从UFH到磺达肝癸钠.ppt

从普通肝素到磺达肝癸从普通肝素到磺达肝癸钠—— ®产品介品介绍从UFH到磺达肝癸钠 普通肝素的普通肝素的发现 (1916)1916年,年轻的医学生J McLean在试图鉴别促凝物质时发现了一种抗凝物质 他的导师W.H.Howell起初怀疑最终确认了学生的新发现——一种可以阻止猫血体外凝固的物质W.H.Howell随后从犬肝脏中萃取该物质并将其命名为Heparin（希腊语中肝脏的意思） McLean 1942年在年在Coumbus Athletic ClubThe Johns Hopkins University从UFH到磺达肝癸钠 肝素的首次肝素的首次临床床应用用(1938) 1938年, Dr. Irving S. Wright (曾任美国心脏协会AHA主席）采用天然提取的抗凝剂肝素，来治疗一个血栓静脉炎的患者，这是肝素的首次临床应用，两周后患者情况改善从UFH到磺达肝癸钠 IIaII纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白蛋白凝凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径X肝素作用机理的研究肝素作用机理的研究 (1968-1973)XaAT(抗凝血抗凝血酶)肝素肝素肝素通肝素通过AT发挥作用作用从UFH到磺达肝癸钠 低分子肝素的低分子肝素的发明明 (1976)M. Petitou J.C.LormeauJean Choay 1923-19931976年由法国CHOAY研究所发明了全球第一个LMWH（低分子肝素），并在1978年获得专利，这就是那屈肝素（速碧林）。

LMWH（低分子肝素）的问世堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现，并产生深远的影响 从UFH到磺达肝癸钠 切碎普通肝素切碎普通肝素—低分子肝素的低分子肝素的发明明(1976)UFHLMWH高高亲和力的戊糖和力的戊糖结构构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶从UFH到磺达肝癸钠 肝素作用机理的研究肝素作用机理的研究(1976)肝素的抗肝素的抗IIa活性与肝素分子活性与肝素分子长度相关度相关, 抗抗Xa活性与肝素分子活性与肝素分子长度无关度无关++> 5400 道道尔顿ATAT< 5400道道尔顿IIa因子因子(凝血凝血酶)Xa因子因子Xa因子因子/AT复合物复合物IIa因子因子/AT复合物复合物Xa因子因子/AT复合物复合物Xa因子因子:高高亲和力的戊糖和力的戊糖结构构从UFH到磺达肝癸钠 oCOOOHOSO3OHORNHSO3COOOHOHOHOSO3NHSO3OHCOOOHOSO3OSO3NHSO3COOOHOSO3OHOSO3NHSO3COOOHOSO3OHORNHSO3oAT结结合所需的最小序列合所需的最小序列规则区域区域不不规则区域区域规则区域区域规则区域区域特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与AT的的结合位点合位点(1982)从UFH到磺达肝癸钠 人工合成的戊糖序列人工合成的戊糖序列——磺达肝癸磺达肝癸钠1988年年获得得专利，商品名利，商品名 安卓安卓®(Arixtra®)COO–OOOOOSO3–HOOHNHSO3–OOCOO–OHOHOOSO3–OSO3–NHSO3–OHOSO3–OOOHOSO3–NHSO3–OMe增加活性的重要位点增加活性的重要位点AT结合的重要位点合的重要位点从UFH到磺达肝癸钠 不同抗凝不同抗凝药物的示意物的示意图UFHLMWH磺达肝癸磺达肝癸钠高高亲和力的戊糖和力的戊糖结构构从UFH到磺达肝癸钠 IIaII纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白蛋白凝凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血抗凝血酶 (AT)Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓®.*安卓® 通过与AT 结合而间接抑制Xa因子安卓安卓® 作用机理作用机理安卓®与AT 结合作用于Xa因子，可循环利用Xa循环利用从UFH到磺达肝癸钠 4500 道道尔顿15000 道道尔顿分子量分子量1728安卓安卓LMWHUFH不同抗凝不同抗凝药物的分子量分布示意物的分子量分布示意图从UFH到磺达肝癸钠 不同抗凝不同抗凝药物的蛋白物的蛋白结合率合率UFHLMWH磺达肝癸磺达肝癸钠AT血浆蛋白AT血浆蛋白AT血浆蛋白X蛋白蛋白结合率高合率高蛋白蛋白结合率低合率低蛋白蛋白结合率合率→0蛋白蛋白结合率降低，可以减少抗凝作用的个体差异，使得合率降低，可以减少抗凝作用的个体差异，使得药代代动力学更具可力学更具可预测性。

性 Hirsh J, et al. Low Molecular Weight Heparins. Fourth Edition从UFH到磺达肝癸钠 UFH-LMWH-戊糖戊糖(磺达肝癸磺达肝癸钠)UFHLMWH安卓(磺达肝癸钠）混和物or 化合物混和物混和物化合物作用靶点Xa, IIaXa为主，IIa只作用于Xa蛋白结合高低无激活血小板强弱无磺达肝癸钠是人工合成的化合物，特异性抑制Xa因子，不与血浆蛋白结合，与血小板无相互作用因此磺达肝癸钠药代动力学更具有可预见性，抗凝作用更容易掌控从UFH到磺达肝癸钠 安卓安卓®的的应用用历史史1982：戊糖被首次化学合成：戊糖被首次化学合成 (Toulouse, France)1988: 获得化合物得化合物专利（利（专利号：利号：EP0084999B1））2001: 安卓安卓®被批准用于骨科大手被批准用于骨科大手术后的后的VTE预防防2004: 安卓安卓®被批准用于被批准用于VTE的治的治疗2005: 安卓安卓®被批准用于腹部手被批准用于腹部手术VTE的的预防防2006: 安卓安卓®被批准用于内科病人的被批准用于内科病人的VTE预防防2007: 安卓安卓®被批准用于被批准用于ACS2008: 安卓安卓®在中国上市在中国上市从UFH到磺达肝癸钠 磺达肝癸磺达肝癸钠的的临床循床循证过程程治治疗VTE治治疗DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防防VTE骨科大手骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS内科患者内科患者 ARTEMIS腹部手腹部手术 PEGASUSAPOLLO治治疗ACS治治疗NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6> 50 000 例患者例患者从UFH到磺达肝癸钠 PENTATHLON 2000PENTAMAKSPENTHIFRAEPHESUSIII期骨科期骨科临床研究床研究7,344 患者患者从UFH到磺达肝癸钠 EphesusN = 1817Pentathlon 2000N = 1584PenthifraN = 1250PentamaksN = 724总体减少% odds reduction安卓安卓® 更更优依依诺肝素肝素 更更优-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P = 0.0000001对近端DVT的总体减少达57.4% [CI: 72.3 - 35.6]; p = 10-6Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40 在所有在所有类型骨科大手型骨科大手术中中安卓安卓®均均较依依诺肝素有更卓越肝素有更卓越疗效效从UFH到磺达肝癸钠 安卓安卓®预防骨科大手防骨科大手术后后DVT/PE疗效效优于依于依诺肝素肝素N=2,703*N=2,628*RRR:50%荟萃分析N=7,344*可用于评估的病人数基于四项比较安卓2.5mg和依诺肝素（根据欧洲说明书自术前开始40mg每日一次，或根据美国说明书自术后开始30mg每日两次）↓50%DVT+PEP<0.001Turpie AGG, et al. Arch Intern Med 2002;162:1833–40从UFH到磺达肝癸钠 OASIS 5:41个国家的多国、多中心随机双盲研究个国家的多国、多中心随机双盲研究20,078 UA/NSTEMI20,078 UA/NSTEMI患者患者患者患者磺达肝癸磺达肝癸钠2.5 mg s.c. od up to 8 days随机化随机化依依诺肝素肝素1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days1 mg/kg s.c. od if ClCr<30mL/min1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 纳入入统计分析分析 20,066 (99.9%) 第第9天失天失访9: 磺达肝癸磺达肝癸钠: n=7 依依诺肝素肝素: n=5阿司匹林、阿司匹林、氯吡格雷、吡格雷、GP IIb/IIIa抑制抑制剂 根据当地根据当地实际情况制定情况制定导管管/PCI计划划 从UFH到磺达肝癸钠 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76时间（天）（天）累累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P<<0.00001依依诺肝素肝素磺达肝癸磺达肝癸钠↓48%大出血大出血P<0.001OASIS 5研究治研究治疗9天的大出血天的大出血风险从UFH到磺达肝癸钠 时间（天）（天）累累计风险0.00.010.020.03036912151821242730风险比比 0.83 95% CI 0.71-0.97P=0.022依依诺肝素肝素磺达肝癸磺达肝癸钠OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76↓17%30天死亡率天死亡率P<0.001OASIS 5研究治研究治疗30天死亡事件天死亡事件从UFH到磺达肝癸钠 OASIS 5研究研究显示示9天天时出血率出血率较低能低能够转化化为长长期死亡率下降期死亡率下降患者并发出血情况依诺肝素磺达肝癸钠差异无出血526523-3非严重出血3313-20严重出血7938-41共计638574-64180天天时死亡例数死亡例数OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006从UFH到磺达肝癸钠 ACS患者大出血与院内死亡患者大出血与院内死亡风险增加有关增加有关Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23OR (95% CI) OR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*1.64 (1.18 to 2.28)*0 0所有所有ACSACSUAUANSTEMI NSTEMI STEMISTEMI1010202030304040****************5.15.118.618.63.03.016.116.15.35.315.315.37.07.022.822.8院内死亡率院内死亡率 (%)(%)院内大出血院内大出血YesYes NoNoGRACE研究：n=24,045* *校正过其他并存的疾病，临床表现和医院治疗以后**p<0.001 与未校正的死亡率比较存在显著差异从UFH到磺达肝癸钠 NSTEMI患者出血与患者出血与30天的存活率下降有关天的存活率下降有关Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者来自患者来自GUSTO IIb, PURSUIT和和PARAGON A&B研究研究Log-rank p values are 0.0001 for all 4 categories, 0.20 for no bleeding vs. mild bleeding, 0.0001 for mild vs. moderate bleeding, and 0.001 for moderate vs. severe bleeding.Adjusted HR (95% CI)% Death2.9%1.03.5%1.6 (1.3-1.9)5.9%2.7 (2.3-3.4)25.7% 10.6 (8.3-13.6)GUSTO 出血出血无无轻度度中度中度重度重度0510152025300.700.750.800.850.900.951.00存活天数存活天数累累积存活率存活率 (%)从UFH到磺达肝癸钠 出血患者出血患者30天事件天事件发生率是未出血患者的生率是未出血患者的5倍倍 Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006 风险  5 5倍倍0 02 24 46 68 81010 1212 14140 05 510101515202025253030出血出血未出血未出血累累计事件事件发生率生率( % )( % )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天风险患者例数未出血出血OASIS 注册、 OASIS-2及CURE研究(n=34146) 从UFH到磺达肝癸钠 GRACE研究：研究：所有所有ACS患者大出血相关的危患者大出血相关的危险因素多因素多变量分析量分析Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23影响因素变 量经校正的OR值P 值个体因素个体因素出血史2.83<0.0001女性1.43<0.0001年龄 (每10岁递增)1.28<0.0001肾功能不全病史1.480.0004药物因素物因素GpIIb/IIIa拮抗剂和溶栓剂2.38<0.0001仅用 GpIIb/IIIa拮抗剂1.93<0.0001手手术因素因素右心导管插入（术）2.48<0.0001经皮冠脉介入1.63<0.0001从UFH到磺达肝癸钠 磺达肝癸磺达肝癸钠显著降低著降低肾功能不全患者的功能不全患者的9天大出血天大出血发生率生率大出血大出血4060801001201400.020.040.060.080.10依依诺肝素肝素(根据根据肾功能功能调整整剂量量)磺达肝癸磺达肝癸钠Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310* 肌酐清除率<20mL/min 的患者禁用磺达肝癸钠肾小球小球滤过率率(GFR) ml/min/1.73 m2从UFH到磺达肝癸钠 磺达肝癸磺达肝癸钠降低降低肾功能不全患者的死亡率功能不全患者的死亡率Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310*肌酐清除率<20mL/min 的患者禁用磺达肝癸钠P<0.002从UFH到磺达肝癸钠 专家家评述：述：OASIS 5 与磺达肝癸与磺达肝癸钠就我而言，磺达肝癸就我而言，磺达肝癸钠能使出血和死亡率能使出血和死亡率都下降都下降, , 毫无疑毫无疑问优于依于依诺肝素。

肝素Dr. Shamir Mehta The Project Director of the MICHELANGO OASIS 5 programs，CANOASIS 5OASIS 5研究提醒我研究提醒我们要避免出血，从而要避免出血，从而改善改善疗效、降低死亡率效、降低死亡率-Dr. Christopher P.Cannon Senior Investigator, Brigham and Women’s Hospital，USA从UFH到磺达肝癸钠 安卓安卓®：同：同时减少血栓事件与出血事件的减少血栓事件与出血事件的发生生安全性安全性疗效效从UFH到磺达肝癸钠 肝素肝素诱导的血小板减少症的血小板减少症(HIT)的作用机理的作用机理免疫球蛋白免疫球蛋白G抗体抗体(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7免疫复合物与免疫复合物与血小板血小板Fc受体受体结合合 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓免疫复合物免疫复合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系凝血系统激活激活从UFH到磺达肝癸钠 大大规模回模回顾性性队列分析列分析抗凝抗凝药对血小板减少血小板减少(TCP)的影响的影响对照照组TCP发生率生率为1.0%，治，治疗组为1.7%，，p<0.0001。

磺达肝癸磺达肝癸钠组与与对照照组相比无差异，相比无差异，p=0.13其余治其余治疗组TCP较对照照组均明均明显升高，升高，*p<0.0001比比值比比LE Happe, et al. J Thrombosis & Thrombolysis 2007 11从UFH到磺达肝癸钠 磺达肝癸钠是特异性作用于Xa它不会象普通肝素和低分子肝素那样与PF4结合形成HIT抗体, 因此不会与血小板作用产生HIT磺达肝癸钠与UFH相比不与HIT血浆发生反应(p<0.001)1,2,3至今临床上无确诊的由磺达肝癸钠引起的HIT的病例报告 第8届ACCP指南推荐磺达肝癸钠用于已经出现HIT病人的替代抗凝治疗（2C）41.Efird LE, (2006). Ann Pharmacother 40:1383–13872.Bussey H, (2004) Heparin overview and issues. Pharmacotherapy 24(8 pt 2):S103–107 3.Savi P, (2005) Blood 105:139–144 4.J Hirsh Chest 2008;133;71S-105S安卓安卓®: 与血小板无相互作用，避免与血小板无相互作用，避免HIT风险从UFH到磺达肝癸钠 安卓安卓® 浓度度 (µg/mL)0.050.100.150.200.250.300.3504812162024283236Time (h)迅速起效迅速起效, , 完全吸收完全吸收, , 半衰期半衰期长tmax2 hCmax0.34 µg/mL半衰期17-21 h生物利用度100%Donat et al. Clin Pharmacokinet. 2002;4 (Suppl 2):1-9.18－－40岁健康男性健康男性单剂皮下注射安卓皮下注射安卓® 2.5 mg后血后血浆浓度－度－时间数据数据安卓安卓® 一日一次用一日一次用药安卓®半衰期17－21小时，具有可预见的药代动力学数据从UFH到磺达肝癸钠 抑制凝血酶产生率 (%) 抗Xa因子 (单位/ml) 1020304050607000.02345Adapted with permission from Lormeau JC, Herault JP. Thromb Haemost. 1995;74:1474-1477.健康志愿者单次皮下注射4000, 8000 和 12,000单位的抗Xa因子的磺达肝癸钠后取血标本。

凝血酶生成的体外及离体研究结果1安卓安卓®无需无需调整整剂量量安卓®的抗凝作用具有“饱和效应”ATIII得到充分利用得到充分利用后，增加安卓后，增加安卓浓度度不会增加抗凝作用不会增加抗凝作用从UFH到磺达肝癸钠 安卓安卓®的用法用量的用法用量 2.5mg 一日一次一日一次皮下注射皮下注射无需根据体重无需根据体重调整整剂量量不需不需 aPTT 监测从UFH到磺达肝癸钠 进行行PCI的患者如何使用安卓的患者如何使用安卓®PCI分分为紧急急PCI（（120分分钟以内）与以内）与择期期PCI紧急急PCI术前以及前以及术中不能使用安卓，中不能使用安卓，–STEMI患者，患者，术后后3小小时皮下注射安卓皮下注射安卓–NSTEMI患者，患者，术后后2小小时皮下注射安卓皮下注射安卓择期期PCI患者患者–入院后立即接受安卓治入院后立即接受安卓治疗–PCI手手术前加用前加用UFH50－－100IU/kg (ESC推荐推荐)–术后后2小小时后皮下注射安卓后皮下注射安卓治治疗疗程：程：8天或直至出院天或直至出院从UFH到磺达肝癸钠 小小结 安卓安卓®(磺达肝癸磺达肝癸钠)是特异性是特异性Xa因子抑制因子抑制剂，，药代代动力学力学更具可更具可预见性，抗凝作用更容易掌控。

性，抗凝作用更容易掌控大大规模的循模的循证医学医学证据据证明了安卓明了安卓®(磺达肝癸磺达肝癸钠) 能能显著著降低降低ACS患者的大出血和死亡率患者的大出血和死亡率各大指南都将安卓各大指南都将安卓®(磺达肝癸磺达肝癸钠)列入更新的指南中并列入更新的指南中并给于于积极推荐，尤其极推荐，尤其对于出血于出血风险较高的患者高的患者安卓安卓®(磺达肝癸磺达肝癸钠)一日一次，无需根据体重一日一次，无需根据体重调节剂量，量，PCI手手术需加用需加用UFH从UFH到磺达肝癸钠 。