（有机化学专业论文）脱氧核糖核酸（DNA）与靶向药物分子相互作用的电化学研究.pdf

⑧浙江大学理学博士学位论文中文摘要脱氧核糖核酸( D N A ) 是生物的基本遗传物质，是遗传信息的载体许多分子能与D N A 结合，破坏D N A 的模板作用，影响基因调控和表达功能，从而诱发很多生物效应因此D N A 与靶向药物分子相互作用的研究是分子生物学和生物化学的重要领域D N A 与靶向药物分子相互作用的研究不仅可以从分子水平阐明生命过程机理、疾病的致病机制，而且可以引导药物的设计与合成、药物体外筛选以及探讨药物的治病机理另外，对双链D N A ( 或单链D N A ) 具有选择性结合或具有序列特异性结合的靶向药物分子可以作为D N A 分子杂交与否或识别特定序列D N A 的指示剂，这是D N A 生物传感器研究的一个重要内容论文第一章分别从D N A 与靶向药物分子相互作用的意义、实质、研究方法、研究现状、以及电化学研究D N A 与靶向药物分子相互作用的原理、特点、现状及常用理论等方面对D N A 与靶向药物分子的相互作用进行了系统的综述在总结前人工作的基础上，论文第二章推导了适用于研究具有不可逆电活性的靶向药物分子与D N A 相互作用的电化学理论公式，以该公式为模型函数，通过简便的电化学实验获得数据及对数据基于最d , - 乘思想的非线性拟合，可以同时获得靶向药物分子与D N A 结合前后的扩散系数及其与D N A 结合的碱基对数和结合常数。

运用该理论分别研究了与D N A 存在非嵌插结合的不可逆靶向药物分子( H o e c h s t3 3 2 5 8 ) 与天然鱼精D N A ( f s D N A ) 之间的相互作用和与D N A 存在嵌插结合的不可逆靶向药物分子( 米托蒽醌和放线菌素D ) 与天然小牛胸腺D N A ( c t D N A ) 的相互作用，分别获得了各种靶向药物分子与D N A 结合前后的扩散系数及其与相应天然D N A 相互作用的结合常数和结合位点数实验表明，该理论提供了一种研究D N A 与电活性靶向药物分子相互作用的快速、简便、灵敏的方法论文第三章基于M c g h e e —y o nH i p p e l 研究D N A 一蛋白质相互作用的理论假设，运用概率统计学中的条件概率，引进了靶向药物分子间相互作用参数，综合考虑影响D N A 与靶向药物分子相互作用的多种因素，根据D N A 与靶向药物分子作用前后伏安特性的变化，推导了复杂体系D N A 与靶向药物分子相互作用的电化学新方程，分别获得了靶向药物分子间不存在相互作用和存在相互作用时的两种⑧浙江大学理学博士学位论文形式以该新方程为模型函数，通过简便的电化学实验获得数据及对数据基于最小二乘思想的非线性拟合，可以直接获得D N A 与靶向药物分子的结合常数芷、结合位点数s 以及靶向药物分子问相互作用参数∞等。

该新方程不但适用于存在单种靶向药物分子或单组结合部位的理想体系，而且可以被延伸用于更符合实际情况的多种靶向药物分子或多组结合部位共存的复杂体系运用该新方程分别研究了染料亚甲基蓝( M B ) 和耐尔蓝( N B ) 与天然或变性后的c t D N A 的相互作用．以及～种细胞活力指示剂红四氮哗( T T C ) - 与天然c t D N A 的相互作用，探讨了染料X , t X X 链D N A ( 或单链D N A ) 的选择性结合本研究为靶向药物分子的设计与筛选，以及手性靶向药物分子与D N A 的立体选择性结合提供了相对全面、简便、快捷而可靠的研究手段⑧浙江人学理学博士学位论文A B S T R A C TD e o x y r i b o n u c l e i ca c i d ( D N A ) c o n t a i n sg e n e t i ci n f o r m a t i o ni no r g a n i s m s ．T h ei n t e r a c t i o no f D N Aa n dt a r g e t i n gd r u g sh a sb e e nt h es u b j e c to fi n t e n s ei n t e r e s t ，d u et oi t si m p o r t a n tr o t ei nl i f es c i e n c e ．T h es t u d yo fD N A —t a r g e t i n gd r u g si n t e r a c t i o nc a nn o to n l ye x p l a i nt h ep r i n c i p l eo fl i f e ，d i s e a s e s ，b u ta l s og u i d ed r u gs y n t h e s i s ，f i l t r a t i o na n da c t i o n ．F u r t h e rm o r e ，t h et a r g e t i n gd a a l g s ，w h i c hb i n dt od o u b l es t r a n d e dD N A ( d s D N A ) o rs i n g l es t r a n d e dD N A ( s s D N A ) s p e c i a l l y , c a nb eu s e da sh y b r i d i z a t i o ni n d i c a t o r sf o rD N Ab i o s e n s o r ．I nc h a p t e ro n e ，t h es y s t e m i ca s p e c t s ，i n c l u d i n gt h es i g n i f i c a n c e ，p r i n c i p l e ，s t u d ym e t h o d sa n dr e c e n ta d v a n c e so ft h ei n t e r a c t i o no fD N Aa n dt a r g e t i n gd r u g sw e r er e v i e w e d ．T h ep r i n c i p l e ，c h a r a c t e r i s t i c ，r e c e n ta d v a n c e sa n dg e n e r a lt h e o r i e so fe l e c t r o c h e m i c a lm e t h o da r ee s p e c i a l l yd i s c u s s e d ，O nt h eb a s i so ft h ef o r m e rw o r k ．w ed e d u c e dan e we l e c t r o c h e m i c a le q u a t i o nt oe x a m i n et h ei n t e r a c t i o no fD N Aa n dt a r g e t i n gd r u g si ni r r e v e r s i b l ee l e c t r o d ep r o c e s s e si nc h a p t e rt w o ．T h ed i f f u s i o nc o e f f i c i e n t so ft a r g e t i n gd r u ga n dD N A —t a r g e t i n gd r u gc o m p l e x ( D ^ D b ) ，t h eb i n d i n gc o n s t a n t ∞a n db i n d i n gs i t es i z e( S ) o fD N A —t a r g e t i n gd r u gc o m p l e xc o u l db eo b t a i n e db yn o n l i n e a rf i ta n a l y s i so ft h ee x p e r i m e n t a ld a t aa c c o r d i n gt ot h ee q u a t i o n ．T h em e t h o dw a su s e dt os t a d yt h eN O n —c o v a l e n ti n t e r a c t i o n so f t w og r o u p so f m o d e lD N Aa n dt h r e et a r g e t i n gd r u g s ．F i s hs p e r mD N A ( f s D N A ) a n dc a l ft h y m u sD N A ( c t D N A ) w e r es e l e c t e da sm o d e lD N AH o e c h s t3 3 2 5 8 ( H o c c h s t ) i san o n —i n t e r c a l a t i v et a r g e t i n gd r u g ，a n dm i t o x a n t r o n e( M X T ) a n da c t i n o m y c i nD ( A M D ) ，a r ei n t e r c a l a t o r s ．D i f f u s i o nc o e f f i c i e n t so ff l e ea n dD N A —b i n d i n gd r u g s ，t h eb i n d i n gc o n s t a n t ( 固a n dt h es i z eo fb i n ds i t e0 ) f o rt h ei n t e r a c t i o nw e r eo b t a i n e df r o mt h ed e p e n d e n c eo f d r u gc u r r e n tO nD N Aa m o u n tb a s e do nt h ed e d u c e de q u a t i o n ．T h es t u d yp r o v i d e sac o n v e n i e n tm a ds e n s i t i v ea p p r o a c hf o re s t i m a t i n ga f f i n i t yp a r a m e t e r sa n do u t l i n i n gt h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nD N Aa n de l e c t r o a c t i v et a r g e t i n gd r u g s ．T h ei n t e r a c t i o np r o f i l ec o u l db ed r a w nq u i c k l yb yt h i sw a y ．T h em e t h o do f f e r sg r e a tp r o m i s ef o rf u r t h e rs t u d yo fi n t e r a c t i o no fD N Aa n d3⑧浙江大学理学博士学位论文e l e c t r o a c t i v ed r u g sW ed e r i v e dn e we l e c t r o c h e m i c a le q u a t i o n sb a s e do ns t a t i s t i c a la r g u m e n t st Od e s c r i b eb o t hr l o n - c o o p e r a t i v e。