结直肠癌筛查的现状和未来临床医学论文.doc

结直肠癌筛查的现状和未来_临床医学论文 【关键词】 直肠肿瘤 结肠肿瘤 筛查结直肠癌是常见的恶性肿瘤，全球每年约有102万新发病例，导致约53万患者死亡［1］在美国，结直肠癌是第3位的恶性肿瘤，每年约有14.5万新发病例及5.6万患者死亡，占癌症死因第2位［2］2000年我国约有14.6万结直肠癌新发病例及7.87万患者死亡，占癌症死因的第5位［3］结直肠癌的特点是：(1)高发病率、高病死率；(2)大部分结直肠癌源于结直肠腺瘤，腺瘤恶变需较长的时间(约10年)；(3)结直肠腺瘤可通过纤维结肠镜切除以降低结直肠癌的发生率；(4)结直肠癌的预后与分期关系密切根据上述特点，结直肠癌是一种适合于筛查的恶性疾病，而早期诊断、早期 治疗 可从总体上提高其5年生存率我国在癌症预防与控制规划纲要(2004-2010年)中指出，结直肠癌是全国重点防治的8种癌症之一，建议对其进行综合防治1 粪便潜血试验 在常用的结直肠癌筛查方法中，粪便潜血试验因其简便廉价而获广泛应用随机对照大规模人群筛查的研究结果显示，用愈创木脂潜血试验在50～80岁的人群中每年1次或每两年1次筛查， 随访10～13年后，结直肠癌病死率降低了15%～33%。

虽然愈创木脂潜血试验对检出粪便中正铁血红蛋白的敏感性可达90%～98%，但是，该试验的阳性预测价值较低，超过80%的试验阳性者并没发现结直肠肿瘤免疫法潜血试验虽具有更高的特异性，但是费用较愈创木脂潜血试验高，其筛查的敏感性与化学法潜血试验相比并没有质的提高实际上，无论化学法或免疫法潜血试验，均未能解决结直肠肿瘤间歇性出血带来的假阴性问题2 乙状结肠镜、纤维结肠镜和钡灌肠检查 乙状结肠镜对直肠及远端结肠腺癌的敏感性和特异性分别可达到97%和94%［4］Selby等［5］在一项病例对照研究中报道，应用乙状结肠镜可降低筛查范围内60%的结直肠肿瘤病死率另外，也有两项病例对照研究显示，乙状结肠镜可减少直肠及远端结肠60%的腺癌发生率及降低80%的病死率［6-7］虽然乙状结肠镜检查至今尚未在任何随机临床试验中得到过评估，但该检查较为安全，操作相对容易，且具有较好的性价比，故受到较多的结直肠病专业学组推荐但该操作属侵入性检查，需肠道准备，检查时有不适感，且无法对右半结肠进行检查在当前或未来的一段较长时期内，纤维结肠镜仍是结直肠肿瘤诊断的金标准因其不仅可对全结直肠进行检查，而且直视下发现肿瘤可活检诊断。

更重要的是，对于诸如腺瘤等癌前病变甚至早期腺癌也可进行镜下切除治疗而这种优势是其他检查所无法比拟的纤维结肠镜对结直肠癌的诊断具有97%的敏感性和98%的特异性［4］，对直径6～10 mm的息肉也有约92.3%的敏感性［8］虽然还没有随机临床研究显示应用纤维结肠镜筛查可有效降低结直肠癌的病死率，但其仍被推荐作为一种筛查方法纤维结肠镜检查有费用较高、需肠道清洁、检查不适感及有一定的并发症率 (肠穿孔发生率约0.2%～0.02%)等缺点［9-10］目前尚没有充分的证据表明纤维结肠镜作为一线的筛查工具优于其他筛查方法而且从公共卫生资源的角度考虑，在 发展 中国 家仍不宜推荐其作为大规模人群筛查的首选方法迄今为止，尚无研究结果支持钡灌肠检查作为结直肠癌筛查方法的有效性Cheong等［11］的研究结果显示，钡灌肠对直径0～9 mm的息肉漏诊率高达87%，直径9 mm以上的息肉则达67%Winawer等［12］报道钡灌肠对全部腺瘤的检出率仅为39%，直径1 cm腺瘤的检出率也只有48%由于钡灌肠对腺瘤特别是扁平状腺瘤的敏感性很低，甚至对于早期结直肠癌的漏诊率也较高，因而不宜作为首选筛查方法，仅在一些高度怀疑结直肠癌或无法行纤维结肠镜等检查时才被选用。

3 CT结肠成像 CT结肠成像又称仿真结肠镜是一种应用多重螺旋CT扫描对患者结肠进行三维成像的技术，可对结直肠任何部位进行不同角度的观察据Ferrucci报道［13］，CT结肠成像对直径10 mm以上的息肉具有和传统纤维结肠镜相似的准确率，敏感性和特异性约为90%，但当息肉直径为5 mm时，敏感性则下降至50%由于粪便残留，肠腔扩张效果欠佳，增厚或复合结肠皱襞易被误诊为息肉或肿块等因素影响，该检查的假阳性率约为15%另外，CT结肠成像尚缺乏相应的技术操作、培训和图像判读标准，且检查费用也高CT结肠成像的价值仍在评价中，尚未推荐于结直肠癌筛查［14］，但相信随着医学成像技术的迅速发展，CT结肠成像技术的改进或新的结肠成像诊断技术出现将是结直肠癌筛查方法发展的重要方向之一汪建平. 结直肠癌筛查的现状和未来4 癌基因检测 20世纪80年代末，Vogelstein和Fearon提出了结直肠腺瘤演变成癌的基因模式图，认为结直肠腺瘤演变成癌是基因突变累积的结果这种基因突变和结直肠癌的密切关系使得应用粪便DNA突变位点筛查结直肠癌成为一种有效途径Sidransky等［15］于1992年首次报道了在9例结直肠癌患者粪便脱落细胞DNA中有8例检测到ras基因突变。

该研究揭示了应用粪便脱落细胞DNA筛查结直肠癌的可行性实际上，Kras突变仅在约50%的结直肠腺瘤或腺癌中表达，因而仅凭单基因突变标志物检测结直肠癌敏感性不高随后陆续出现了联合应用APC、Kras、p53、BAT26、LDNA等多标志物检测结直肠癌的研究，显示联合检测的敏感性和特异性均在90%以上美国EXACT Sciences公司于2003年推出全球第一个商业用粪便DNA检测药盒——PreGenPlus该粪便DNA检测试验包括23个DNA靶点，其中21个为APC、Kras、p53 3个基因上的点突变，另2个分别为BAT26、LDNAImperiale等［16］采用检测APC、Kras、p53 3个基因上的21个点突变方法用于筛查4 404例无症状人群，结果显示其特异性为94.4%，但敏感性仅为51.6%虽然该试验的筛查敏感性低于预期，但却远高于同期潜血试验，后者的敏感性仅为12.9%目前，粪便DNA检测试验的特异性均在90%以上，但其在大规模人群筛查中是否也具有高敏感性尚无定论，加之检测价格较昂贵($795)，故该筛查方法并未被推荐用于结直肠癌筛查但随着更多高特异性DNA突变位点的发现、联合筛查策略的改进及检测自动化技术的提高，粪便DNA检测试验有望成为一种高效价廉的结直肠癌筛查方法。

5 蛋白质组学研究 粪便蛋白质作为结直肠癌筛查的标志物曾被寄予厚望，许多学者很早就对该领域进行研究Ouyang等［17］在早期的结直肠黏液T抗原小样本研究显示该方法对结直肠癌的敏感性为50%～100%，特异性为50%～97%Marcon等［18］采用该方法对1 787例患者进行检测，结果显示其对结直肠癌的敏感性和特异性分别为49%和85%结直肠黏液T抗原检测方法无需饮食限制，也不需粪便标本(直肠指检粘取直肠黏液即可)，甚为简便价廉，但其是否可作为大规模无症状人群的筛查方法尚需进一步的临床试验评价小染色体支持蛋白(MCM2)是DNA复制前期的重要蛋白之一Davise等［19］采用MCM2作为标志物对结直肠癌进行检测，结果显示敏感性和特异性分别为93%和100%但是，该筛查方法的效果还需在大样本的临床试验中证实，而且该方法要求在新鲜粪便标本采集8 h内进行检测这无疑削弱了MCM2作为结直肠癌筛查标志物的临床使用价值另外，也有学者对乳铁传递蛋白、溶解酵素、白蛋白、α1抗胰蛋白酶、促腐烂因子等多种粪便蛋白进行研究，结果这些粪蛋白检测均未推荐用于结直肠癌筛查从筛查操作的角度来看，血清标本与粪便标本相比，筛查人群乐于接受血清学检测。

但遗憾的是，现有诸如CEA、CA199、CA242等血清标志物对结直肠癌筛查的敏感性和特异性均较差［20］研究发现，核基质是构成细胞核的重要组成部分，而恶性肿瘤细胞核基质成分与正常细胞存在明显的差异这种差异可以在血清蛋白分析中检出［21］Brunagel等［22］在结肠癌中发现6种异常的核基质蛋白，均不在结肠癌邻近的正常组织中表达进一步研究显示，其中2种核基质蛋白在相当多的结肠癌患者结肠癌组织中表达，而直径在1 cm以上的腺瘤中不表达；另有2种核基质蛋白在85%的腺瘤中表达这种由腺瘤向结直肠癌演变序列中核基质蛋白的异常表达有望应用于结直肠癌的筛查目前，这种异常的核基质蛋白的序列分析和抗体研制仍在进行中，临床实际应用还需时日蛋白组学可实现大规模、高通量的蛋白分析，从而对可能作为肿瘤标志物的相关蛋白进行鉴定目前蛋白质组学研究工具通常都是高度自动化系统，通量高而速度快，配合相应的分析软件，可以在较短的时间进行大量的蛋白分析Chen等［23］应用表面增强激光解吸附离子化飞行时间质谱仪技术检测55例结直肠癌和92例对照组的血清蛋白，结果显示该方法的敏感性和特异性分别为91%和93%但是，蛋白组学筛查方法也存在一些尚未解决的问题，例如在蛋白组学研究中，虽然发现了一些被研究者认为可作“指纹”蛋白的肿瘤标志物，但对于临床上认可的诸如CEA和PSA等传统肿瘤标志物却没有在蛋白分析中检出，而且一个研究中的“指纹”蛋白却往往未能在另一研究中得到重复。

目前，肿瘤“指纹”蛋白的可重复性和有效性并未确定，但相信该方法将会成为肿瘤筛查的一种有效工具 【 参考 文献 】 ［1］ Ferlay J, Bray F, Pisani P, et al. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence world wide［C］. IARC Cancer Base no. 5, version 2.0. Lyon, France: IARC Press, 2004.［2］ Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005［J］. CA Cancer J Clin,2005,55(1):10-30.［3］ 蔡琳，Yang B, Parkin D M, 等. 亚太若干地区恶性肿瘤流行趋势分析［J］.肿瘤，2004,24(5):422-426.［4］ Winawer S, Fletcher R, Rex D, et al. Gastrointestinal Consortium Panel. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-Update based on new evidence［J］. Gastroenterology,2003,124(2):544-560.［5］ Selby J V, Friedman G D, Quesenberry C P Jr, et al. A casecontrol study of screening sigmoidoscopy and mortality from colorectal cancer［J］. N Engl J Med,1992,326(10):653-657.［6］ Muller A D, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible endoscopy and polypectomy: a casecontrol study of 32,702 veterans［J］. Ann Intern Med,1995,123(12):904-910.［7］ Newcomb P A, Norfleet R G, Storer B E, et al. Screening sigmoidoscopy and colorectal cancer mortalit。