急性心肌梗死溶栓治疗进展瑞替普酶溶栓治疗中国专家共识-解读课件.ppt

急性心肌梗死溶栓治疗进展急性心肌梗死溶栓治疗进展 ——《瑞替普酶溶栓治疗中国专家共识》解读 北京大学第三医院 斑斑块块破裂破裂+血栓形成血栓形成=ACS 红色血栓 白色血栓  STEMI ?冠状动脉完全闭塞 ?部分心肌无血流供应 ?导致患者致死及致残重要因素 ?尽快开通梗塞相关血管（IRA）挽救濒死的心肌 需要紧急再灌注治疗！！！ AMI 溶解血栓治疗的理论基础溶解血栓治疗的理论基础 Time is Muscle ?溶 ?栓 ?时 ?段 ?？ ?？ ?？ <3小时 最有意义，IRA的再通率高，死亡率明显降低，其临床疗效与直接PCI相当 溶栓治溶栓治疗疗的的时时机机 >12小时 临床益处不大（新的专家共识提示，若无介入或转运条件，溶栓仍可获益） 3-12小时 只有较少意义,其疗效不如直接PCI，但临床仍能获益，对于有条件行转运PCI者，可行转运PCI治疗 溶栓治溶栓治疗疗效果效果 0246810121416对照组溶栓组对照组溶栓组 ?每1000个心梗患者中，溶栓治疗可挽救19个患者的生命(GISSI-1) 11.5 9.6 N=29286 N=29316 ?Lancet 1994,343:311 尽早溶栓治尽早溶栓治疗疗可以可以显显著降低著降低STEMI 病死率病死率 Time from onset of symptoms to treatment (hours) Absolute % difference in mortality at 35 days 3.5% ? 2.5% ? 1.8% ? 1.6% ? 0.5% ? 0.0 1.0 3.0 2.0 4.0 0 – 1 2 – 3 4 – 6 7 – 12 12 – 24 The Fibrinolytics Therapy Trialists' collaborative group. Lancet. 1994; 343:311. 时间对再灌注治疗非常重要！ 溶栓溶栓剂剂的的颅颅内出血和病死率内出血和病死率 0.936.170.946.150.726.30.547.40.379.530.917.470.779.02024681012Intracranial haemorrhageMortalityPercentage (%)TNK in ASSENT-2rt-PA in ASSENT-2rt-PA in GUSTO ISK in GUSTO ISK in INJECTrPA in GUSTO IIIrPA in INJECTSTEMI 血栓学血栓学说说 ?1910年 苏联Obraztsov 和Strazhesko 首次描述5例AMI,3例尸解发现冠状动脉有血栓形成 ?直至70年代，血栓的作用意见不一 ?1980年 Dewood 等在新英格兰医学杂志发表的文章 具有划时代意义 发生时间 血栓检出率 4h 87% 12-24h 65% ?不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成 STEMI ACS治治疗疗的的发发展展历历程回程回顾顾 STEMI 现代治疗目标： 时间就是心肌,血流就是生命 恢复心肌再灌注 尽早、充分、持久 缩小 梗死面积 保护 左室功能 预防 心衰与 心源性休克 改善预后 Yusuf S, et al. Circulation . 1990;82(suppl II):II-117-II-134. Schr? der R, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;26:1657-1664. 11 时间就是心肌 STEMI￿溶栓 急诊血管重建 （急诊PCI、CABG） STEMI 再灌注方法 证实梗死动脉血栓栓塞是STEMI主要原因,溶栓开始用于STEM I 急诊PCI的出现使溶栓临床应用有所下降 ?溶栓治疗概况 溶栓治溶栓治疗疗概况概况 13 1959年 80年代 90年代 2000年 后 链激酶首次￿用于治疗血栓￿栓塞性疾病￿溶栓广泛应用于STEMI 13 国外仍有近40%患者接受溶栓；国内CREATE研究显示 11.5%患者接受PCI 52.5%溶栓 37.6%未行再灌注 溶栓治溶栓治疗疗--广泛广泛应应用的用的STEMI 再灌注策略再灌注策略 1. Goldberg RJ et al. Am J Cardiol 2019; 93: 288–293. 2. Hasdai D et al. Eur Heart J 2019; 23: 1190–1201. 3. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol 2019; 44: 783–789. GRACE1 (n=5476) EHS2 (n=3438) NRMI 3-43 (n=153,486 ） Thrombolytic agent (%) 45.0 35.1 52.0 Catheterization (%) PCI Primary PCI 61.0 44.4 – 53.0 40.4 20.7 – – 48.1 CABG (%) 5.0 3.4 – ?EHS=EuroHeart Survey  欧洲住院STEMI 再灌注治疗状况 Widimsky P et al. Eur Heart J 2019;31:943-957 优点：优点： 快速、有效、经济、简便易行、 无需特殊设备及技术，易于广泛推广 16 溶栓治溶栓治疗疗 溶栓药物的选择溶栓药物的选择 17 溶栓溶栓药发药发展展历历程程 第一代￿第二代￿第三代￿?链激酶和尿激酶，无溶栓特异性 ￿?开通率较低 ￿?出血发生率较高 ￿?阿替普酶（ rt-PA），特异性溶栓药 ￿?半衰期短 ￿?给药不方便 ￿?瑞替普酶（ rPA ），特异性溶栓药 ￿?渗透性溶栓，溶栓速度更快 ￿?半衰期较长，可静半衰期较长，可静推给药￿18 注：a.体重＜60kg，剂量为30mg；每增加10kg，剂量增加5mg；直至体重＞90kg，最大剂量为50mg. 溶栓药物￿常规剂量￿纤维蛋白特异性￿抗原性及过敏反应￿纤维蛋白原消耗￿90min再通率(%)￿TIMI￿3 级血流(%)￿尿激酶￿150万单位,60min￿否￿无￿明显￿53￿28￿链激酶￿150万单位,30～60min￿否￿有￿明显￿50￿32￿阿替普酶￿ 100mg，90min￿是￿无￿轻度￿＞80￿54￿瑞替普酶￿10MU静推，2次给药￿是￿无￿中度￿＞80￿60￿替奈普酶￿ 30～50mg根据体重a￿是￿无￿极小￿75￿63￿不同溶栓不同溶栓药药物的比物的比较较 19  纤维蛋白 瑞通立的作用机理瑞通立的作用机理 瑞替普酶（rPA）主要通过激活纤维蛋白溶解酶原(PLG) 形成纤溶酶(Pm），继而溶解纤维蛋白，成为可溶性的纤维蛋白降解产物(FDP) ，达到溶栓的目的。

￿ r-PA 纤溶酶原 溶栓机理 去除糖基化结构，进一步延长半衰期￿溶栓更快速￿给药更方便￿瑞替普瑞替普酶酶与阿替普与阿替普酶酶的分子的分子结结构构对对比比 （阿替普酶）￿（瑞替普酶）￿21 瑞替普瑞替普酶酶：推注的速度更快：推注的速度更快,专专一性更一性更强强 ? 瑞替普酶(reteplase ， r - PA) 是t-PA的缺失突变体， ? r - PA包含天然组织型纤溶酶原激活剂( t - PA) 527个氨基酸中的355个氨基酸, ? 突变导致半衰期延长至18min， ? 缺少了与肝脏结合的受体,肝脏代谢的特异性减低,其血浆清除时间延长至18 min, ?主要特点是半衰期长 ,适合静脉推注 ,用药方便 ,减少用药错误,可用于院前溶栓 ? r - PA 10 MU间隔30 min两次静注可更迅速、更完全、更持久的开通梗死相关血管,且给药方便,可静脉推注给药 ?90min冠脉造影通畅率（85.2％）高于rt-PA（77.2％）  Smalling RW, Hanna GP . In: Califf RM, ed. Thrombolytic Therapy: New Standards of Care. Part 1. 2019:9-15. Weaver WD. Eur Heart J. 2019:17 (suppl F):9-15. 23 瑞替普瑞替普酶酶与阿替普与阿替普酶酶药药理学特性比理学特性比较较 Reteplase （rPA ） Alteplase （tPA） 分子 非糖基化 糖基化 小 大 半衰期 13 ～16 min 3 ～ 6 min 给药方式 静脉注射2次 /30 min 90min 静脉滴注 纤维蛋白亲和力 低 高 纤维蛋白特异性 高 高 RAPID-1￿临床研究￿国内Ⅱ期临床研究￿RAPID-2￿临临床研究床研究 给药方式 – 瑞替普酶15￿MU （单次静推）￿– 瑞替普酶10￿MU+5￿MU￿– 瑞替普酶10￿MU+10￿MU￿– 阿替普酶100￿mg （第一小时60￿mg ，其中6-10￿mg 静推￿其余1小时内静滴完，而后以20￿mg/h 静滴2个小时）￿￿￿研究方法 – 多中心、随机、平行的临床研究（606例）￿– 18-75岁，急性心梗自症状首发时间＜6小时￿试验目的 ￿￿-瑞替普酶三种不同给药方式和阿替普酶标准用法￿￿￿￿治疗STEMI疗效的评价￿RAPID-1 （血管造影期Ⅱ期国际瑞替普酶剂量探索研究） Smalling RW et al. Circulation. 2019;91:2725-2732, with permission. ? rPA（瑞替普酶）￿10￿MU+￿10￿MU 静脉推注，是最佳的给药剂量￿RAPID-1有效性有效性结论结论 开通率% 时间 r-PA给药 剂量组： Smalling RW et al. Circulation. 2019;91:2725-2732, with permission. 瑞替普酶三种给药剂量血管开通率（TIMI 2与3级）对比 27 ? rPA溶栓作用强于rt-PA￿RAPID-1 有效性有效性结论结论 开通率% 时间 Smalling RW et al. Circulation. 2019;91:2725-2732, with permission. 瑞替普酶最优给药剂量与阿替普酶血管开通率（TIMI 2与3级）对比 Smalling RW et al. Circulation. 2019;91:2725-2732, with permission. 28 rPA最优给药剂量与rt-PA TIMI 2与3级和TIMI 3级对比 RAPID-1: 60 分钟和90分钟开通率 rPA：10MU+10MU;rt-PA ：3-h静脉滴注；?P＜0.05 vs rt-PA ，* *P＜0.01 vs rt-PA ? * 开通率% 60min 90min ? rPA（10￿MU+10￿MU ）溶栓作用强于rt-PA￿78 85.2 66.3 77 – 瑞替普酶组：10￿MU+10￿MU, 隔30min静推一次￿– 阿替普酶组：100￿mg，静滴90min￿研究方法￿– 多中心、随机、平行的临床研究（324例）￿– 18-75岁，急性心梗自症状首发时间＜6小时￿– 瑞替普酶静脉推注与加速型阿替普酶静脉滴注￿对STEMI梗塞动脉再通的疗效比较￿RAPID-2 试验目的￿给药方式￿（心肌梗死时瑞替普酶与阿替普酶治疗冠脉再通率比对研究） Bode C et al. Circulation. 2019;94:891-898 RAPID-2 有效性有效性结论结论 ?rPA（瑞替普酶）￿60min静推的开通率明显优于90加速型阿替普酶静滴的疗效￿?rPA（瑞替普酶）TIMI￿3 级血流明显高于阿替普酶的TIMI￿3级。

￿Bode C et al. Circulation. 2019;94:891-898 开通率% 81.8* 66.1 83.4? 73.3 60min 90min r-PA：10MU+10MU ；rt-PA：加速给药法 100mg/90min*P<0.01 vs alteplase ? P<0.05 vs alteplase ? ? rPA与链激酶死亡率的比较 31 INJECT 试验（n=6010 ） International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics (多中心、随机、平行对照临床试验 ) 受试者为发病12h内AMI患者 试验组予r-PA：10MU+10MU； 对照组予链激酶：150万U静点/60min 死亡率 (%) Adapted from INJECT. Lancet. 2019;346:329-336. 6 个月 35 天 12.05% 9.43% 8.90% 11.02% rPA 10 U + 10 U (n=2965) 链激酶 1.5 MU/60 min (n=2971) rPA 10 U + 10 U (n=2965) 链激酶 1.5 MU/60 min (n=2971) 14 12 10 8 4 2 0 6 – 瑞替普酶组：10￿MU+10￿MU, 隔30min静推一次￿– 阿替普酶组：100￿mg，静滴90min￿研究方法￿– 随机、开放，随访30天合1年；￿– 15059例AMI患者，自症状首发时间＞30min￿– 比较瑞替普酶与阿替普酶治疗AMI患者的疗效差异￿试验目的￿给药方式￿GUSTO-III （全球应用链激酶和组织型纤溶酶原激活剂开放阻塞性冠状动脉研究-Ⅲ） Topol EJ，Ohman EM，et al.Circulation. 2000;102:1761-1765 GUSTO-III 试验结试验结果果 ?30天死亡率： ? rt-PA 组： 7.2% ? r-PA组： 7.5% （P=0.54) ?卒中发生率： ?rt-PA 组： 1.64% ? r-PA组： 1.79% 结果：两组疗效和安全性相当 33 Topol EJ，Ohman EM，et al.Circulation. 2000;102:1761-1765 ￿试验方法￿￿– 随机入组瑞通立组与rt-PA 组￿–瑞替普酶：静脉推注18mg+18mg￿–rt-PA （阿替普酶）:静脉滴注100mg（加速给药法）￿– 以临床判断指征和90分钟冠脉造影判断溶栓效果￿￿入选病例￿￿– 240例(有效统计224例)ST段抬高的急性心肌梗死患者￿￿试验方法￿￿– 多中心(12)、随机、单盲、对照、平行的临床研究￿￿￿中国瑞替普酶Ⅱ期临床研究 国内Ⅱ期临床研究—有效性 39.30%72.30%94.60%50.90%77.30%96.40%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%＊60min90min120minrt-PArPA?开通更早：rPA的60分钟内临床判断再通率比rt-PA高11.6% 两组间出血发生率及严重程度， P=0.913 ，无统计学差异￿￿￿国内Ⅱ期临床研究—安全性 ?瑞替普酶安全性与rt-PA 相当￿发生率% 两组间溶栓后7天、35天内死亡发生率，无统计学差异￿￿￿￿?瑞替普酶安全性与rt-PA 相当￿国内Ⅱ期临床研究—安全性 瑞替普瑞替普酶酶特点特点 更方便：两次静推，使用方便￿更快速：治疗时间35分钟，更快给药；渗透性溶栓，更快开通犯罪血管￿￿￿￿￿更经济：价格便宜 更安全：不良反应发生率显著低于尿激酶、链激酶！ 更有效：80%以上开通率明显高于尿激酶、链激酶！￿STEMI 患者溶栓适患者溶栓适应证应证 ? 患者就诊早（发病≤3h） ? 而不能及时进行介入，或虽具急诊 PCI，但就诊至球囊扩张时间与就诊至溶栓开始时间相差＞60min且就诊至球囊扩张时间 ＞90min，应优先考虑溶栓。

? 发病12h以内 ? 到不具备急诊 PCI医院就诊、 不能迅速转运、无溶栓禁忌证的患者应进行溶栓 ? 发病12～24h ? 仍有进行性缺血性疼痛和至少 2个胸前导联或肢体导联ST段抬高＞0.1mV的患者，若无急诊 PCI条件，在经过选择的患者也可溶栓 ? 对再梗患者 ? 如不能立即（症状发生后 60min内）进行冠脉造影和PCI，可给予溶栓 溶栓治溶栓治疗疗的适的适应证应证 ? 胸痛/不适＜12小时并且持续ST段抬高或推测新出现左束支传导阻滞 ? ECG符合真后壁心肌梗死 ? 症状开始>12小时，但临床和或ECG提示进行的缺血 ?两前提: 无禁忌症 不能完成PCI  ?心电图变化：T波高尖，ST段回落，Q波形成 ?胸痛：胸痛缓解 ?院前溶栓? 溶栓治溶栓治疗疗中的特殊中的特殊问题问题 症状 < 2 hrs n = 460 症状 > 2 hrs n = 374 Steg et al, Circulation 2019 死亡% p= 0.058 p= 0.47 直接PCI 0 1 2 3 4 5 6 7 2.2% 5.2% 5.9% 3.7% 3.8% 4.8% p= 0.61 所有病人 院前溶栓 院前溶栓治院前溶栓治疗疗:CAPTIM---30 天死亡率天死亡率 Thrombolysis Time Dependence of Infarct Size 1-2 hr很早期的溶栓可以使心肌梗死流产并戏剧性降低 病死率 (ASSENT-3, CAPTIM) 3.3% 2.5% 5.9%* 1% 7.7% 11.3% 3.7% 9.3%* >70% ST resolution <70% ST resolution *p=0.002 Taher T. JACC 2019 25 17 14 10 11 11 0 5 10 15 20 25 30 < 1hr 1 to 2 hr 2 to 3 hr 3 to 4 hr 4 to 5 hr > 5 hr Rate of Aborted MI (%) 0 2 4 6 8 10 12 In Hospital reMI 30 d mortality 30 d MACE 1 year mortality 44 溶栓溶栓绝对绝对禁忌禁忌证证 （1）既往任何时间脑出血病史 （2）脑血管结构异常（如动静脉畸形） （3）颅内恶性肿瘤（原发或转移） （4）6个月内缺血性卒中或TIA史（不包括3h的缺血性卒中） （5）可疑或确诊主动脉夹层 （6）活动性出血或者出血素质（不包括月经来潮） （7）3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤 45 （1）慢性、严重、没有得到良好控制的高血压（收缩压≥180mmHg或者 舒张压≥110mmHg） （2）心肺复苏胸外按压持续时间＞10min或有创性心肺复苏操作 （3）痴呆或已知其他颅内病变 （4）3周内创伤或进行过大手术或4周内发生过内脏出血 （5）2周内不能压迫止血部位的大血管穿刺 （6）感染性心内膜炎 （7）妊娠 （8）活动性消化性溃疡 （9）目前正在使用抗凝药物 （10）终末期肿瘤或严重肝肾疾病 溶栓相溶栓相对对禁忌禁忌证证 STEMI没有再灌注治疗的主要原因 OR 先前 CABG 2.28 糖尿病 1.46 心力衰竭史 2.92 缺乏胸痛 3.23 年龄 > 75 岁 2.37 ≥75岁岁 STEMI 的溶栓治的溶栓治疗疗 〉75岁，<6小时 溶栓与直接介入 266病人 Eur Heart J 2019 32，51 48 瑞替普瑞替普酶酶在在STEMI 中中应应用流程用流程图图 *备注：普通肝素60U／kg（最大量4000U）溶栓时静推，随后500-1000U/h维持APTT于50-70秒，最多48h；或依诺肝素溶栓时30mg静推，15分钟后1mg/kg皮下注射，随后每12h一次，1mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺达肝癸钠溶栓时2.5mg静推，2.5mg皮下注射，每天一次，可用至8d。

49 瑞替普瑞替普酶酶溶栓法使用方法溶栓法使用方法 ?18mg（10MU）+18mg（10MU）两次静脉注射 ?每次推注2分钟以上，间隔30分钟 注射时应使用单独的静脉通路，不能与其他药物混合给药 ?两次静推给药期间以生理盐水或5％葡萄糖维持管路通畅 50 瑞替普酶溶栓辅助用药 抗血小板治疗 ?溶栓前立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林300mg，继以75-100mg／d长期维持 ?氯吡格雷负荷量300mg，随后氯吡格雷75mg／d，建议用至1年 ?在双重抗血小板治疗及有效抗凝治疗的情况下，GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂不推荐溶栓时常规应用 51 瑞替普酶溶栓辅助用药 抗凝治疗（以下方法任选一种） ?普通肝素：溶栓前先静脉注射普通肝素60U／kg（最大量4000U），继以12U﹒kg-1﹒h-1（最大1000U／h），使APTT值维持在对照值1.5～2.0倍（约50～70s），最多应用48h ?低分子量肝素：由于低分子量肝素的制作工艺不同，抗凝疗效亦有差异，因此强调按各自说明书使用典型低分子量肝素，依诺肝素的用法：静脉推注30mg，随后1mg／kg皮下注射，1次／12h，可使用至8d；≥75岁者，不用静脉负荷量，直接0.75mg／kg皮下注射，1次/12h，可使用至8d。

无论年龄，肌酐清除率＜30ml／min者，给予1mg／kg皮下注射，1次／24h ?磺达肝癸钠：溶栓前静脉注射2.5mg，随后每天皮下注射1次（2.5mg），可用至8d 971572.2076.93.40.82.10246810% 事件发生率 (30 - 42 天) 死亡 心梗再发 颅内出血 严重出血 溶栓 组 PCI 组 依诺肝素 ExTRACT-TIMI 25 Overview of 23 RCTs Keeley Lancet 2019 在STEMI再灌注治疗中, 使用依诺肝素作为辅助治疗,缩短了溶栓与PCI的差距 62 前瞻性临床研究结果显示：前瞻性临床研究结果显示： PCI与溶栓在治疗STEMI时的比较 溶栓疗效评估 ? 冠状动脉造影是评估冠状动脉血流再灌注的“金标准” ? 临床常用的间接判定指标包括：症状、心电图、心肌酶学峰值、再灌注心律失常，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前移最重要而临床判断溶栓治疗失败，应首选进行补救性PCI 溶栓溶栓疗疗效效评评估估 ? 60～90min内抬高的ST段至少回落50％ ? 肌钙蛋白峰值提前至发病12h内，肌酸激酶MB同工酶峰提前到14h内 ? 2h内胸痛症状明显缓解 ? 治疗后的2～3h内出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室传导阻滞（AVB）或束支传导阻滞突然改善或消失，或者下壁心肌梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房传导阻滞伴或不伴低血压 上述4项中，在症状减轻的同时，心电图变化和心肌损伤标志物峰值前移最重要。

溶栓治疗后的PCI 溶栓治疗后临床情况 PCI建议 临床判断溶栓失败或不确定 立即行补救性 PCI 缺血复发或再闭塞 立即行PCI 血流动力学不稳定的室性心律失常 立即行PCI 心源性休克 立即行PCI 存在大量缺血的心肌 立即行PCI 严重充血性心力衰竭和（或）肺水肿 （Killip Ⅲ） 立即行PCI 临床判断溶栓成功 3～24h内进行造影 溶栓治疗后：立即介入？缺血导向介入 Heart 2019；96：1695 病死率病死率 溶栓治溶栓治疗疗后：立即介入？缺血后：立即介入？缺血导导向介入向介入 Heart 2019；96：1695 非致命心梗非致命心梗 溶栓治溶栓治疗疗后：立即介入？缺血后：立即介入？缺血导导向介入向介入 再缺血再缺血 Heart 2019；96：1695 溶栓治溶栓治疗疗后：立即介入？缺血后：立即介入？缺血导导向向介介入 卒中卒中 Heart 2019；96：1695 溶栓治溶栓治疗疗后：立即介入？缺血后：立即介入？缺血导导向介入向介入 大出血大出血 Heart 2019；96：1695 溶栓治溶栓治疗疗后：立即介入？缺血后：立即介入？缺血导导向介入向介入 Eur Heart J 2019 31，2156 长期预后长期预后 症状的识别 医疗救助的呼叫 急诊室 导管室 院前 再灌注治疗开始的延迟 CCU 再灌注治再灌注治疗疗开始的开始的时间时间 Modified from Armstrong,Collen & Antman Circ 2019 采取有采取有创创性治性治疗疗？？ ?问：你能保证介入治疗使你的病人有效且安全吗？？？ ?答：是的-介入治疗 ?答：不肯定-溶栓治疗 小小 结结 ?90%溶栓患者使用非特异性溶栓药物, 应用组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）者仅占2.7% ?PCI与溶栓都是减少STEMI患者病死率和改善预后的重要方法,及时实现再灌注比选择治疗方式更重要 ?应积极推进规范的溶栓治疗，以提高我国STEMI的再灌注治疗的比例和成功率！ ?推荐第三代纤维蛋白特异性溶栓药物瑞替普酶（rPA ） 同时需规范辅助抗血小板和抗凝治疗，以提高血管开通率 治治疗疗的个体化的个体化  谢 谢 。