癌症免疫治疗耐药机制与克服策略.pptx

数智创新数智创新数智创新数智创新 变革未来变革未来变革未来变革未来癌症免疫治疗耐药机制与克服策略1.免疫逃逸：癌细胞通过改变抗原表达或抑制免疫细胞活性逃避免疫系统的攻击1.抑制性免疫细胞：某些免疫细胞如调节性T细胞抑制抗肿瘤免疫反应1.细胞内信号通路：异常激活的细胞内信号通路可能促进耐药性的产生1.表观遗传调控：表观遗传改变可导致免疫检查点分子表达改变和耐药性产生1.肿瘤微环境：肿瘤微环境中存在抑制性因子，如TGF-、IL-10等，可诱导耐药性1.药物代谢：肿瘤细胞通过增强药物代谢或外排减少药物的有效浓度，导致耐药性产生1.肿瘤异质性：肿瘤细胞群体的异质性可能导致耐药性的产生和耐药细胞的扩增1.免疫治疗联合治疗：联合免疫治疗与其他疗法可能提高疗效，克服耐药性Contents Page目录页 免疫逃逸：癌细胞通过改变抗原表达或抑制免疫细胞活性逃避免疫系统的攻击癌症免疫治癌症免疫治疗疗耐耐药药机制与克服策略机制与克服策略#.免疫逃逸：癌细胞通过改变抗原表达或抑制免疫细胞活性逃避免疫系统的攻击癌细胞如何改变抗原表达以逃避免疫攻击：1.抗原丢失：癌细胞可以完全丧失某些抗原的表达，从而使免疫系统无法识别和攻击它们。

2.抗原突变：癌细胞可以改变抗原分子上的氨基酸顺序，使其与免疫细胞的受体不再匹配，从而逃避免疫攻击3.抗原掩盖：癌细胞可以产生一些分子来掩盖或修饰抗原分子，使其无法被免疫细胞识别免疫细胞活性如何被癌细胞抑制？：1.检查点抑制：癌细胞可以表达一些分子来激活免疫细胞上的检查点受体，从而抑制免疫细胞的活性2.细胞因子抑制：癌细胞可以产生一些细胞因子来抑制免疫细胞的活性，例如TGF-和IL-10抑制性免疫细胞：某些免疫细胞如调节性T细胞抑制抗肿瘤免疫反应癌症免疫治癌症免疫治疗疗耐耐药药机制与克服策略机制与克服策略 抑制性免疫细胞：某些免疫细胞如调节性T细胞抑制抗肿瘤免疫反应调节性T细胞1.调节性T细胞（Tregs）是免疫系统中的一个亚群，具有抑制免疫反应的功能在正常情况下，Tregs有助于维持免疫耐受，防止机体攻击自身组织但在肿瘤微环境中，Tregs可以通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应2.Tregs通过释放抑制性细胞因子，如白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-（TGF-），来抑制T细胞的激活和增殖此外，Tregs还可以通过直接细胞-细胞接触，抑制T细胞的杀伤功能3.Tregs在肿瘤微环境中数量和活性增加，与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。

研究表明，Tregs的数量与肿瘤的大小、分期和预后呈正相关因此，靶向Tregs是癌症免疫治疗的重要策略之一抑制性免疫细胞：某些免疫细胞如调节性T细胞抑制抗肿瘤免疫反应髓源性抑制细胞1.髓源性抑制细胞（MDSCs）是骨髓衍生的异质性细胞群，包括未成熟的粒细胞、单核细胞和树突状细胞等MDSCs具有抑制免疫反应的功能，在肿瘤微环境中含量增加，与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关2.MDSCs通过释放抑制性细胞因子，如IL-10、TGF-和血管内皮生长因子（VEGF），来抑制T细胞的激活和增殖此外，MDSCs还可以通过诱导T细胞凋亡和抑制T细胞的迁移，来抑制抗肿瘤免疫反应3.MDSCs在肿瘤微环境中数量和活性增加，与肿瘤的发生、发展和转移密切相关研究表明，MDSCs的数量与肿瘤的大小、分期和预后呈正相关因此，靶向MDSCs是癌症免疫治疗的重要策略之一巨噬细胞1.巨噬细胞是单核细胞-巨噬细胞系统的一部分，具有吞噬、杀伤和抗原递呈等多种功能在正常情况下，巨噬细胞参与机体的免疫防御和组织修复但在肿瘤微环境中，巨噬细胞可以被肿瘤细胞极化成促肿瘤表型，称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）2.TAMs通过释放促肿瘤细胞因子，如IL-10、TGF-和VEGF，来促进肿瘤的生长、侵袭和转移。

此外，TAMs还可以通过抑制T细胞的激活和增殖，来抑制抗肿瘤免疫反应3.TAMs在肿瘤微环境中数量和活性增加，与肿瘤的发生、发展和转移密切相关研究表明，TAMs的数量与肿瘤的大小、分期和预后呈正相关因此，靶向TAMs是癌症免疫治疗的重要策略之一细胞内信号通路：异常激活的细胞内信号通路可能促进耐药性的产生癌症免疫治癌症免疫治疗疗耐耐药药机制与克服策略机制与克服策略 细胞内信号通路：异常激活的细胞内信号通路可能促进耐药性的产生肿瘤微环境信号通路1.肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子：肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子可以激活细胞内信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移例如，表皮生长因子（EGF）可以激活表皮生长因子受体（EGFR）信号通路，促进肿瘤细胞的增殖2.细胞外基质（ECM）：细胞外基质可以激活细胞内信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移例如，层粘连蛋白（Laminin）可以激活整合素信号通路，促进肿瘤细胞的侵袭和转移3.肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：CAFs是肿瘤微环境中的一种重要细胞类型，它们可以分泌细胞因子和生长因子，激活肿瘤细胞中的信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移例如，CAFs可以分泌转化生长因子-（TGF-），激活肿瘤细胞中的TGF-信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和转移。

细胞内信号通路：异常激活的细胞内信号通路可能促进耐药性的产生突变激活的信号通路1.癌基因：癌基因是编码促癌蛋白的基因，这些促癌蛋白可以激活细胞内信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移例如，KRAS是常见的癌基因，它可以激活RAS信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和转移2.抑癌基因：抑癌基因是编码抑癌蛋白的基因，这些抑癌蛋白可以抑制细胞内信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移例如，TP53是常见的抑癌基因，它可以抑制细胞周期并诱导细胞凋亡当TP53基因发生突变时，抑癌蛋白TP53的功能丧失，导致肿瘤细胞的增殖和转移3.信号通路反馈环路：细胞内信号通路通常存在反馈环路，这些反馈环路可以调节信号通路的活性当信号通路发生突变时，反馈环路的功能可能会受到破坏，导致信号通路持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移表观遗传调控：表观遗传改变可导致免疫检查点分子表达改变和耐药性产生癌症免疫治癌症免疫治疗疗耐耐药药机制与克服策略机制与克服策略 表观遗传调控：表观遗传改变可导致免疫检查点分子表达改变和耐药性产生DNA甲基化调控免疫检查点分子表达1.DNA甲基化是一种表观遗传修饰，可通过改变基因表达调控免疫检查点分子表达。

高甲基化通常与基因表达沉默相关，而低甲基化则与基因表达激活相关2.在癌症中，DNA甲基化改变可导致免疫检查点分子表达改变，从而影响肿瘤免疫治疗的效果例如，PD-1和CTLA-4等免疫检查点分子通常在肿瘤细胞和免疫细胞中表达，而DNA甲基化可抑制这些分子的表达，从而导致肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤3.靶向DNA甲基化的药物可以逆转DNA甲基化改变，恢复免疫检查点分子的表达，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效例如，DNA甲基化抑制剂阿扎胞苷和地西他滨已被证明可以恢复PD-1和CTLA-4的表达，从而增强肿瘤免疫治疗的疗效表观遗传调控：表观遗传改变可导致免疫检查点分子表达改变和耐药性产生组蛋白修饰调控免疫检查点分子表达1.组蛋白修饰是另一种表观遗传修饰，可通过改变组蛋白结构调控基因表达常见的组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等2.在癌症中，组蛋白修饰改变可导致免疫检查点分子表达改变，从而影响肿瘤免疫治疗的效果例如，组蛋白乙酰化可增强PD-1的表达，而组蛋白甲基化可抑制PD-1的表达3.靶向组蛋白修饰的药物可以逆转组蛋白修饰改变，恢复免疫检查点分子的表达，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效例如，组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他已被证明可以增强PD-1的表达，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效。

表观遗传调控：表观遗传改变可导致免疫检查点分子表达改变和耐药性产生非编码RNA调控免疫检查点分子表达1.非编码RNA是一类不编码蛋白质的RNA分子，包括microRNA、long non-coding RNA和circular RNA等非编码RNA可以通过与mRNA、DNA和蛋白质相互作用调控基因表达2.在癌症中，非编码RNA表达改变可导致免疫检查点分子表达改变，从而影响肿瘤免疫治疗的效果例如，miR-21是一种microRNA，可抑制PD-1的表达，而lncRNA-MALAT1是一种长链非编码RNA，可增强PD-1的表达3.靶向非编码RNA的药物可以逆转非编码RNA表达改变，恢复免疫检查点分子的表达，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效例如，miR-21抑制剂已被证明可以增强PD-1的表达，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效肿瘤微环境：肿瘤微环境中存在抑制性因子，如TGF-、IL-10等，可诱导耐药性癌症免疫治癌症免疫治疗疗耐耐药药机制与克服策略机制与克服策略 肿瘤微环境：肿瘤微环境中存在抑制性因子，如TGF-、IL-10等，可诱导耐药性TGF-在肿瘤微环境中的作用1.TGF-是一种多功能细胞因子，在肿瘤微环境中具有双重作用。

一方面，TGF-可以抑制肿瘤细胞的生长和增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用另一方面，TGF-也可促进肿瘤细胞的侵袭和转移，诱导耐药性，发挥促肿瘤作用2.TGF-通过多种途径诱导肿瘤耐药性TGF-可以上调肿瘤细胞中PD-L1的表达，抑制T细胞的抗肿瘤活性，导致肿瘤免疫逃逸TGF-还可诱导肿瘤细胞产生IL-10等免疫抑制因子，抑制抗肿瘤免疫反应此外，TGF-还可以通过激活STAT3信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和转移，导致肿瘤耐药性3.靶向TGF-信号通路是克服肿瘤耐药性的潜在策略TGF-信号通路抑制剂已在临床试验中显示出良好的抗肿瘤活性此外，TGF-信号通路抑制剂与其他免疫治疗方法联用，可进一步增强抗肿瘤效果肿瘤微环境：肿瘤微环境中存在抑制性因子，如TGF-、IL-10等，可诱导耐药性IL-10在肿瘤微环境中的作用1.IL-10是一种抗炎细胞因子，在肿瘤微环境中发挥多种作用IL-10可抑制T细胞的增殖和细胞毒性活性，抑制抗肿瘤免疫反应此外，IL-10还能促进肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤耐药性2.IL-10通过多种途径诱导肿瘤耐药性IL-10可以抑制T细胞的活化和增殖，导致肿瘤免疫逃逸。

此外，IL-10还能诱导肿瘤细胞产生PD-L1等免疫抑制因子，进一步抑制T细胞的抗肿瘤活性此外，IL-10还可激活STAT3信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和转移，导致肿瘤耐药性3.靶向IL-10信号通路是克服肿瘤耐药性的潜在策略IL-10信号通路抑制剂已在临床试验中显示出良好的抗肿瘤活性此外，IL-10信号通路抑制剂与其他免疫治疗方法联用，可进一步增强抗肿瘤效果药物代谢：肿瘤细胞通过增强药物代谢或外排减少药物的有效浓度，导致耐药性产生癌症免疫治癌症免疫治疗疗耐耐药药机制与克服策略机制与克服策略 药物代谢：肿瘤细胞通过增强药物代谢或外排减少药物的有效浓度，导致耐药性产生药物代谢1.肿瘤细胞可以通过多种机制增强药物代谢，包括诱导表达药物代谢酶，如细胞色素P450(CYP)酶或 UDP-葡萄糖苷酸转移酶(UGT)酶，这些酶可以将药物代谢为无活性的或易于排出的形式2.肿瘤细胞还可以通过增加药物的转运蛋白，如 P-糖蛋白或多药耐药 protein(MRP)，将药物外排到细胞外，从而减少药物在细胞内的浓度3.药物代谢和外排的增强可以导致药物有效浓度降低，从而导致耐药性的产生药物代谢酶1.细胞色素P450(CYP)酶是药物代谢的主要酶类之一，它催化多种药物氧化、还原和水解反应，参与约70%的药物代谢。

2.UDP-葡萄糖苷酸化酶(UGT)酶是另一类药物代谢酶，它催化药物与葡萄糖醛酸结合，形成具有亲水性的葡萄糖醛酸化物，从而促进药物的排泄3.肿瘤细胞可以通过诱导表达 CYP 和 UGT 酶来增加药物的代谢，从而降低药物的有效浓度药物代谢：肿瘤细胞通过增强药物代谢或外排减少药物的有效浓度，导致耐药性产生。