《药剂》课件第十二章 药物制剂的稳定性.ppt
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17／6／6 1第十二章 药物制剂的稳定性（P292）17／6／6 2第一节 概述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定、顺应性 意义：保证制剂的安全有效合理设计剂型，预测制剂的有效期提高经济效益新药申请必须17／6／6 3研究药物制剂稳定性的任务–探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施–研究药物制剂稳定性的试验方法–制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据药物制剂的稳定性范畴化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性（美国药典还包括药效学稳定性和毒理学稳定性）17／6／6 4第二节 药物稳定性的化学动力学基础 17／6／6 5一、反应级数反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应17／6／6 61. A B药物 分解物反应速度——单位时间内 A 药物减少，分解的量(浓度)或单位时间内 B 物质增加的量负号代表 C0 药物的减少，无数字上的意义 dtdCdtdCV 0反应速度17／6／6 70级反应：zero-order reaction反应速度与反应物A的浓度无关K的单位：浓度*时间-1积分：C-C0=-K(t-0)C = C0-KtdtdCK dtKdC17／6／6 8C = C0 - Kt17／6／6 91级反应：first-order reaction反应速度与反应物浓度c成正比-dC/dt=KCK的单位：时间-１lnC-lnC0=-K(t-0)lnC=lnC0-KtlgC=-Kt/2.303+lgC0 dtKCdC17／6／6 10lgC=-Kt/2.303+lgC0 KKKt693.02ln50ln100ln21 17／6／6 11２级反应：second-order reaction反应速度与反应物浓度Ｃ的平方成正比2kCdtdC KtCC 011Ｋ的单位：浓度- １*时间- １ 药动学相关公式级数微分式 积分式 示意图0 dcdtC = - Kt+C01 dcdtKt2.3032 dcdt1 1C C0= K= KC= KC2lgC=- +lgC0= Kt +药动学相关公式级数 t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否与C0有关0 0.1 C0KC02K有关1 0.1054K0.693K无关17／6／6 14二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 （一）阿仑尼 （ ）方 数反应温度对反应速率的影响 浓度 为 ，温度 高 ， 数化学反应速率 。
据 量的 验数据，提 速率 数与温度之间的关系式， 的经验公式 17／6／6 15式 率因 ；¡ 为¢化£；⁄ 为¥ƒ 数§式currency1对数'式为“RT/EAek ARTEk lg303.2lg )11(303.2lg1212TTREkk 17／6／6 16（二）药物稳定性预测药物稳定性预测有 «方法，‹基本的方法›是经典fi温法， 据 方 fl – †对‡· ¶•‚一„”，此•»•，„”…率‰ ¡·（¿ `´`⁄） ˆ此˜计¯ ¢化£¡˘˙„”外¨ ˚温，¸˜求 ˚温 的速度 数（†¿ ）ˆ†¿ ˜求 分˝‡´˛ˇ—的 间（ ´ ）“˚温 ˘ 间fl 的药物的浓度17／6／6 17第 节 制剂 药物化学 ˝ 17／6／6 18˝和 化是药物 ˝二 要 Æ ª 化、 合、 ŁØ反应，Œº 药物 有 生17／6／6 19一、 ˝药物 要有 （包括æ ）、 （包括æ ）Ø一） 药物的 ˝ı ł因、 ıøł因、 ı˜ł因、 本œ、ßı阿 品17／6／6 20COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl H2O+COOH2 HCl++ HOCH2CH2N(C2H5)2H2NH2Næ 与 一 ，Œ 性 件下易 ˝开环。
硝ı毛果芸香 、华法林钠均有æ 结 ，˜fl产生 ˝117／6／6 21（二） 药物的 ˝氯霉素、青霉素 、头孢菌素 、巴 妥 Ø药物此外ª利 ł因、对乙 氨基酚（扑热息痛）Ø 属此 药物 CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2N C COHHHNHCOCHCl2CH2OH O2N青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效17／6／6 22（ ）Æ它药物的 ˝阿糖胞苷Œı性溶液 ， 氨 ˝为阿糖脲苷Œ 性溶液 ，嘧啶环破裂， ˝速度加快另外，ª维生素B、地西泮、碘苷Ø药物的 ˝， 要 是 ˝¶用OOHONH2NNCH2OHOHOOONHNCH2OHH+17／6／6 23二、 化RH ÈÈ£¬¹â¼¤¹â R£®+H£®氧化也是药物变质最常见的反应失去电子为氧化在有机化学中常把脱氢称氧化药物氧化分解常是自动氧化自氧化反应常为游离的链式反应，如以RH代表药物，一般链反应分以下三步： 第二步 链传播： R + O2 ROO第一步 链开始形成 金属离子能催化此传播过程17／6／6 24第 步 为链反应终止期，游离基抑制剂X，“二 游离基结合'成一 非游离基，链反应终止：ROO XR非活性产物+ROO +ROO +ROO+ RR非活性产物17／6／6 25药物的 化¶用与化学结 有关，许 酚 、烯醇 、芳 、吡唑酮 、噻嗪药物较易 化。
有 药物 使被 化极少量，亦会色泽变深“产生不良¥味 17／6／6 26（一）酚 药物具有酚羟基，ª肾§腺素、左旋 巴、吗啡、去吗啡、 杨ı钠Ø （二）烯醇 药物维生素C是这 药物的代表，分 含有烯醇基，极易 化， 化过 较为复杂 ）Æ它 药物芳 ª磺 嘧啶钠吡唑酮 ª氨基 林、安乃近噻嗪 ª ı氯丙嗪、 ı 丙嗪17／6／6 27、Æ它反应（一） 化光学 化和几何 二«光学 化 –外消旋化¶用(左旋肾§腺素、左旋莨菪 )–差向 （四环素、毛果芸香 、麦角新 ）几何 化 维生素 17／6／6 28（二） 合两 “ 分 结合Œ一起'成的复杂分 –氨苄青霉素浓的 溶液–噻替派（ ） Ł对氨基 杨ı钠Œ光、热、 分存Œ的 件下很易Łł因 ˝产物对氨基苯 ı，˜ Ł生成苯 ı 钠 液热 菌 产生二 化 17／6／6 29第四节 影响药物制剂 ˝的因素及稳定化方法17／6／6 30（一）pH的影响许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化或 酸碱催化pH 速度常数K的影响 用下式表示：k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] 式中，k0— 与反应的水分子的催化速度常数 kH+，kOH-—H+ OH-离子的催化速度常数。
一、 方因素17／6／6 31ŒpH很 ， 要是ı 化，§式˜表 为：lgk = lgkH+ pHfllgk对pH¶•‚一„”，…率为-1设Kw为 的离 Kw=[H+][OH-]，ŒpH较高 ‚：lgk = lgkOH- + lgKw + pHfllgk对pH¶•‚一„”，…率为+1， 要ˆOH- 化反应速度 数与pH关系的•' pH-速度•， ”• ˇ对应的 ， 为 稳定pH，flpHm表 17／6／6 32lgkpH-速度图HOHkKpKwpHm log212117／6／6 33` ł因 速度•17／6／6 34节剂– ı– 化钠–与药物本 相 的ı和 – ı、 ı、 ı及Æ 成的 系¡来 节 节要 ¢£稳定性、溶˝度和⁄效 方¥17／6／6 35（二）ƒ义ı 化的影响§ 质 的物质currency1ƒ义的ı，'“质 的物质currency1currency1ƒ义的 有 药物 ˜被ƒ义的ı 化currency1˝这« 化¶用currency1ƒ义的ı 化“一«currency1ı 化用的 剂ª ı 、 ı 、 ı 、‹ı 均为ƒ义的ı 。
17／6／6 36（ ）溶剂的影响水解的药物，有 用非水 如 、 二 、 稳定lgk = lgk BAZKZ式中，k 速度常数 电常数k = 的速度常数 一定 在 定 度下K是常数电常数（ε）水 80.446254.617／6／6 37（四）离 ›度的影响电解质 ¡，或¢£⁄（如一¥ƒ氧）§currency1氧化，¢£'“ currency1 pHlgk = lgko + 1.02ZAZB μ式中，k—«解速度常数 ko— ‹无›fifl (=0)的速度常数 离子 度 ZA 、 ZB— ‹中药物–†的电‡17／6／6 38离子 度 反速度的影响(1):zAzB=+, μ K(2): zAzB=0, μ K 不变(3): zAzB=-, μ Klg k -lgk 017／6／6 39（fi）表¥¢性剂的影响表¥¢性剂Œ溶液 '成fl （fl–） 加药物的稳定性表¥¢性剂有 使º 药物分˝速度反†加快，ª‡温·´（ ¶ ·´）˜使维生素•稳定性下 。
17／6／6 40· pH ¶• 产‚的水„酸mg数”»酸…‰”»酸 ”»酸¿2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430C 一¥· 酰水„酸水解的影响（‚） 方 基质“„'剂的影响17／6／6 41二、外”因素外”因素包括温度、光”、»¥（ ）、…属离 、‰度和 分、包 ¿ Ø对`制订产品的生产´ˆ 件和包 设计˜是¯分˘要的–温度对˙« ˝ （ª ˝、 化Ø）均有影响–光”、»¥（ ）、…属离 对易 化药物影响较 –‰度、 分 要影响¨ƒ药物的稳定性，–包 ¿ 是˙«产品˜必须¢£的 ˚17／6／6 42（一）温度的影响度 `，反应速度¢´ˆ˜Van’t Hoff¯˘， 度¶ `10C，反应速度˙¨¢2~4 Arrhenius˚数定¸（K—T关 ） （二）光”的影响有¥药物分子受 ˝（˛ˇ）作用 分子活化 产‚分解的反应叫˛化«解， 速度与 的 度无关这种易—˛«解的物质叫˛ 物质 、 、 素、氢化 的 、 的 、 酸、 ‚素A、B、 Q10、 Æ17／6／6 43（ ）»¥（ ）的影响¥ 的 是¸起药物制剂 化的˘要因素。
剂：–›还˝剂（ª˛ßı ，ˇ˛ßı钠、˛ßı 钠 用`—ı性药液，˛ıı钠、ß代ßı钠 用` 性药液）–链反应 止剂– 剂（ª ı、 ı、 ıØ）¥ – 溶液 ： “ fl 性¥ƒ（CO2、N2） 和溶液– ： 性¥ƒ（CO2、N2）“ »17／6／6 44（四）…属离 的影响制剂 Æ量…属离 要来 ˝ª 、溶剂、 fl及 ¶过 使用的´具Ø措施：– 用 度较高的˝ª –不使用…属 具–加 Ł合剂（ª依地ı “ ı、 ı、 ı、二Ø乙基Œ氨ıØ）17／6／6 45（‚）包 ¿ 的影响 º ：理化性£稳定，不易与药物¶用，不 ¥为 。
