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HIF1α在脑损伤中的作用及其机制的研究进展【关键词】 低氧诱导因子1;脑损伤;细胞因子 低氧诱导因子1(HIF1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，由组织中分子氧水平的改变所诱导，能激活许多缺氧反应性基因的表达，是动物和人在缺氧条件下维持内环境稳态的关键性物质目前，已经证实HIF1α与创伤性脑损伤、脑缺氧缺血性疾病、肿瘤等病理生理过程密切相关国内外学者通过对其在脑损伤中的作用及其机制的研究，试图寻找一种治疗神经损伤的新途径，本文对这方面的研究进展作一综述 　　1 HIF1概述 　　低氧诱导因子1( hypoxiainducible factor 1，HIF1)是细胞在低氧条件下产生的蛋白性调节因子，它与靶基因结合促进其转录，使机体产生一系列低氧适应反应HIF1首先在1992年作为低氧诱导的、连接在促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)基因低氧反应元件上的一个核因子而被发现的[1，2]这种基因与神经系统损伤、肿瘤等疾病密切相关，可以诱导糖酵解基因的表达，促进无氧代谢;诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)的表达，促进血管生成;还可以诱导一氧化氮合酶、血红素氧化酶的表达，发挥扩血管的作用，并能激活促红细胞生成素(EPO)基因的表达，使红细胞生成增加，提高携氧能力，从而使缺氧的组织细胞保持氧稳态及耐受低氧状态。

　　1.1 HIF1的结构 HIF1以异源二聚体的形式存在，由120 kD的α亚基(HIF1α)和91/93/94 kD(3种分子量)的β亚基(HIF1β)组成人的HIF1α的cDNA全长为3 720 bp，开放阅读框2 478 bp，编码826个氨基酸，5’ 和3’ 非翻译区分别为28和1 211 bp，位于第14号染色体(14q21～24)HIF1β的cDNA序列和已知的芳香烃受体核转位蛋白(ARNT)相同，全长为2 604 bp，开放阅读框2 367 bp，编码789个氨基酸，5’ 和3’ 非翻译区分别为56和188 bp，在其基因中有一个长45 bp的可变外显子，编码15个氨基酸两个亚基的氨基酸末端均含有碱性螺旋环螺旋(basic helixloophelix, bHLH)和PAS(PERARNTSim)同源性结构域[3，4]正常条件下，各组织HIF1α的表达甚少，而在低氧状态下，则表现为与时间及低氧程度的依赖性增高[5];而HIF1β则在正常和缺氧细胞中均有表达其中，HIF1α亚单位为HIF1特有，既是HIF1的调节亚基又是活性亚基[6] 　　1.2 HIF1α的低氧调节 对HIF1α的体内功能研究发现，HIF1α是调节细胞内氧代谢的关键因子，是血管生长信号途径的关键上游转录因子[7]。

在含氧量正常条件下，HIF1α被羟基化，而与泛肽连接酶复合物的成分V蛋白相结合，最终导致HIF1α的泛肽化而降解在缺氧条件下，HIF1α的羟基化被抑制从而被激活，进一步与缺氧反应元件中的增强子结合，激活相应缺氧反应基因的转录和表达，这些缺氧反应基因中包括众多血管生成因子基因[8] 　　低氧时HIF1α的表达水平增加，HIF1α从胞浆移入胞核，并在胞核内蓄积而HIF1β并不受低氧的影响或仅有轻度增加，在胞浆胞核中的分布也没有变化HIF1α的表达调控应表现在mRNA、蛋白、核定位和转录活化作用等多水平上HIF1α表达广泛，在所有检测的细胞和组织中HIF1α和HIF1β的mRNA都有表达，但大多数实验证明，其mRNA的水平调节并不重要，推测低氧对HIF1的调节主要发生在翻译和翻译后水平[9] 　　HIF1α在人类的生理和病理生理过程中起重要作用，目前研究发现HIF1α参与脑血管病、神经系统损伤、肿瘤、心肌缺血、肺动脉高压、子痫前期以及子宫内胎儿生长迟缓等病理生理过程 　　2 脑损伤后HIF1α在脑组织中的表达及其作用 　　近年来，HIF1α在中枢神经系统中的作用被不断认识，越来越多的研究表明，HIF1α在脑缺氧缺血损伤中具有脑保护作用。

Bemaudin等[10]在成龄小鼠局灶性脑缺血前24 h先给予常压低氧预处理，结果发现脑梗死面积与对照组相比减少约30%在预低氧脑组织中，除了核内HIF1α表达增高外，EPO和VEGF二者的mRNA和蛋白水平也均表达增高，提示HIF1α在耐受脑缺血中可能发挥重要作用Jones等[11]进一步研究发现，对新生大鼠缺氧预处理后，其脑组织HIF1α和脯氨酸羟化酶2 (PHD2)蛋白表达均增高，提示缺氧预处理后的脑保护作用可能是通过PHD2抑制PHD的活化而增强HIF1α表达，进而产生脑保护效应Hamrick等[12]利用去铁胺预处理，对大鼠缺氧缺血模型的研究发现，细胞死亡与对照组相比下降45%，而通过抗HIF1α的转染，阻断HIF1α的产生，这种保护作用则被下调，表明去铁胺通过铁鳌合作用和上调HIF1α的表达共同起到脑保护作用。