青霉素_头孢菌素分子结构与抗菌活性的关系.pdf

青霉素、 头孢菌素分子结构与抗菌活性的关系张士国 李 红 (滨州师专化学系 滨州 256604) 张向东 (辽宁大学化学系 沈阳 110036) 杨 频(山西大学分子所 太原 030006)关键词 Β 2内酰胺抗生素 构效关系 分子力学 量子化学计算以前对Β 2内酰胺抗生素的构效关系已做了大量研究[1, 2] 关于 Β 2内酰胺抗生素具有活性的 结构W oodward早就指出[3]是由于 Β 2内酰胺中内酰胺氮原子的化学键不是平面结构,即氮原子伸出与其相连的三个原子所在平面某一高度(称为 Β 2内酰胺的锥度),使酰胺键有较大的张 力,易受亲核试剂的进攻而与受体(青霉素作用蛋白等)作用,过去对锥度与活性关系的研究都 着眼于不同类型的Β 2内酰胺之间,这样就可能掺杂着其它因素的影响,不便于搞清锥度与活性 的关系 本文用分子力学和量子化学计算,以分子力学设计母核相同的Β 2内酰胺分子的不同构 象来研究分子的结构与反应活性、 抗菌活性的关系,以期给出影响它们反应活性、 抗菌活性的本质因素研究方法分子力学计算使用MM PM程序,量子化学计算使用CNDO?2程序,计算所需分子的结 构数据取自它们的晶体构象坐标[4, 5], CNDO?2计算中的能量参数取自文献[6],为了减少计算量而不失计算结果的准确性,对分子在保持母核不变前提下进行了简化,简化后的模型在图1 示出。

图1 本文中涉及到的化合物模型(R= R′= H)本文于1996年12月31日收到, 1997年1月30日收到改稿1997年第9卷第5期 化 学 研 究 与 应 用Chem ical Research and Application Vol . 9 No. 5 1997结果与讨论1.青霉素和 ∃32头孢菌素的构象与锥度:用分子力学方法,控制锥度变化,即在保持一定 锥度的条件下,优化a、b的构象和能量(表1)对于模型a、b,我们选择其能量最低的构象时相 对张力为0,相对张力(Es)随锥度变化的情况在图2中示出图2 a和b的相对张力能(Es)随锥度(h)的变化曲线表1 分子力学计算的a和b在不同锥度下的能量(kJ?mol)*ab 锥度(pm)EsEbEt锥度(pm)EsEbEt0197. 3158. 460. 60161. 1138. 841. 410194. 1151. 664. 710158. 5134. 143. 220191. 4143. 069. 420156. 8130. 046. 430188. 9134. 773. 225156. 3129. 646. 940186. 8126. 276. 930156. 7129. 348. 450189. 9118. 780. 340157. 2125. 450. 560199. 8110. 484. 950160. 8116. 755. 460168. 0109. 562. 7* Es, Eb和Et分别是分子力学计算的总空间能、 键角弯曲能和二面角扭转能由图2可知,a、b的稳定构象的锥度分别是40pm和25pm ,这与青霉素和 ∃32头孢菌素在晶体中的构象相符[4, 5](晶体中a和b的锥度分别是40pm和24pm)。

这说明A llingr的分子力学力场对于Β 2内酰胺这类存在较大张力的分子的计算也是合适的 锥度变化时,二者的键长伸缩能变化很小(表中未列出),说明各化学键键长没有大的变化 影响能量变化较大的是键角弯曲能(Eb)和二面角扭转能(Et)随h增大,键角弯曲能降低,扭转能升高Eb降低的主要原因是以联接四元环和五(六)元环的桥原子为中心的键角随锥度升高而趋于满足 “自然值” 的要求Et的改变则主要是锥度增大时,内酰胺键的共轭程度降低而造成的 因此,锥度变化时,Ed和Et以相反的方向影响总能量的变化,这样势必在恰当的锥度出现极小值所以,Β 2内酰胺环易受亲核试剂的进攻,是因内酰胺键有较大的张力而不能简单地认为是由于Β 2内酰胺环的张力较大的原因由计算结果知 ∃32头孢菌素的张力比青霉素小得多进一步的分析可知,造成这种现象的105第5期 张士国等:青霉素、 头孢菌素分子结构与抗菌活性的关系原因是这种双环结构中六元环二氢噻嗪比五元环二氢噻唑有更大的柔性,使六元环的键角和 二面角更接近最稳定的值,而且由于环的张力给酰胺氮原子带来的锥度较小 锥度的产生主要是由于与 Β 2内酰胺四元环并联的五元环或六元环没有一般的五(六)元环的柔性所致。

由上面讨论,若二氢噻唑或二氢噻嗪有足够大的柔性则不会使内酰胺氮出现非平面结构,如单环 Β 2内酰胺中,可视为与其并联的环有很大的柔性,故其酰胺氮是平面结构[7],相反,若设法使与内酰胺并联的五、 六元环的刚性增大,则可使锥度增大2.青霉素和头孢菌素分子模型的锥度与电子分布性质 氨苄青霉素的锥度为40pm ,∃32头孢菌素的锥度是24pm ,∃22头孢菌素的锥度是7pm ,三者的抗菌活性比是70∶50∶1[8],因而人们认为锥度升高,Β 2内酰胺键张力增大,其抗菌活性增大对于上述三种化合物除了锥度明 显不同外,分子母核的结构也有很大差异为考察锥度对活性影响的本质,我们据分子力学计算出的不同锥度的a和b分子的构象进行了CNDO?2计算(结果在表2中列出)结果表明, a和b随锥度的变化,其原子静电荷、 Β 2内酰胺键作用能(即按CNDO?2方案计算的成键原子间 的作用能,与键能有线型关系)都有规律的变化 总的来说,对于酰胺键的作用能在相同锥度下有相近的值而且都随锥度的升高而降低内酰胺羰基C= O的作用能(表中未列出)则相反,随锥度升高而增大,这与实验所测的C= O振动频率的变化是一致的[9]。

模型化合物a与b相比,羰基碳的电荷及亲核电荷密度[10]都表明a比b活泼,但内酰胺中C- N作用能在二模型中均随锥度升高而降低,且在相同锥度下a与b有相近的值,就a和b的稳定锥度来说(40pm和24pm),a的C- N作用能小于b,表明a的C- N键更易断裂表2 模型化合物a和b的部分CNDO?2计算结果ab 锥度(pm)静电荷N 4C5C6C7C8作用能N- CQN*锥度(pm)静电荷N 4C5C6C7C8作用能N - CQN*0- 0. 20 0. 070. 000. 43 - 0. 40 - 0. 7171. 100- 0. 19 0. 090. 010. 41 - 0. 37 - 0. 7220. 8910- 0. 20 0. 070. 000. 43 - 0. 40 - 0. 7141. 0910- 0. 19 0. 09 - 0. 01 0. 41 - 0. 37 - 0. 7180. 9120- 0. 20 0. 070. 000. 43 - 0. 40 - 0. 7101. 0820- 0. 19 0. 09 - 0. 01 0. 41 - 0. 36 - 0. 7100. 9230- 0. 20 0. 08 - 0. 01 0. 44 - 0. 39 - 0. 6941. 0730- 0. 18 0. 10 - 0. 01 0. 41 - 0. 36 - 0. 6950. 9640- 0. 20 0. 08 - 0. 02 0. 440. 39- 0. 6971. 0640- 0. 18 0. 10 - 0. 01 0. 41 - 0. 36 - 0. 6870. 9950- 0. 20 0. 08 - 0. 02 0. 44 - 0. 38 - 0. 6901. 0550- 0. 18 0. 11 - 0. 02 0. 41 - 0. 35 - 0. 6741. 0460- 0. 20 0. 09 - 0. 02 0. 44 - 0. 37 - 0. 6791. 0760- 0. 18 0. 11 - 0. 02 0. 41 - 0. 35 - 0. 6671. 06* QN表示 Β 2内酰胺碳原子的亲核电荷密度[10]综上所述,锥度的改变会改变青霉素的 ∃32头孢菌素内酰胺键的稳定性。

无论Β 2内酰胺与亲核试剂的作用是轨道控制还是电荷控制都能说明青霉素比∃32头孢菌素活泼另外,不仅 Β 2内酰胺键的化学活性影响其抗菌活性,分子母核的其它结构特征也将起着重要作用[11]参 考 文 献[1] W axman D. J. and Strom inger J. L. ,A nn.R ev.B iochem. , 1982, 52, 825[2] 杨频,张士国,张向东,中国抗生素杂志, 1990, 15(4), 257205化 学 研 究 与 应 用 第9卷[ 3] Woodward R. B. , “The Chem istry of Penicillin“, Clard H. T. Ed. , 443,M cGraw2H ill Book Company,N ew York, 1949[4] Sweet R. B. and DahlL. F. ,J.A m er.Chem.S oc. , 1970, 92, 5489[5] BolesM. O. and Gireen R. J. ,A cta Crystl. , 1976,B32, 2279[6] 任境清,黎乐民,王秀珍等,北京大学学报, 1982, (3), 49[7] Cohen N. C. ,J.M ed ical Chem istry, 1983, 26, 259[8] Topp W. C. ,J.M ed ical Chem istry, 1974, 17, 342[9] Green G. H. F. ,J.Chem.S oc. , 1965, 1595[10] 王祖陶,冷恒进,化学学报, 1985, 43, 873[11] 张士国,李红,杨频,高等学校化学学报, 1995, 16(11), 1669RELA T I ON SH IP OF MOLECULAR STRUCTURE AND AN T I B I OT ICACT I V ITES OF PEN IC I LL I N AND∃32CEPHALOSPR I N SZhang S higuo L i H ong (Chem istry Department of Binzhou Teachers College,Binzhou 256604)Zhang X iangdong (Chem istry Department of L iaoning U niversity, Shenyang 110036)Yang P in (Institute ofM olecular Science, ShanxiU niversity, Taiyuan 030006)ABSTRACTThe study of structure2activity relationship of penicillin and∃32cephalosprins has beencarried out w ith molecular mechanics and quantum chem istry methods. It has been pointedout that, as the 5 or 6 membered ring in penicillin and∃32cephalorsprins has no enough flex2bilities as a general 5 or 6 membered ring does, theΒ 2lactam nitrogen atom becomes non2pla2nar structure and their lactam bonds hydrolyze to open their ring easily. The reaction activityof lactam bonds increases as their pyram ids become。