CIT共识和二级预防课件.ppt

肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识及二级预防中国专家共识及二级预防上海市第六人民医院 姚阳2015年4月 西安制定共识背景介绍制定共识背景介绍v 随着几种引起血小板减少症倾向增加的新抗肿瘤药物的引入，CIT的发生会越来越常见，已经成为临床常见并发症 多数患者（17.6-41.0），发生1级血小板减少， 发生3-4级血小板减少的患者中，以铂为基础化疗方案的占10.6 ，以吉西他滨为基础化疗方案的占10.6，蒽环类为主的患者占5.2，紫杉类药物为基础占1.9 非小细胞肺癌患者使用以上4个化疗方案，发生3-4级血小板减少症的例最高，为10.7CITCIT的危害的危害vCIT常导致化疗减量、延期、终止，影响化疗等其他抗肿瘤治疗按时足量进行，从而影响疗效vCIT是医疗执业中主要风险之一，不仅提高了医疗费用，降低生存质量背景介绍：共识制定历程背景介绍：共识制定历程v本共识由CSCO肿瘤CIT共识专家委员会联合肿瘤科和血液科专家联合制定v目的为提高CIT诊疗水平，促进血小板生长因子的合理用药v依据国内外相关循证医学证据以及相关共识及指南为基础 统一意见，研究出适合中国国情的CIT诊治规范v2012年3月首次开会讨论，2012年CSCO年会首次成稿，2013年CSCO年会进一步修订v此共识为开放性，将以此为基础不断完善和充实CITCIT共识内容简介共识内容简介CITCIT的基本概念的基本概念v肿瘤化疗所致血小板减少症（Chemotherapy Induced Thrombocytopenia CIT）：化疗药物抑制骨髓巨核细胞分裂、分化和增殖，导致的血小板增生低下，末梢血中血小板水平低于100109/Lv通常发生于化疗后3至14天，最低点出现多在第14天，部分患者最低点发生于2第8天，或21天以后巨核细胞凋亡是巨核细胞凋亡是CITCIT发生的关键因素发生的关键因素原因原因化疗药抑制骨髓造血干细胞、巨核系祖细胞增殖。

过程过程引起血小板生成受抑，成熟分化受阻，畸变甚至过度凋亡结果结果巨核细胞的畸变、过度凋亡并减少，导致体内血小板减少Zeuner A. Cancer Res. 2007,67(10):4767-4773Mizuho Osada et al. Experimental Hematology 27 (1999):131138Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18 接受化疗的患者中, 约20%的患者血小板减少程度达到III/IV度，严重影响化疗足量足程的进行多种化疗方案均可导致多种化疗方案均可导致CITCIT不同化疗方案CIT发生率AnemiaandThrombocytopeniainPatientsUndergoingChemotherapyforSolidTumors:ADescriptiveStudyofaLargeOutpatientOncologyPracticeDatabase,20002007 一项来自美国实体瘤化疗所致血小板减少和贫血的描述性研究ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009试验设计试验设计v47,159例，历时7年（2000-2007年）进行的流行病学调查；v瘤种分布： 乳腺癌（19.5），非小细胞肺癌（14.9），肠癌（11.9），卵巢癌（3.1），和头颈部癌（2.5）。

v化疗方案： 铂类、蒽环类、吉西他滨、紫杉类为基础的化疗方案和其他化疗方案统计75,243个化疗方案各类方案各类方案CITCIT发生情况发生情况血小板减少定义为150109/L：1级（75.0-150.0109/L）2级（50.0-75.0109/L）3级（25.0-50.0109/L）4级（PLT25.0109/L）注：此处CIT标准和国内不同，以低于15万为标准各瘤种各瘤种CITCIT发生情况发生情况vCIT发生率高于国内原因分析：化疗剂量高于国内，最高标准高于国内 1级减低包含（100.0-150.0109/L）按时随访更严密可能跟人种有关CITCIT发生率随着化疗周期数累加呈显著上升趋势发生率随着化疗周期数累加呈显著上升趋势Bassam等 调研320名患者接受化疗后，随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加Bassam et al. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 12, 2011:2841-2845.发生比例增加！发生比例增加！随着化疗进程，血小板随着化疗进程，血小板呈下降趋势呈下降趋势反复化疗更易致反复化疗更易致CITCIT发生严重程度增加发生严重程度增加Hoekman K et al. J Natl Cancer Inst 1991;83:1546-1553严重程度增加！严重程度增加！CITCIT的诊断与治疗的诊断与治疗CITCIT的诊断标准的诊断标准v(1) 血小板计数100109/L；v(2) 发病前有明确的应用能引起CIT的化疗药物史，符合CIT发病的时序；v(3) 排除其他可导致血小板减少症的原因和可能导致CIT非化疗药物，如磺胺类药物等；v()且停药后CIT症状减轻或血小板计数逐渐上升重，新使用该化疗药后血小板减少症又复发CITCIT分级标准分级标准v依据通用不良事件术语标准 4.0 版（NCI-CTCAE4.0（2009）1级：75,000-100,000/mm32级：50,000-75,000 /mm33级：25,000-50,000/mm34级：25,000/mm35级：死亡http:/www.acrin.org/Portals/0/Administration/Regulatory/CTCAE_4.02_2009-09-15_QuickReference_5x7.pdfCITCIT易导致出血风险增加易导致出血风险增加v PLT计数低于50109/L时，可引起皮肤或粘膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查。

当PLT计数低于20109/L，就有自发性出血的可能，甚至出现内脏器官出血和脑出血等严重后果，危及病人生命v Elting LS等对609例患者的1262个发生CIT的周期研究显示，有以下特征的CIT患者更容易发生出血： 既往有出血史（P0.0001） 化疗前血小板计数75000/ul（P0.0001） 接受含顺铂、卡铂、卡氮芥、洛莫司汀等化疗药物者（P=0.0002） 肿瘤骨髓浸润（P=0.001） 体能评分差（P=0.03） 既往接受过放疗（P=0.03）Clin Oncol. 2001 Feb 15;19(4): 1137-46.有上述特征的需要特别关注！有上述特征的需要特别关注！CITCIT防治防治v主要治疗方法：v输注血小板v血小板生长因子重组人白细胞介素11重组人促血小板生成素TPO类似物（未上市）治疗目的：防治CIT导致的内脏器官出血临床关注： CIT发生的程度和持续时间输注血小板输注血小板v严重CIT的最快最有效的治疗之一，减少微小出血发病率，降低大出血死亡率v增加血源性疾病感染风险：艾滋、丙肝，反复输注易致无效输注及输注后免疫反应vCIT预防性输注阈值：2001年ASCO：PLT10 x109/L2001年卫生部内科输血指南：PLT10 x109/L2007年美国ASH血小板输注指南：PLT10109/LSchiffer CA, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1519-38中华人民共和国卫生部.中国临床医生. 2001,29(3):29-30王芳.内科急危重症杂志.2008.14(2): 109-112rhIL-11rhIL-11疗效：疗效：减少重度减少重度CITCIT发生及持续时间发生及持续时间vrhIL-11在大肠杆菌中通过DNA重组方法产生vIL-11可刺激造血祖细胞（巨核细胞、粒-巨噬细胞、红系细胞）的成熟分化vI期及II期临床：rhIL-11治疗组化疗周期中血小板最低值和化疗第21天血小板值分别是安慰剂对照组的3.04倍和2.43倍。

马军,等.中华肿瘤杂志,2010, 32(12):948-950方静,等实用临床医学，2005，6(8)：150-152储大同,等.中国实验血液学杂志，2001,9(4):314-317刘巍. 现代肿瘤医学.2007,15(2):281-283rhIL-11rhIL-11安全性安全性v副作用：钠水潴留、心律失常等vONS指南重点提示：既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，谨慎使用rhIL-11；v蒽环类药物为基础的联合化疗方案引起的CIT，既往有心脏疾患者应慎用rhIL-11马军,等.中华肿瘤杂志,2010, 32(12):948-950方静,等实用临床医学，2005，6(8)：150-152储大同,等.中国实验血液学杂志，2001,9(4):314-317刘巍. 现代肿瘤医学.2007,15(2):281-283重组人血小板生成素重组人血小板生成素(rhTPO)(rhTPO)vrhTPO调控血小板生成各阶段，特异性升高血小板vrhTPO在化疗环境下对巨核细胞有明显的保护作用vrhTPO升高血小板减轻CIT发生程度和持续时间，减少输血vVadhan-RajS及陆舜等研究显示用药时机提前，可以提高疗效v目前国内外研究显示，rhTPO没有中和性抗体产生 Vadhan-Raj. Seminars in Hematology.2009,46(2):s26-s32 李自健，军医进修学院研究生学位论文，2010.Vadhan-Raj,et al. Annals of Internal Medicine. 1997. 126(9):673-681赵永强 中华医学杂志,2001,81(4):1508-1511徐云华,中华肿瘤杂志,2011,33(5):395-399关于关于TPOTPO类似物类似物v罗米司亭（ Romiplostim, AMG531， Amgen公司）：2008年8月,FDA 批准上市，用于难治性且出血危险增加的ITP患者。

严重不良事件有可逆性骨髓网硬蛋白沉积、抗AMG-531的中和性抗体，更长期的安全性和有效性结果尚在进一步观察中目前尚无肿瘤相关的血小板减少症的适应症v艾曲波帕（ eltrombopag，Promacta，葛兰素史克公司）：2008年11月，美国FDA批准上市，用于难治性ITP潜在风险包括骨髓网状形成和长期治疗骨髓纤维化过程中血小板过度增加导致血栓形成的风险 FDA将艾曲波帕肝毒性风险引为黑框警示随机对照的临床研究还发现，艾曲波帕停药后，增加血小板减少和出血的风险 目前尚无肿瘤相关的血小板减少症的适应症重组人血小板生成素治疗化疗所致血小重组人血小板生成素治疗化疗所致血小板减少症的板减少症的MetaMeta分析分析复旦大学附属中山医院肿瘤内科王妍 刘天舒重组人血小板生成素治疗肿瘤化疗所致血小板减少症的荟萃分析J.循证医学,2013,13(4):225-229材料及方法材料及方法研究设计：检索国内1977.7-2012.7已发表的所有平行对照试验,比较重组人血小板生成素及重组人白细胞介素11两种治疗方法安全性和疗效研究对象：恶性肿瘤患者，临床诊断为肿瘤化疗所致血小板减少症，篇文献列入rhTPO vs.rhIL-11rhTPO vs.rhIL-11（化疗后血小板最低值）（化疗后血小板最低值）与rhIL-11相比，rhTP0可改善化疗后血小板最低值 (p=0.04)化疗后血小板最低值开始计算，至血小板绝对值升高至50109/LrhTPO vs.rhIL-11rhTPO vs.rhIL-11（治疗后血小板最高值）（治疗后血小板最高值）与rhIL-11相比，rhTPO显著升高血小板最高值(p0.00004)化疗后血小板最低值开始计算。