机械通气牵拉导致的细胞因子释放与相关肺损伤.doc

1机械通气牵拉导致的细胞因子释放与相关肺损伤广州中医药大学附一医院麻醉科 马武华机械通气会引起一系列的病理生理变化，因此，诱导或加重原有的肺损伤则在所难免，且对危重病人的预后有明显影响 [1.2]，细胞力学是近年来的研究热点之一，机械牵拉诱发的细胞结构和功能的改变对肺损伤起到至关重要的作用且绝对或相对大潮气量或高气道压力机械通气（如单肺通气）可造成或加重 ALI/ARDS 肺损伤已普遍为大家所接受 [3], 但大潮气量导致的肺损伤或加重肺损伤的机制尚不十分清楚，而细胞力学的研究则促进了此领域的发展现将一些有关的研究进展分述如下：一、 机械通气相关的肺损伤类型新分类： 关于机械通气相关的肺损伤（VILI）是指机械通气对正常肺组织的损伤或使已损伤的肺组织加重VILI 的概念已从以往的单纯的气压伤转为以容积伤为主的多种损伤现不仅指肺泡破裂漏气，还包括从轻微的生理及形态学改变到严重的肺水肿和弥散性肺泡损伤形成的多种不同表现肺毛细血管通透性增高性肺水肿可能是 VILI 的主要的病理生理改变主要包括气压伤（barotrauma） 、容积伤（volutrauma） 、肺不张伤（ atelectrauma）和生物伤（biotrauma） [4、5] ，发生率为 0.5%~39% 。

1． 气压伤 （Barotrauma）：指患者机械通气导致肺泡内气体进入肺泡以外的部位，可因程度不同，临床表现为肺间质气肿、气胸、皮下气肿、心包积气和张力2性肺大泡等 [6]属严重并发症，但并不多见国内气压伤报道甚少，与诊断困难有关,使用机械通气治疗的患者不能搬动，只能做床边 X 光检查，但采用仰卧位拍 X 线胸片，胸腔内气体多位于前胸部而不能反映出2． 容积伤（Volutrauma）：VILI 中并不一定都是高气道压，如肺容积过度引起扩张，即使无高气道压也可招致 VILI动物实验表明，大潮气量通气后可发生弥漫性肺损伤和严重的微血管肺泡通透性改变，肺水肿和透明膜形成，病理上无肺泡破裂而和 ARDS 相同3． 肺不张伤：指低容积肺损伤对急性肺损伤动物行机械通气时，即使无过度通气，亦可造成原有肺损伤程度的加重原因为：①小气道的反复开放和闭陷使终末肺单位的剪切力（shear stress）明显增高，导致上皮细胞损伤②肺组织病变的不均一性使通气分布不均，导致正常组织的过度充气，对邻近不张的肺区产生很高的牵引力③由于肺萎陷和肺泡腔内液体渗出可导致肺泡内氧分压降低和细胞的损伤④肺表面活性物质被挤压排出肺泡腔，因此，肺不张伤也是诱发 VILI的重要因素 [4、5] 。

4． 生物伤（Biotrauma）:是近年来发现和提出的由细胞因子和炎症介质参与的 VILI这一概念的提出对弄清机械通气导致肺损伤的机制并依此提出新的防治策略都具有推动作用3大量的随机对照研究，用小潮气量机械通气能降低 ALI/ARDS 的死亡率，其可能的机制之一可能是小潮气量+高水平 PEEP 减轻肺牵拉程度时，能降低患者肺灌洗液和血清中的细胞因子含量 [7]二、机械通气相关的肺损伤的病因VILI 的发生即与机械通气有关，也与患者肺组织的病理损害有关1 呼吸机有关机制：肺泡容积或肺泡跨壁压力是导致 VILI 的最主要的因素.气道平均压力最接近于肺泡压力，在一定程度上反映肺泡容积，气道峰值压力、呼吸末正压水平尽管很重要，但主要通过影响肺泡跨壁压、肺泡容积发挥作用2 气道压： 当气道压力大于 4.12kpa 时，肺毛细血管内皮细胞的通透性系数明显增高，通过电镜发现毛细血管内皮细胞，肺泡上皮细胞断裂明显，而气道压力较低时，断裂不明显，研究发现，Pplat较 PIP 更能反映机械通气时肺泡所承受的最大压力，同时VILI 大多发生于肺泡，故测定 P plat较测定 PIP 更好3 潮气量（Tidal volume, TV）：正压通气时，大的 VT 常与高吸气峰压（PIP）相伴随。

但两者在对肺损伤作用机理上并非同一概念过高 TV 比高 PIP 更易引起气压伤Dreyfuss [8]通过对五组大鼠研究发现：和高压高容组，低压高容组，低压低容组相比，仅高压低容组无肺损伤因此认为，肺泡容积过高时导致 VILI 的本质原因4 吸入氧浓度（FiO 2）4研究证实，FiO 2 和高气压、大容量同为机械通气致肺损伤的重要原因高浓度氧可使肺表面活性物质生成减少，高 FiO2对新生儿、小婴儿发生支气管肺发育不良（BPD）的作用尤应重视 5 患者相关的机制肺和胸壁发育不全，表面活性物质不足或缺乏，肺泡上皮、毛细血管内皮通透性明显增加，坏死性肺炎或吸入性肺炎，ARDS、慢性阻塞性肺病等均是 VILI 的易感因素三、机械牵拉诱发的细胞因子和炎性介质释放在细胞培养水平许多学者已对此进行了研究： ①人肺泡上皮细胞受机械牵拉后，IL-8mRNA 转录水平和 IL-8 生成量都较牵拉前明显升高 [9]，可刺激心脏成纤维细胞产生肿癌坏死因子（TNF） [10]②对人肺动脉平滑肌细胞进行牵拉后，Northern 印记分析证实，在被牵拉的细胞中有低水平的纤维连接蛋白 mRNA转录，30min 后出现血小板激活因子 mRNA 表达，胰岛素 产生 因子（IGF-1）mRNA 表达 8 小时后达高峰 [11]。

③机械牵拉人血管内皮细胞，IL-8，单核趋化和激活因子（MCAF）/单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）生成水平明显升高，Northern 杂交显示 IL-8和 MCAF/ MCP-1 mRNA 表达水平也升高 [12]在离体水平，Tremblay 发现，和正常潮气量 TV+低 PEEP 组相比，中等 TV+高 PEEP（MVHP 组） ，中等 TV 和不加 PEEP（MVIP组） ，大 TV 不加 PEEP（MVZP 组）肺泡灌洗液中 TNFa，IL-51β，IL-6，IL-10，γ 干扰素，及金属基质蛋白酶-2（MIP-2）的含量随潮气量的增大而增大，其中 HVZP 组的 TNFa 比对照组高56 倍，且急性反应基因 c-fos mRNA 表达亦随牵拉程度的加重而增高据此，作者提出了机械通气可明显影响肺部炎症/抗炎症反应，并可导致全身反应的观点 [7]Von 也认为肺组织被过度牵拉后 TNFa mRNA 和 IL-6mRNA 较正常增高 1.75 倍，前列环素也明显增多，他认为机械通气能通过释放细胞因子和炎症介质，进入循环而造成肺部和系统性不良反应 [13]在在体研究中，也有类似的研究，Simonson 发现，即使设定安全的潮气量，也可引起肺换气功能的变化，降低肺顺应性和肺部炎症反应的发生 [14]。

Takata 也认为，肺泡巨噬细胞激活和产生前炎症细胞因子在机械通气诱发肺损伤的早期起重要作用 [15]张波也报道，大潮气量通气可明显增加肺部局部多种炎症细胞因子的产生和氧化-抗氧化的失衡 [16]Rimensberger [17] 报道，机械通气是一种炎症前期刺激，能使炎症级联反应激活，细胞间黏附分子-1（ICAM-1）在炎症反应中发挥了重要的作用 而关于机械牵拉导致细胞内基因表达改变的机制，则更复杂可能通过机械传导（mechanotransduction）机制而激活基因转录表达，细胞内 Ca2+、蛋白激酶 C（PKC） 、肌动蛋白丝、PI-3 激酶、P21ras、有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）家族、信号调节蛋白激酶（ERKs） ，转录调节因子 AP-1 和 NF-kB 等各种成分参与这一过程由此可认为，在大潮气量机械通气时也可通过相似的6机制激活多种细胞释放炎性因子而造成肺脏局部炎症反应以上研究为机械通气导致肺损伤的“炎症学说”提供了有力的依据四、机械牵拉对肺表面活性物质（PS）的影响肺表面活性物质的数量和质量参与了急性肺损伤的病理生理过程，机械通气的方式也是影响肺泡表面活性物质代谢的因素之一，与 VILI 的发生密切相关 [19]。

研究表明，对小鼠胎肺进行牵拉后，代表Ⅰ型肺泡上皮细胞表现型的 RTI 40mRNA 表达较牵拉前增加 10.6 倍，而表面活性物质，SP-B 和 SP-C 分别降低（10±9）%和（12±7）% [20]这种结果在 Sanchez-Esteben 的研究中也得到证实，他还同时发现，机械牵拉能使人的肺上皮细胞 （NCI-H441）肺泡表面蛋白 SP-A 和 SP-BmRNA 表达增高 2-4倍 [21]体外和体内实验均表明肺泡表面动态伸展与收缩幅度过大导致 PS 减少 [22]，且高 PIP 导致 VT 增加和肺组织扩张，使肺毛细血管和上皮通透性增加，血液中的蛋白和细胞进入肺间质和肺泡腔，血浆蛋白，RBC 膜碎片以及 PMN 和 AM 活化后释放磷酸酶均可使 PS 失活 [23] 在成熟肺，不同的通气模式对肺表面活性物质的影响也不同，大潮气量导致肺过度扩张时可明显增加大聚合体表面活性物质（功能强）向小聚合体（功能弱）转化，这种通气不当造成的肺表面活性物质的改变在 VILI 的发展中起重要作用 [24] 综上所述，机械通气对表面活性物质的影响与大潮气量肺组织过度牵拉密切有关而且，肺表面活性物质还有减少细胞因子7释放和中性粒细胞的呼吸爆发，抑制免疫反应细胞功能，抑制增殖反应等抗炎作用，能通过减少细胞因子 mRNA 的表达而抑制肺泡巨噬细胞产生细胞因子 [25]。

因此，机械通气导致肺泡表面活性物质功能的改变在 VILI 的病理生理过程中发挥一定的作用五、VILI 治疗的新进展对 VILI 的机制的研究为其防治提供了新的思路，肺保护策略的实验和前瞻性的研究也取得了令人欣喜的结果1 药物治疗从抑制肺部炎症反应出发，Imai 对急性肺损伤家兔在接受常规机械通气前经气管内注入不同剂量的多克隆抗 TNF-a 抗体，结果发现，在机械通气 4小时后，肺内产生大量 TNF-a，无论是低剂量还是高剂量抗 TNF-a 抗体，都能显著改善氧合和呼吸顺应性，减轻肺脏局部的细胞浸润和病理损伤程度，从另一方面证实了 TNF-a 参与 VILI 的发病抗 TNF-a 抗体能减轻 VILI[26]王志萍报道 [27]，表面活性物质用于豚鼠迷走神经肺损伤，能明显减轻肺水肿，改善肺换气功能 利多卡因能抑制中性粒细胞黏附、趋化和代谢反应，可减轻多种原因引起的急性肺损伤 [28]Rimensberger 发现，用细胞粘附分子阻止剂 NPC15669（可抑制白细胞 β2-整合素表达） ，能明显改善 VILI 家兔氧合和肺顺应性，肺组织病理损伤程度也较对照组显著减轻 [17]有人报道，用同时具有抗氧化和抗炎反应功能的 Ambroxol 可以显著减轻大8潮气量诱发的 VILI，药物干预组大鼠肺脏局部氧化损伤减轻，TNF-a、IL-1β、IL-8 在肺灌洗液中的含量亦较对照组明显减少，组织病理学损伤程度也显著减轻 。

一氧化氮（NO）吸入应用，是近年来在 MV 时，通过纠正ALI 的病理生理改变，使肺功能改善的手段之一 NO 通过选择性扩张通气肺泡周围肺血管，纠正 ALI 时通气、血流比例失调，减少肺内分流，改善肺氧合 [29]2.允许性高 CO2通气（permissive hypercapnic ventilation, PHV） [30]VILI 高危患者可采用低潮气量（4-7ml/kg）通气，允许存在一定程度的高碳酸血症，PaCO2<7.80~11.80kPa，可防止肺泡容积及跨壁压过高，降低 VILI 的发生，实践证明，只要 PH 不低于7.20~7.25，对患者的危害并不明显皱军报道 [31]，和传统通气模式相比，高碳酸血症加最佳 PEEP 时 TNFa 明显降低，肺病理变化较轻3.压力控制通气：自 90 年代以后，多用“定压型”各种通气模式，和定容型相比，压力控制的模式可以有效的控制气道峰压和气道平均压力，并保证足够的肺泡通气量主要有压力辅助或控制通气，压力支持通。