信息不完全，就不能授予适用性证书4) Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致拒绝颁发CEP证书 另外可能有： 5) 修订及补充文件 6) 现场检查（可能） GMP 现场检查 时间： 2-3天 参加现场检查人员 检查官—2～3人 EDQM代表—1人 非欧盟国家-当地药管当局检查官 接受检查方相关人员 7) COS证书有效期5年，在期满前6个月应该进行更新，在更新的同时应提供一份声明，表明没有发生过影响原料药的质量、安全和有效性的变更，否则，证书持有人应及时和EDQM(欧洲药典委员会)的认证秘书处通报，从而使证书能及时重新评估、更新申清者还要报告有关原料药的质量的管理变更或技术变更，不管 这种变更是否对原料药的质量造成影响如果欧洲药典委员会修订了证书所涉及的药典专论，认证秘书处为了确保原料药的质量仍然符合修订版专论的要求，将会给持有人颁发新的证书，或要求证书持有人根据修订过的药典专论来更新文件有一点需要注意：证书持有人或生产厂家的身份不能随意变更只有在生产场地和生产工艺不变时，证书持有者或制造者才能以新的证书更换旧的证书但这种情况下，旧的证书必须停止使用。

3. 常见问题 1) CEP审核时间：9个月"Due to an increasing number of applications received (new applications and revisions/renewals) since last year, the current timetable for the treatment of new applications is 9 months. Please do not contact us before about the status of your dossier, we would not be in a position to feed-back."2) EDQM官方收费：文件评审3000欧元，现场检查5000欧元4. 发展趋势1) 文件格式从2003年7月1日开始，EDQM对新申请COS的文件和已到 5年效期的更新文件开始强制要求采用CTD(通用技术文件， Common Technical Document)格式；在此之前已经获取COS证书的证书持有者，虽然可以继续用旧格式提交补充或修改文件有关变更申请文件，但也推荐使用CTD格式。

CTD文件是美、欧、日三方国际协调会议(International Conference of Harmonization，简称ICH)共同认可的药品申请文件格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由5个模块组成，模 块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的原料药申请者只需提交模块2一整体质量概述(The Quality Overall Summary，即QOS)部分和模块3一质量(Quality)部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料过去，国内的原料药品生产厂商通常把符合欧洲药典、英国药典或美国药典的质量标准作为产品出口的技术标准，而在编制COS认证申请文件时，必须要提供超过 上述质量标准检验的实验数据，例如工艺论证、杂质的考察、残留溶媒研究、理化性质检验、方法学认证、稳定性实验和降解实验等从我国企业申请 COS的现状来看，根据申请药品的技术特点和厂家的生产工艺，合理地掌握内容描述的尺度和解决产品本身存在的技术问题，是文件编制工作的主要难点，要求文 件的编制人员具有非常高的专业素质和特殊的文件编制经验，同时英语水平、写作能力、计算机操作水平等也是文件编制人员应具备的基本素质。

2) 现场检查．随着全球一体化的进程越来越快，1999年欧盟和美国初步达成原料药GMP互认协议(MRA)，同意未来执行统一标准为了与美国FDA的原料药品进口认 证标准相靠拢，以减少各种重复性认证，达到消除企业国际医药贸易中的技术壁垒的目的，欧盟的EDQM将对原料药品进口的COS认证提出更严格的要求：生产 企业必须保证其产品的生产符合国际公认的GMP规范(Guidance for Industry Manufacturing．Processing or Holding 0f Active Pharmaceutical Ingredients，ICH的Q7a文件)，并接受欧盟当局的现场检查从2004年开始，所有提交COS申请材料的申请者都有可能被EDQM进行现 场GMP检查现阶段现场检查的主要内容是：工厂的实际生产与日常质量控制是否与所提供的药物档案和申请文件中所述相符，药品的生产过程是否按照国际的 GMP要求进行，以及通过对生产过程的控制是否可以生产出符合要求的产品，是否可以有效地控制产。