临床医学乙型病毒型肝炎课件.ppt

乙型病毒型肝炎 hepatitis B virus （HBV）,病原学及相关标志物,HBV是属嗜肝DNA病毒科，完整HBV颗粒为Dane颗粒 包膜——脂质双层结构，镶嵌有病毒蛋白（HBsAg ） 核心颗粒——直径22nm，核心颗 粒含核心抗原（HBcAg），HBV-DNA及DNAP（DNA聚合酶）,HBV抵抗力很强,能耐受一般浓度的消毒剂,煮沸10min、65℃10h或高压蒸气消毒可以灭活在血清中30~32℃保存6月,-20℃中保存15年灵长类动物对HBV易感，可作为实验动物体外培养HBV尚未取得满意效果，但HBV DNA转染后的许多细胞株可支持完整病毒和它的蛋白成分的复制HBsAg在肝细胞内合成，大量释出于血液中电镜下呈球形或管状，没有感染性在血液中，HBsAg的数量远多于Dane颗粒，超过100~1000倍HBV,HBV抗原（×227000）小球形、管形、大球形颗粒,HBSAg 颗粒及Dane颗粒,HBV-DNA 呈部分环状双链，3.2Kb，由长的负链和短的正链组成负链上有四个开放读码框架（ ORF）,即 S区——编码Pre-S1，Pre-S2，HBsAg C区——编码HBcAg、 HBeAg P区——编码HBV-DNA P X区——编码HbxAg,,,,,,,,,800,1600,2400,,,,,3182,,,Pre-S1,Pre-S2,S,HBV-DNAP,X,C,,Pre -C,前C区变异：Pre-C区是个极易发生突变的区域，当Pre-C区1896位核苷酸由G变为A时，使密码子TGG变为TAG，而TAG为终止密码子，从而终止HBeAg的合成，使血中HBeAg变为阴性，但不影响抗-HBe产生及HBV的复制。

故血中HBV-DNA（+）、抗-HBe（+）HBV的抗原抗体系统 (一)HBsAg与抗-HBs HBsAg为HBV的外壳蛋白成分，在机体感染HBV后，最早出现于血中，在急性自限性乙肝时，它可持续1-6W，最长达24W，阴转在HBsAg阴转后一段时间，抗-HBs才出现，它是一种保护性抗体，如阳性，表明机体对HBV产生抵抗力，疾病处于恢复期1 2 3 4 5 6 7 8 9,,,,,,急性感染抗原与抗体的相对滴度,感染后月数,HBsAg,抗HBs,抗HBc,HBeAg,抗HBe,,,,,,,,,,,,转 氨 酶 临床症状,在HBsAg已消失，抗-HBs尚未出现前的这段时期，仅能检出 抗-HBc及抗-HBe，而HBsAg及抗-HBs均阴性，此阶段为窗口期慢性HBV感染者，HBsAg可持续存在（+），抗-HBs多为始终（-）感染HBV后：10W 20W 30W 2Y 6Y 10Y,慢性感染者HBV标志的相对滴度,,,,,,,,HBsAg,抗HBc,DNA-P,HBeAg HBeAg /抗HBe,Pre-S1及Pre-S2紧接着HBsAg之后出现于血液中。

Pre-S1，Pre-S2与病毒的复制标志在血液中的出现与消失相一致，故Pre-S1（+），Pre-S2(+)时也代表病毒复制抗- Pre-S2 出现于急性期，HBV复制终止的前后，故抗- Pre-S2有清除HBV的作用，属保护性抗体它的出现代表HBV复制减少，处于恢复期二）HBcAg及抗-HBcHBcAg主要存在于受染的肝细胞核内及血液中的完整的HBV颗粒内如血液标本不经过特殊处理一般检测不到HBcAg，如血液经过去垢剂处理，去除HBV外壳后，可检出HBcAg及HBV-DNAP，两者均是病毒复制的指标此外，也可用免疫组化法检测被染肝组织细胞核内的HBcAg抗- HBc为非保护性抗体，在急性自限性HBV感染时，抗-HBc在血中出现迟于HBsAg它可分为抗-HBc-IgM及抗-HBc-IgG，抗-HBc-IgM（+）见于急性感染者或慢性感染急性发作，代表病毒复制，如果仅检测抗-HBc总抗体，高滴度时提示有活动性复制，低滴度时表明为既往感染，一般它可持续数年三）HBeAg及抗-HBeHBeAg是HBV产生的一种可溶性蛋白，存在于血液及体液中，在急性自限性HBV感染时，HBeAg出现稍迟于HBsAg，但它消失早于HBsAg，它与HBV-DNA 关系密切，故HBeAg（+）代表HBV复制和有传染性。

抗-HBe在HBeAg消失后，紧接着抗-HBe阳转，它也为非保护性抗体一般讲，对急性HBV感染者，如由HBeAg（+），抗-HBe（-)，变为 HBeAg（-），抗-HBe（+），表明病毒的复制减少，传染性变小临床相当部分慢性HBV感染者，其血中HBeAg（-），抗-HBe（+），但HBVDNA仍为（+），并且这种患者经常有慢性肝炎急性发作或变为重症肝炎，经检测发现，是由于HBV发生前-C区变异，导致HBeAg产生障碍，因而血中HBeAg（-），但Pre-c变异不影响HBV的复制，故HBV-DNA仍为（+）因此，对慢性HBV感染者，评价HBeAg（-），抗-HBe（+）应结合检测HBV-DNA来分析如HBeAg（-），抗-HBe（+），HBV-DNA（+），应考虑为HBV前C区变异，病毒仍有复制，有传染性如HBeAg（-），抗-HBe（+），HBV-DNA（-），则表明病毒复制减少，传染性变小HBV的两个生物学标记 (一)HBV-DNAP（HBV-DNA聚合酶） 位于HBV核心颗粒内，不游离存在于血液中，它同HBcAg一样，它是HBV复制的标指，但由于操作复杂，一般不做为临床常规检查。

二)HBV-DNA 位于HBV的核心部位，与HBcAg一样，也可有游离的HBV-DNA存在于血液中，是HBV复制最直接、灵敏的指标目前用PCR法检测PCR法可分为定量和定性检测定量检测可知患者体内病毒含量多少，是药物疗效判断的指标综上所述：代表HBV复制的标志有：HBeAgHBcAg 抗-HBc-IgMHBV-DNAPre-S1Pre-S2,,代表有保护性作用的抗体有抗-HBs抗-Pre-S2 大三阳——HBsAg（+）HBeAg（+）抗-HBc（+） 小三阳——HBsAg（+）抗-HBe（+）抗-HBc（+）,,HBV抗原抗体检测结果临床分析HBsAg HBeAg Pre-S1 Pre-S2 抗HBe 抗HBc 抗HBs 抗Pre- S 2 结果分析 + + + + - - - - 急性乙肝潜伏 期或早期+ + + + - + - - 急性或慢性乙型肝炎 - - - - + + + + 急性乙肝恢复 期- - - - - + + - 既往感染或乙 肝恢复期- - - - - + - - 感染过HBV- - - - - - + - 接种过乙肝 疫苗或感染过HBV,,,,HBV标志物阳性的临床意义分析对HBV各标志意义的分析应结合临床，动态观察各指标变化做出综合判断。

一）急性HBV感染 如果患者无肝炎病史,也无慢性肝病体征,本次为急性发病，消化道症状明显，ALT升高，黄疸,病初为HBsAg（+）HBeAg（+）抗-HBc（+）——大三阳，,治疗过程中或病后半年之内转为HBeAg（-）抗-HBe（+）HBV-DNA（-），HBsAg消失，证明本次为自限性HBV感染，预后好,多能痊愈如果治疗后肝功及黄疸好转或正常,半年内乙肝系列仍为大三阳或小三阳, HBV-DNA持续（+）,则考虑转为慢性乙肝或病后携带者二)慢性HBV感染HBV感染超过半年，病毒标志仍持续阳性，或具体感染时间不详，体检时发现为HBV感染，可伴有慢性肝炎的体征流行病学,HBV感染呈世界性流行，全球20亿人感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者目前我国HBsAg携带者为约9300万人，慢性乙肝患者约200万例HDV HBV为血源性传播疾病，主要方式：1、经血传播：不安全注射；输血；破损的皮肤黏膜（使用未消毒的医疗器械进行的侵入性操作或手术）；修足、纹身、医务人员的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等2、母婴垂直传播：主要发生在围产期3、性接触传播：可通过唾液、精液和阴道分泌物传播,易感性与免疫力：新生儿通常不具有来自母体的先天性抗-HBs，因而普遍易感。

随着年龄增长，通过隐性感染获得免疫的比例亦随之增加，至30岁以后，我国接近半数的人可检出抗-HBs，故HBV感染多发生于婴幼儿及青少年到成年以后，除少数易感者以外，已感染HBV的人多已成为慢性或潜伏性感染者发 病 机 制,HBV通过注射或破损的皮肤、粘膜 肝脏胰腺胆管血流 肾小球基底膜血管皮肤白细胞和骨髓细胞等 HBV在肝外组织中可潜伏下来并导致相应病理改变和免疫功能的改变乙型肝炎的组织损伤主要由于机体的免疫应答所致，但也不排除病毒本身引起组织损伤的可能性乙型肝炎慢性化的发生机制还未充分明了，但有证据表明，免疫耐受是关键因素之一由于HBeAg是—种可溶性抗原，HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受免疫抑制与慢性化有明显关系慢性乙型肝炎患者HLA基因型分析结果表明，慢性化与遗传因素有关慢性HBsAg携带者的发生机制可能与年龄、遗传等因素有关初次感染HBV的年龄越小，慢性携带率越高，可能由于免疫系统发育末成熟所致成人急性乙型肝炎恢复后长期携带HBsAg可能与遗传因素有关我国HBsAg携带者多呈家庭聚集现象，符合常染色体隐性遗传的趋势近年来注意到各种细胞因子在乙型肝炎发病机制中起到重要的作用。

在严重肝损害的乙型肝炎患者血清中，TNF及IL-1、IL-6水平均显著高于健康人及慢性迁延性乙型肝炎患者这些细胞因子的产生可能与T细胞与抗原之间的相互作用有关，也可能是机体清除病毒的手段之一HBV与HCC的关系密切其发生机制认为首先由于HBV在肝细胞内的整合，这是癌变的启动因素整合后的肝细胞易受到一系列的刺激而发生转化HBV的X蛋白和截断的前S2／S多肽作为增强子可反式激活各种细胞促进因子，后者与各种生长因子的共同作用下，促进已整合的肝细胞转化此外，某些原癌基因可被激活，某些抑癌基因可能产生突变，都可促进癌变的发生临 床 表 现,(一)潜伏期 乙肝潜伏期70d(30~180d),（二）病毒性肝炎临床分型病毒性肝炎临床分四型：Ⅰ.急性肝炎Ⅱ.慢性肝炎Ⅲ.重型肝炎Ⅳ.肝炎肝硬化,Ⅰ.急性肝炎 急性黄疽型肝炎临床表现的阶段性较为明显,可分为3期，总病程约2~4个月典型病例的临床表现如下：1.黄疸前期2.黄疸期3.恢复期,1.黄疽前期 起病急，畏寒、发热、乏力、食欲不振、厌油、恶心、肝区痛、尿色加深呈浓茶状本期持续1~21d，平均5~7d2.黄疽期 症状有所好转，但巩膜、皮肤黄染，约于2周内达高峰。

肝大肋下1~3cm，充实，有压痛及叩击痛部分病例有轻度脾肿大本期持续2~6周3．恢复期 黄疽消退，症状消失，肝、脾回缩，肝功能恢复本期持续2周至4月，平均1月急性乙肝起病慢，常无发热，部分病例可转慢Ⅱ.慢性肝炎 慢性肝炎 又分为：1.轻度慢性肝炎2.中度慢性肝炎3.重度慢性肝炎,1.轻度慢性肝炎 急性肝炎迁延半年以上,反复有疲乏、头晕、消化道症状、肝区不适、肝大，可有轻度脾大肝功能ALT反复或持续升高肝活检有轻度肝炎改变,可有轻度纤维增生,病程迁延数年病情虽波动,但总的趋势是渐好转以至痊愈,有少数转为中度慢性肝炎。