容貌改变-手足增大-感觉减退-毛发脱落-勃起障碍-淋巴结肿大.doc

女性外阴－斜眼－匙状甲－高颚弓－青春期男性化刘巍 伍学焱 李玉秀 李文慧 陈适病历摘要患者女， 11 岁 5 个月因“阴蒂肥大 2 年”于 2014 年 3 月入北京协和医院内分泌科患者为第 3 胎第 1 产，母亲孕期产检无异常，足月难产转为剖腹产，生后无窒息，出生体重 3.2Kg，身长 55cm，正常女婴外阴，阴蒂不大，肤色不黑，有双眼内斜视自幼身高较同龄儿高 2 岁半，外院诊断“远视、弱视” 3岁，行“双眼内斜视矫正术” ，术后视力改善 4 岁，双手指甲出现匙状甲样改变，后发展至双足趾甲 7 岁上小学，成绩中等偏上，体育成绩好 8 岁，出现双侧眉毛脱落，后又自行恢复生长且较浓密 9 岁开始，阴蒂逐渐变大，偶阴蒂勃起，曾出现双乳胀痛，乳房无增大，身高、体重增长明显快于同龄儿，身高每年增长 8-9cm，之后逐渐出现声音变粗、阴毛生长，食欲较好，力量较同龄女童大，无月经来潮、周期性腹痛 2014 年 2 月就诊外院，查子宫、附件彩超“膀胱后方低回声结节，约 ，形似子宫；双侧卵巢未探及；盆腔内未见明显肿块回声”会阴区及双侧腹股沟区彩超“未探及明显睾丸回声；阴蒂肥大” 外周血染色体核型为“ 46, XY ”。

2014 年 3 月就诊北京协和医院内分泌科门诊，查性激素：总睾酮（ T）233.4ng/dl，促黄体生成素（ LH ）38.15mIU/ml ，促卵泡激素（ FSH）109.8mIU/ml ，雌二醇（ E2） 42.4pg/ml泌乳素 PRL 13.66ng/ml患者家长否认家中有雄激素类药物，否认患者有药物或保健品服用史既往史、个人史、家族史：无特殊入院体格检查 ：BP 110/68mmHg；Ht 165.6cm（超过同年龄女童第 97 百分位）；Wt 56.5Kg（超过同年龄女童第 97 百分位）；唇上、后背毫毛较多，眉毛浓密；双眼内斜视；指甲粗糙，呈匙状甲（ 图 1）；面部痣较多，唇上有小须，颚弓高（图 2），无肘外翻；双乳 I 期，无腋毛生长；未及喉结，声音粗；女性外阴，阴毛 IV 期，尿道口、阴道口位置正常；阴蒂肥大（ 图 3），长径约 3.5cm，周径约3.5cm；双侧腹股沟区及会阴区未触及肿物；心、肺、腹部无特殊异常入院后检查 ：常规检查 ：血常规、肝肾功能、电解质、血脂、粪便常规+潜血、尿常规：无异常肝胆胰脾彩超、心电图、胸片：未见明显异常骨龄相：作者单位：100730 北京，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室通信作者：陈适，Email：骨龄约 14-16 岁。

眼科会诊：双眼内斜视皮肤科会诊：双手足指甲改变考虑为甲营养不良 病因相关检查 ：复查外周血染色体核型： 46, XY 复查性激素： T269.5ng/dl， LH 51.78mIU/ml ， FSH 128.1mIU/ml ， E2 21.6pg/ml ，孕酮（ P）0.21ng/ml同步查： T 347.4ng/dl，双氢睾酮（ DHT ）479.97pg/ml；T/DHT 比值 =7.242 型 5α还原酶基因：未检测到突变 17 羟孕酮 0.30ng/ml促肾上腺皮质激素（ ACTH ）21.8pg/ml硫酸脱氢表雄酮（ DHEA-S ）66.2μg/dl泌尿系彩超：膀胱后方可见前列腺样结构，大小 ，提示前列腺双侧腹股沟及会阴区彩超：未探及明确睾丸样组织回声盆腔彩超：盆腔、双侧腹股沟区及会阴区未探及明确睾丸样组织回声；盆腔未见明确子宫、卵巢回声经直肠彩超：膀胱左后方见子宫样回声，左侧 2.6× 1.5×1.0cm，肌层回声均，膀胱右后方见子宫样回声，右侧 1.9×0.8×0.8cm，肌层回声均，均似见内膜线回声，考虑双侧始基子宫； 双卵巢未显示； 双侧附件区未探及明确囊实性包块。

腹盆增强 CT：肝左叶增大，考虑先天发育改变；右侧髂窝区团块状软组织密度影诊治经过： 根据上述检查结果，诊断考虑为性别分化异常疾病（ Disorders ofSex Development，DSD）患者明显升高的睾酮来源应为睾丸，但彩超检查未在腹股沟、会阴区、盆腔内发现睾丸，腹盆增强 CT 提示右侧髂窝区存在可疑软组织影后行腹腔镜下探查术，术中见：双侧髂血管外侧可见输卵管；左侧未见明显性腺组织，右侧在回盲部探及一 性腺组织；沿输卵管向盆腔方向探查，双侧均可见肌性膨大组织，考虑为未融合的始基子宫予手术切除右侧输卵管和性腺、左侧输卵管术后第 2 日复查血总睾酮降至 0.0ng/dl术后病理：右侧输卵管样组织及发育不良的睾丸；左侧输卵管及迂曲的肌性血管、纤维脂肪组织，考虑条索状性腺可能分析与讨论此患者有以下临床特点： 1）正常女性外生殖器； 2）青春期出现阴蒂增大、声音变粗、唇上长小须等男性化表现，血睾酮显著升高； 3）外周血染色体核型为 46,XY ；4）拥有男性性腺——睾丸，无卵巢； 5）同时拥有男性和女性的内生殖器——前列腺、输卵管、子宫； 6）存在眼内斜视、匙状甲、面部多痣、高颚弓等多种其它异常。

人的性别可分为染色体性别、性腺性别和外生殖器性别此患者外周血染色体核型为 46, XY ，染色体性别为男性，但外生殖器性别为女性，故为 DSD根据目前分类， DSD 分为三类 [1] ： 1）性染色体 DSD（Sex chromosome DSD），见于 Turner 综合征（ 45, X）、Klinefelter 综合征（ 47, XXY ）、46,XY/46,XX 嵌合体；2）46,XY DSD ，见于各种原因所致的睾丸发育异常、雄激素合成或作用异常等；3）46,XX DSD，见于各种原因所致的卵巢发育异常、雄激素分泌过多（如先天性肾上腺皮质增生症、芳香化酶缺陷等）等性腺、生殖器的发育和分化分为 3 部分 [2] ：1）性腺发育和分化； 2）内生殖器的分化； 3）外生殖器的分化 性腺发育和分化： 在胚胎发育第 6 周，原始生殖细胞进入初级性索发育成未分化性腺，该过程主要受基因 SF1、WT1 影响；胚胎发育第 7-8 周时，若存在 Y 染色体，在 SRY 基因（ Y 染色体性别决定基因）作用下，未分化性腺分化成睾丸， 此过程尚受 SOX9 等其它基因调控， 睾丸索分化成为生精小管，原始生殖细胞分化成精原细胞，初级性索分化成为支持细胞（ Sertoli 细胞）；若无 SRY 基因作用或 SOX9 等其它调控基因缺陷，未分化性腺分化成卵巢。

内生殖器分化： 若未分化性腺分化为睾丸，睾丸 Sertoli 细胞分泌抗苗勒管激素（ AMH ），使副中肾管（苗勒氏管）退化；睾丸 Leydig 细胞（间质细胞）分泌睾酮使中肾管发育分化为附睾、输精管、精囊腺和射精管，在双氢睾酮作用下泌尿生殖窦的一部分分化为前列腺； 若无 AMH 和睾酮，中肾管退化，副中肾管分化为输卵管、子宫、阴道上部 外生殖器的分化： 在胚胎发育第 5 周，睾酮在 5α 还原酶作用下转化为双氢睾酮， 双氢睾酮使生殖结节发育为阴茎，尿生殖褶两侧愈合形成尿道海绵体， 阴唇阴囊隆起分化成阴囊； 若无双氢睾酮作用，则外生殖器向女性分化此患者外周血染色体核型为 46,XY ，且存在男性性腺——睾丸根据上述胚胎发育过程，正常情况下其外生殖器应发育成男性， 但此患者在出现阴蒂肥大前，其外生殖器为正常女性， 说明存在外生殖分化关键激素——双氢睾酮的缺乏或作用障碍（雄激素不敏感综合征） 雄激素不敏感综合征（ AIS ）为雄激素受体突变所致，分为完全性和部分性 [3] 此患者出生时外生殖为正常女性，若为 AIS ，则应为完全性 AIS ，但此患者出现青春期男性化，不符合完全性 AIS ；且 AIS 患者在胚胎发育过程中 AMH 的分泌和作用不受影响，不应存在子宫和输卵管。

故AIS 不能解释患者病情若非双氢睾酮作用障碍，则需考虑双氢睾酮的缺乏，其原因包括前体物质睾酮的缺乏或 5α还原酶缺陷致睾酮不能转化为双氢睾酮 [4] 此患者我院查双氢睾酮不低， 睾酮 /双氢睾酮比值正常， 5α还原酶基因检测正常，同样 5α还原酶缺陷患者 AMH 的分泌和作用不受影响， 不应存在女性内生殖器，故可排除 5α还原酶缺陷症除外 5α还原酶缺陷症后，则需考虑睾酮不足所致双氢睾酮缺乏胚胎发育过程中睾酮分泌不足的病因可定位于 Leydig 细胞功能障碍或睾酮合成过程中某些酶的缺陷（如 17β-羟类固醇脱氢酶缺陷） [5] 但睾酮合成过程中酶的缺陷同样不影响 AMH 的分泌和作用患者存在女性内生殖器，说明其胚胎发育中存在 AMH 分泌或作用障碍， 而 AMH 也由睾丸 Sertoli 细胞分泌综上，此患者同时存在睾酮分泌（或作用）障碍及 AMH 分泌（或作用）障碍，故将病变定位于睾丸本身发育不良， 可解释患者拥有睾丸却具有女性的内外生殖器患者虽在胚胎发育期存在雄激素缺乏， 但青春期却出现明显男性化表现，考虑原因为青春发育启动后， 在垂体 LH 刺激下睾丸发育、分泌雄激素增多所致青春期男性化是此患者的一大临床特点。

出现青春期男性化的 DSD 有：混合性性腺发育不良（ mixed gonadal dysgenesis，MGD ）、部分性 AIS 、 5α 还原酶缺陷症、 17β-羟类固醇脱氢酶缺陷症、 Leydig 细胞发育不良（ LH 受体基因突变[3][6]所致） 除 MGD 外，其它疾病患者体内均不应存在副中肾管衍生物——输[7]卵管和子宫 MGD 有如下特点 ：病理表现为体内一侧存在未正常下降、发育不良的睾丸，另一侧为退化性腺，病因为 45,X/46,XY 嵌合体，但嵌合可仅局限在退化一侧的性腺（故外周血染色体核型可仅见 46,XY ），也有因 SRY 基因突变[8]致染色体核型 46,XY 的患者发生 MGD 的报道 ；MGD 患者的外生殖器跨度可为完全女性到接近男性； 体内可同时存在中肾管和副中肾管衍生物， 即同存男性和女性的内生殖器， 有半子宫或始基子宫；临床上有青春期男性化，无青春期乳房发育；可能因嵌合 45,X 核型的原因，可出现特纳综合征（ Turner syndrome）[9][10]表现眼内斜视、甲营养不良、高颚弓、面部多痣在特纳综合征中均有报道 本例患者的临床特点、解剖特点及术后病理均符合 MGD ，手术切除单侧发育不良睾丸后血睾酮降至 0.0ng/dl，故 MGD 诊断较明确。

本患者多次查外周血染色体核型均为 46,XY ，未发现嵌合，原因是嵌合未累及外周血淋巴细胞、还是如文献报道为 SRY 基因突变所致 [8] ，尚需进一步研究明确诊断难点 ：1、性别分化异常疾病涵盖疾病种类繁多，临床表现复杂，发病机制尚未完全明确，临床。