第三章环境化学物的毒性作用及影响因素课件.ppt

一、基本概念1.毒物（Toxicant)：在一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质.2.毒性（toxicity）：毒物引起生物体损害的性质和能力Ú一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小是相对的，关键是此种物质与机体接触的量毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性Ú3.中毒（Toxication）：有害物引起生物机体出现功能或器质性改变而出现的疾病状态 9/12/20241毒物及其毒物及其分类分类•按毒物用途和分布范围分为：按毒物用途和分布范围分为： 工业化学品工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品日常化学品：化妆品、洗涤用品等；：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品农用化学品：如化肥、杀虫剂等；：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品医用化学品：如药物、消杀剂等；：如药物、消杀剂等； 环境污染物环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；：如废水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；：如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物军事毒物：如芥子气等战争毒素；：如芥子气等战争毒素； 放射性物质放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。

如放射性核素、天然放射性元素等9/12/202424.4.危险性（危险性（RiskRisk）与危害性）与危害性(hazard)(hazard)：： 危险性（危险度）：危险性（危险度）：在特定接触条件下，对有害物造成损害的可能性大小的定量估计 危害性：危害性：化学物质对人群造成损害的可能性5. 5. 剂量剂量（（DoseDose）：）：机体接触的外源化学物的数量多种表示方法6. 6. 效应（效应（Effect)Effect)与反应与反应(Response)(Response) 效应：效应：一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化 9/12/20243量效应量效应量效应量效应( ( ( (quantitativequantitativequantitativequantitative effect) effect) effect) effect)–观察结果属于观察结果属于观察结果属于观察结果属于计量计量计量计量资料，有强度和性质的差别，资料，有强度和性质的差别，资料，有强度和性质的差别，资料，有强度和性质的差别，以以以以数值数值数值数值表示表示表示表示•质效应质效应质效应质效应(quan(quan(quan(quanlitivelitivelitivelitive effect)effect)effect)effect)–属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，只能以数值表示，只能以数值表示，只能以数值表示，只能以““““有有有有””””或或或或““““无无无无””””、、、、““““异常异常异常异常””””或或或或““““正常正常正常正常””””等资料来表示等资料来表示等资料来表示等资料来表示. . . .9/12/20244反应反应反应反应( ( ( (response)response)response)response)：：：：是指接触一定是指接触一定是指接触一定是指接触一定外源外源外源外源物后，表现某种物后，表现某种物后，表现某种物后，表现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。

效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例一般以百分率或比值表示一般以百分率或比值表示一般以百分率或比值表示一般以百分率或比值表示•反应反应反应反应vsvsvsvs效应效应效应效应–效应仅涉及个体效应仅涉及个体效应仅涉及个体效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定，即一个人或动物；可以用一定，即一个人或动物；可以用一定，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度计量单位来表示其强度计量单位来表示其强度计量单位来表示其强度–反应则涉及群体反应则涉及群体反应则涉及群体反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度，如一组动物或一群人；其强度，如一组动物或一群人；其强度，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、用百分率或比值表示，如反应率、用百分率或比值表示，如反应率、用百分率或比值表示，如反应率、 死亡率死亡率死亡率死亡率9/12/20245毒理学常用的几个剂量概念毒理学常用的几个剂量概念9/12/20246 致死剂量指以机体死亡为观察指标而致死剂量指以机体死亡为观察指标而致死剂量指以机体死亡为观察指标而致死剂量指以机体死亡为观察指标而确定的外源化学物剂量。

按照可引起机体死亡率确定的外源化学物剂量按照可引起机体死亡率确定的外源化学物剂量按照可引起机体死亡率确定的外源化学物剂量按照可引起机体死亡率不同而有以下几种致死剂量：不同而有以下几种致死剂量：不同而有以下几种致死剂量：不同而有以下几种致死剂量：最大耐受量（最大耐受量（最大耐受量（最大耐受量（MTDMTDMTDMTD））））最小致死量最小致死量最小致死量最小致死量（（（（MLDMLDMLDMLD））））半数致死量（半数致死量（半数致死量（半数致死量（LDLDLDLD50505050））））绝对致死量（绝对致死量（绝对致死量（绝对致死量（LDLDLDLD100100100100））））(1) (1) 致死剂量致死剂量（（（（Lethal doseLethal dose，，，，LDLD））））9/12/20247最大耐受量（最大耐受量（最大耐受量（最大耐受量（MTDMTDMTDMTD））））最小致死量最小致死量最小致死量最小致死量（（（（MLDMLDMLDMLD））））半数致死量（半数致死量（半数致死量（半数致死量（LDLDLDLD50505050））））绝对致死量（绝对致死量（绝对致死量（绝对致死量（LDLDLDLD100100100100））））①①绝对致死量（绝对致死量（LDLD100100））指能引起所观察个体指能引起所观察个体全部死亡的最低剂量，全部死亡的最低剂量，或在实验中可引起实或在实验中可引起实验动物全部死亡的最验动物全部死亡的最低剂量。

低剂量9/12/20248 ②②②②半数致死量和半数致死浓度半数致死量和半数致死浓度半数致死量和半数致死浓度半数致死量和半数致死浓度 半数致死量（半数致死量（半数致死量（半数致死量（LDLDLDLD50505050））））又称致死又称致死又称致死又称致死中量，指引起一群个体中量，指引起一群个体中量，指引起一群个体中量，指引起一群个体50%50%50%50%死亡所死亡所死亡所死亡所需剂量 半数致死浓度（半数致死浓度（半数致死浓度（半数致死浓度（LCLCLCLC50505050），即引），即引），即引），即引起一群个体起一群个体起一群个体起一群个体50%50%50%50%死亡所需的浓度死亡所需的浓度死亡所需的浓度死亡所需的浓度一般以一般以一般以一般以mg/mmg/mmg/mmg/m3 3 3 3空气和空气和空气和空气和mg/Lmg/Lmg/Lmg/L水来表示水来表示水来表示水来表示 常用以表示常用以表示常用以表示常用以表示急性毒性急性毒性急性毒性急性毒性的大小 LDLDLDLD5050数值越数值越数值越数值越 小，表示外源化学物小，表示外源化学物小，表示外源化学物小，表示外源化学物的毒性越强的毒性越强的毒性越强的毒性越强; ; ; ;反之，反之，反之，反之，LDLDLDLD5050数值越大，数值越大，数值越大，数值越大，则毒性越低则毒性越低则毒性越低则毒性越低 最大耐受量（最大耐受量（最大耐受量（最大耐受量（MTDMTDMTDMTD））））最小致死量最小致死量最小致死量最小致死量（（（（MLDMLDMLDMLD））））半数致死量（半数致死量（半数致死量（半数致死量（LDLDLDLD50505050））））绝对致死量（绝对致死量（绝对致死量（绝对致死量（LDLDLDLD100100100100））））9/12/20249毒性分级：毒性分级： LDLD5050: :环境化学物毒性评价的重要参数。

环境化学物毒性评价的重要参数毒性等级毒性等级毒性等级毒性等级LDLD5050 mg/kg mg/kg吸收途径：吸收途径：吸收途径：吸收途径：极毒极毒极毒极毒<25<25白鼠口服白鼠口服白鼠口服白鼠口服<50<50皮肤接触皮肤接触皮肤接触皮肤接触<0.5 mg/l/4h<0.5 mg/l/4h呼吸吸入呼吸吸入呼吸吸入呼吸吸入有毒有毒有毒有毒25-20025-200白鼠口服白鼠口服白鼠口服白鼠口服50-40050-400皮肤接触皮肤接触皮肤接触皮肤接触0.5-20.5-2呼吸吸入呼吸吸入呼吸吸入呼吸吸入有害有害有害有害200-2000200-2000白鼠口服白鼠口服白鼠口服白鼠口服400-2000400-2000皮肤接触皮肤接触皮肤接触皮肤接触2-202-20呼吸吸入呼吸吸入呼吸吸入呼吸吸入欧共体有害物毒性分级指标9/12/202410 最小致死量（最小致死量（最小致死量（最小致死量（MLDMLDMLDMLD、、、、LDLDLDLDminminminmin或或或或LDLDLDLD01010101）指在一群个体中仅引）指在一群个体中仅引）指在一群个体中仅引）指在一群个体中仅引起个别死亡的最低剂量。

起个别死亡的最低剂量起个别死亡的最低剂量起个别死亡的最低剂量低于此剂量即不能使个体低于此剂量即不能使个体低于此剂量即不能使个体低于此剂量即不能使个体死亡 ③③最小致死量最小致死量最大耐受量（最大耐受量（最大耐受量（最大耐受量（MTDMTDMTDMTD））））最小致死量最小致死量最小致死量最小致死量（（（（MLDMLDMLDMLD））））半数致死量（半数致死量（半数致死量（半数致死量（LDLDLDLD50505050））））绝对致死量（绝对致死量（绝对致死量（绝对致死量（LDLDLDLD100100100100））））9/12/202411 最大耐受量（最大耐受量（最大耐受量（最大耐受量（MTDMTDMTDMTD或或或或LDLDLDLD0 0 0 0））））指在一群个体中不引起死指在一群个体中不引起死指在一群个体中不引起死指在一群个体中不引起死亡的最高剂量亡的最高剂量亡的最高剂量亡的最高剂量 最大耐受量（最大耐受量（最大耐受量（最大耐受量（MTDMTDMTDMTD））））最小致死量最小致死量最小致死量最小致死量（（（（MLDMLDMLDMLD））））半数致死量（半数致死量（半数致死量（半数致死量（LDLDLDLD50505050））））绝对致死量（绝对致死量（绝对致死量（绝对致死量（LDLDLDLD100100100100））））④④最大耐受量最大耐受量9/12/202412(2)半数效应剂量（ED50)：外源物引起机体某项生物效应发生50%改变所需要的剂量。

9/12/202413 最小有作用剂量最小有作用剂量（（（（MELMELMELMEL））））也也称称中毒阈剂量中毒阈剂量或或中毒阈值中毒阈值，，指外源化学物按一定方式或指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定途径与机体接触时，在一定时间内，使某项时间内，使某项灵敏的观察灵敏的观察指标开始出现异常指标开始出现异常变化或机变化或机体开始出现损害作用所需的体开始出现损害作用所需的最低剂量最低剂量 (3)(3)最小有作用剂量最小有作用剂量9/12/202414或指引起受试对象中的少数个体出现某种最轻或指引起受试对象中的少数个体出现某种最轻或指引起受试对象中的少数个体出现某种最轻或指引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量微的异常改变所需要的最低剂量微的异常改变所需要的最低剂量微的异常改变所需要的最低剂量MELMEL确切应称为确切应称为确切应称为确切应称为最低观察到作用剂量最低观察到作用剂量最低观察到作用剂量最低观察到作用剂量(LOEL)(LOEL)(LOEL)(LOEL)或或或或最低观察到有害作用剂量最低观察到有害作用剂量最低观察到有害作用剂量最低观察到有害作用剂量(LOAEL)(LOAEL)(LOAEL)(LOAEL)•LOELLOELLOELLOEL：：：：观察到任何效应的最低剂量。

观察到任何效应的最低剂量观察到任何效应的最低剂量观察到任何效应的最低剂量•LOAEL LOAEL LOAEL LOAEL （（（（Lowest-observed-adverse-effect Lowest-observed-adverse-effect Lowest-observed-adverse-effect Lowest-observed-adverse-effect levellevellevellevel）：）：）：）：可观察到有害效应的最低剂量可观察到有害效应的最低剂量可观察到有害效应的最低剂量可观察到有害效应的最低剂量9/12/202415 最大无作用剂量最大无作用剂量最大无作用剂量最大无作用剂量（（（（MNELMNELMNELMNEL）））） 又称未观察到又称未观察到又称未观察到又称未观察到作用剂量（作用剂量（作用剂量（作用剂量（NOELNOELNOELNOEL）或称）或称）或称）或称未未未未观察到有害作用的剂量观察到有害作用的剂量观察到有害作用的剂量观察到有害作用的剂量(NOAEL(NOAEL(NOAEL(NOAEL），），），），指外源化学物指外源化学物指外源化学物指外源化学物在在在在一定时间内一定时间内一定时间内一定时间内按一定方式按一定方式按一定方式按一定方式或途径与机体接触后，用或途径与机体接触后，用或途径与机体接触后，用或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观目前最为灵敏的方法和观目前最为灵敏的方法和观目前最为灵敏的方法和观察指标，察指标，察指标，察指标，未能观察未能观察未能观察未能观察到任何到任何到任何到任何对机体损害作用的对机体损害作用的对机体损害作用的对机体损害作用的最高剂最高剂最高剂最高剂量。

量 (4)最大无作用剂量9/12/202416 急性毒作用带急性毒作用带急性毒作用带急性毒作用带(Zac)(Zac)是指毒性上是指毒性上是指毒性上是指毒性上限与毒性下限之比值，一般以限与毒性下限之比值，一般以限与毒性下限之比值，一般以限与毒性下限之比值，一般以LDLD5050（（（（LCLC5050）代表毒性上限值，）代表毒性上限值，）代表毒性上限值，）代表毒性上限值，急性阈值（急性阈值（急性阈值（急性阈值（LimacLimac，常以，常以，常以，常以NOAELNOAEL作为其近似值）代表作为其近似值）代表作为其近似值）代表作为其近似值）代表毒性下限值，毒性下限值，毒性下限值，毒性下限值，即即即即Zac=LDZac=LD5050（（（（LCLC5050）／）／）／）／LimacLimac ZacZacZacZac值的大小反映急性阈剂量（阈浓度）距离值的大小反映急性阈剂量（阈浓度）距离值的大小反映急性阈剂量（阈浓度）距离值的大小反映急性阈剂量（阈浓度）距离LDLDLDLD50505050（（（（LCLCLCLC50505050）的宽窄。

的宽窄 ZacZacZacZac值大，表示受试化学物引起急性毒性的阈值大，表示受试化学物引起急性毒性的阈值大，表示受试化学物引起急性毒性的阈值大，表示受试化学物引起急性毒性的阈剂量距引起死亡的剂量之间的剂量范围大，引起急性剂量距引起死亡的剂量之间的剂量范围大，引起急性剂量距引起死亡的剂量之间的剂量范围大，引起急性剂量距引起死亡的剂量之间的剂量范围大，引起急性中毒死亡的危险性小；反之表明引起死亡的危险性大中毒死亡的危险性小；反之表明引起死亡的危险性大中毒死亡的危险性小；反之表明引起死亡的危险性大中毒死亡的危险性小；反之表明引起死亡的危险性大5)(5)急性毒作用带急性毒作用带9/12/202417•剂量剂量剂量剂量————效应效应效应效应（反应）（反应）（反应）（反应）关系：关系：关系：关系：即随着外源物的即随着外源物的即随着外源物的即随着外源物的剂量变剂量变剂量变剂量变化化化化，机体的，机体的，机体的，机体的毒效应的程度变化毒效应的程度变化毒效应的程度变化毒效应的程度变化，或出现某种效应的，或出现某种效应的，或出现某种效应的，或出现某种效应的个体在群体中所占个体在群体中所占个体在群体中所占个体在群体中所占比例变化比例变化比例变化比例变化•剂量剂量剂量剂量- - - -效应关系效应关系效应关系效应关系–表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关系效应强度之间的关系效应强度之间的关系效应强度之间的关系•剂量剂量剂量剂量- - - -反应关系反应关系反应关系反应关系–外源外源外源外源物的剂量与某一群体中效应发生率之间物的剂量与某一群体中效应发生率之间物的剂量与某一群体中效应发生率之间物的剂量与某一群体中效应发生率之间 的的的的关系关系关系关系三、剂量三、剂量-效应（效应（-反应）关系反应）关系9/12/202418•以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图，或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图，或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图，或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图，可得出一曲线。

可得出一曲线可得出一曲线可得出一曲线1 1 1 1、剂量、剂量、剂量、剂量————效应（反应）关系的基本类型：效应（反应）关系的基本类型：效应（反应）关系的基本类型：效应（反应）关系的基本类型：（（（（1 1 1 1）直线型：）直线型：）直线型：）直线型：仅在一些体外试验中一定剂量范围内仅在一些体外试验中一定剂量范围内存在2 2 2 2）抛物线型：）抛物线型：）抛物线型：）抛物线型：将剂量换成对数值后，可转化为直将剂量换成对数值后，可转化为直线3 3 3 3））））S-S-S-S-形曲线形曲线形曲线形曲线（（Logistic growth curve): Logistic growth curve): 9/12/202419图图图图3-1 3-1 剂量剂量剂量剂量- -反应曲线图反应曲线图反应曲线图反应曲线图 图3-1a （直线型） 图3-1b （抛物线型）9/12/202420图图图图3-1c 3-1c （（（（S S状线型）状线型）状线型）状线型）S型最为常见，分为对称和非对称两种9/12/202421四、毒性作用的类型四、毒性作用的类型1 1 1 1、局部和全身毒作用：、局部和全身毒作用：、局部和全身毒作用：、局部和全身毒作用：l局部毒作用：局部毒作用：局部毒作用：局部毒作用：在接触部位引起局部性直接损伤。

在接触部位引起局部性直接损伤在接触部位引起局部性直接损伤在接触部位引起局部性直接损伤l全身性毒作用：全身性毒作用：全身性毒作用：全身性毒作用：化学物被吸收后随血液循环分布于化学物被吸收后随血液循环分布于化学物被吸收后随血液循环分布于化学物被吸收后随血液循环分布于全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器官全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器官全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器官全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器官2 2 2 2、速发和迟发毒作用：、速发和迟发毒作用：、速发和迟发毒作用：、速发和迟发毒作用：l速发毒作用：速发毒作用：速发毒作用：速发毒作用：在一次性接触化学物后短时间内出现在一次性接触化学物后短时间内出现在一次性接触化学物后短时间内出现在一次性接触化学物后短时间内出现毒害作用毒害作用毒害作用毒害作用l迟发毒作用：迟发毒作用：迟发毒作用：迟发毒作用：接触化学物后在较长时间内才呈现的接触化学物后在较长时间内才呈现的接触化学物后在较长时间内才呈现的接触化学物后在较长时间内才呈现的毒作用9/12/2024223 3 3 3、可逆和不可逆毒作用：、可逆和不可逆毒作用：、可逆和不可逆毒作用：、可逆和不可逆毒作用：l可逆：可逆：可逆：可逆：停止接触化学物后，毒性危害可逐步减轻或停止接触化学物后，毒性危害可逐步减轻或停止接触化学物后，毒性危害可逐步减轻或停止接触化学物后，毒性危害可逐步减轻或消失消失消失消失: : : :浓度低、接触时间短，与组织的再生能力有关浓度低、接触时间短，与组织的再生能力有关浓度低、接触时间短，与组织的再生能力有关浓度低、接触时间短，与组织的再生能力有关l不可逆：不可逆：不可逆：不可逆：毒害作用继续存在甚至加重。

毒害作用继续存在甚至加重毒害作用继续存在甚至加重毒害作用继续存在甚至加重4 4 4 4、变态反应（过敏性反应）：、变态反应（过敏性反应）：、变态反应（过敏性反应）：、变态反应（过敏性反应）：通过机体免疫系统产生的危害通过机体免疫系统产生的危害通过机体免疫系统产生的危害通过机体免疫系统产生的危害化学物作为半抗原化学物作为半抗原化学物作为半抗原化学物作为半抗原与内源性蛋白质结合与内源性蛋白质结合与内源性蛋白质结合与内源性蛋白质结合激发抗体激发抗体激发抗体激发抗体形成抗体形成抗体形成抗体形成抗体+ + + +抗原抗原抗原抗原过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应5 5 5 5、特异体质反应、特异体质反应、特异体质反应、特异体质反应( ( ( (特发性反应特发性反应特发性反应特发性反应) ) ) )：：：：由遗传决定的特异体质对某种化学物的异常反应由遗传决定的特异体质对某种化学物的异常反应由遗传决定的特异体质对某种化学物的异常反应由遗传决定的特异体质对某种化学物的异常反应9/12/202423五、环境化学物的相互作用（联合毒性作用）五、环境化学物的相互作用（联合毒性作用）• 凡两种或两种以上的化学物同时或短期内凡两种或两种以上的化学物同时或短期内凡两种或两种以上的化学物同时或短期内凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的物的物的物的联合毒性作用联合毒性作用联合毒性作用联合毒性作用。

( ( (一一一一) ) ) )联合毒性作用发生原因：联合毒性作用发生原因：联合毒性作用发生原因：联合毒性作用发生原因：1 1 1 1、接触暴露阶段：在环境或食品中发生物理、化、接触暴露阶段：在环境或食品中发生物理、化、接触暴露阶段：在环境或食品中发生物理、化、接触暴露阶段：在环境或食品中发生物理、化学反应：学反应：学反应：学反应： A+BA+BA+BA+BA A A A   B(C) (new toxicity)B(C) (new toxicity)B(C) (new toxicity)B(C) (new toxicity)2 2 2 2、毒物动力学阶段：一种物质的存在可影响另一、毒物动力学阶段：一种物质的存在可影响另一、毒物动力学阶段：一种物质的存在可影响另一、毒物动力学阶段：一种物质的存在可影响另一种物质的毒质动力学过程种物质的毒质动力学过程种物质的毒质动力学过程种物质的毒质动力学过程: : : :吸收吸收吸收吸收→→→→分布分布分布分布→→→→转化转化转化转化→→→→排排排排泄泄泄泄3 3 3 3、毒效阶段、毒效阶段、毒效阶段、毒效阶段生理拮抗生理拮抗生理拮抗生理拮抗9/12/202424（二）联合作用的类型相加作用相加作用协同作用协同作用增强作用增强作用拮抗作用拮抗作用联联合合作作用用独立作用独立作用9/12/202425化学物化学物A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官（（（（1 1 1 1）相加作用（）相加作用（）相加作用（）相加作用（AdditionAdditionAdditionAddition）：）：）：）：C=A+BC=A+BC=A+BC=A+B化学性质相近或属同系，靶器官相同，作用机理相似化学性质相近或属同系，靶器官相同，作用机理相似化学性质相近或属同系，靶器官相同，作用机理相似化学性质相近或属同系，靶器官相同，作用机理相似物质，物质，物质，物质，如：大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用如：大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用如：大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用如：大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用9/12/202426化学物化学物化学物化学物A A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官效效应应C（（2 2）协同作用（）协同作用（SynergismSynergism）：）：C>A+BC>A+B 苯硫磷苯硫磷( (抑制胆碱酯酶活性抑制胆碱酯酶活性 ) ) 、马拉硫、马拉硫磷磷 9/12/202427化学物化学物化学物化学物A A化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应B B靶靶器器官官效效效效应应应应C C（（3 3）增强作用（）增强作用（PotentiationPotentiation）：）： 无毒性物质加强另外一种物质的毒性无毒性物质加强另外一种物质的毒性•如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同时给予如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同时给予四氯化碳，就会使四氯化碳的肝毒性大大增强四氯化碳，就会使四氯化碳的肝毒性大大增强9/12/202428化学物化学物化学物化学物A A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官效效应应C（4）拮抗作用（Antagonism）：M

毒性效应毒性效应毒性效应六、毒性作用的机制六、毒性作用的机制9/12/202431 化学毒物产生毒性的可能途径 化学毒物化学毒物化学毒物化学毒物吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄与靶分子相互作用与靶分子相互作用与靶分子相互作用与靶分子相互作用细胞功能失调、损伤细胞功能失调、损伤细胞功能失调、损伤细胞功能失调、损伤细胞修复功能失调细胞修复功能失调细胞修复功能失调细胞修复功能失调毒毒毒毒 性性性性①①①①终毒物终毒物终毒物终毒物的形成的形成的形成的形成②②②②③③③③9/12/202432（（一一））外源化学物的增毒与终毒物的形成外源化学物的增毒与终毒物的形成（（二二）） 终毒物与靶分子的反应终毒物与靶分子的反应（（三三）） 细胞功能障碍与毒性细胞功能障碍与毒性9/12/202433（（（（一一一一））））外源化学物的增毒与终毒物的形成外源化学物的增毒与终毒物的形成外源化学物的增毒与终毒物的形成外源化学物的增毒与终毒物的形成增毒增毒增毒增毒------------代谢活化代谢活化代谢活化代谢活化( Metabolic activation ):( Metabolic activation ):( Metabolic activation ):( Metabolic activation ):外源外源外源外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程。

化学物在体内经生物转化为终毒物的过程化学物在体内经生物转化为终毒物的过程化学物在体内经生物转化为终毒物的过程 毒性毒性毒性毒性大于母体毒性大于母体毒性大于母体毒性大于母体毒性 •增毒表现形式：增毒表现形式：增毒表现形式：增毒表现形式： 1.1.1.1.改变理化性质：乙二醇改变理化性质：乙二醇改变理化性质：乙二醇改变理化性质：乙二醇 ––––羟乙醛、羟乙醛盐、草羟乙醛、羟乙醛盐、草羟乙醛、羟乙醛盐、草羟乙醛、羟乙醛盐、草酸酸酸酸2.2.2.2.更高效率的与酶或受体结合的结构特性和反应性：更高效率的与酶或受体结合的结构特性和反应性：更高效率的与酶或受体结合的结构特性和反应性：更高效率的与酶或受体结合的结构特性和反应性：对硫磷对硫磷对硫磷对硫磷- - - -对氧磷对氧磷对氧磷对氧磷 3.3.3.3.产生亲电物、自由基、亲核物和氧化还原反应物产生亲电物、自由基、亲核物和氧化还原反应物产生亲电物、自由基、亲核物和氧化还原反应物产生亲电物、自由基、亲核物和氧化还原反应物•最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化氮（氮（氮（氮（NONONONO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。

化还原性反应物化还原性反应物化还原性反应物9/12/202434增毒过程主要是使外源化学物转变为：增毒过程主要是使外源化学物转变为：Ø亲电物（亲电物（electrphiles）） Ø自由基自由基（（free radicals）） Ø亲核物（亲核物（nucleophiles）） Ø氧化还原性反应物氧化还原性反应物 （（redox-active reductants））9/12/202435亲电子剂的形成•亲电子剂亲电子剂亲电子剂亲电子剂是含有一个缺电子原子是含有一个缺电子原子是含有一个缺电子原子是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电（带部分或全部正电（带部分或全部正电（带部分或全部正电荷）荷）荷）荷）的分子的分子的分子的分子( ( ( (有空轨道有空轨道有空轨道有空轨道) ) ) )该缺电子原子中的部分或全该缺电子原子中的部分或全该缺电子原子中的部分或全该缺电子原子中的部分或全部阳电荷使其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂部阳电荷使其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂部阳电荷使其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂部阳电荷使其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应中富含电子的原子反应。

中富含电子的原子反应中富含电子的原子反应•产生方式：产生方式：产生方式：产生方式：化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂ü经常是在外源化合物被细胞色素经常是在外源化合物被细胞色素经常是在外源化合物被细胞色素经常是在外源化合物被细胞色素P-450P-450P-450P-450或其他酶氧化或其他酶氧化或其他酶氧化或其他酶氧化成酮类、环氧化物及芳烃氧化物、成酮类、环氧化物及芳烃氧化物、成酮类、环氧化物及芳烃氧化物、成酮类、环氧化物及芳烃氧化物、α,β-α,β-α,β-α,β-不饱和酮及不饱和酮及不饱和酮及不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成的醛类、醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成的醛类、醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成的醛类、醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成的9/12/202436ü键异裂键异裂ü无机离子的氧化与还原无机离子的氧化与还原 Hg →→ HgHg →→ Hg2+2+ CrO CrO 4 4 2-2- →→ Cr →→ Cr3+3+ 常见亲电物常见亲电物①①正离子，如正离子，如H H+ +，，ClCl+ +、、BrBr+ +、、I I+ +，等；，等；②②可接收孤对电子的分子：如可接收孤对电子的分子：如AlClAlCl3 3,FeCl,FeCl3 3, ZnCl, ZnCl2 2③③羰基碳原子羰基碳原子(C=O)(C=O)等等9/12/202437苯并苯并(a)芘芘[benzo (a) pyrene，，BaP] P-4507,8-环氧苯并环氧苯并(a)芘芘 7,8-二羟二羟-BaP 7,8-二羟基二羟基-9,10-环氧环氧BaP 环氧化物水解环氧化物水解酶酶 (终致癌物终致癌物)此亲电子性强的终致癌物和DNA的亲核基团直接发生不可逆的共价结合，引起靶细胞基因突变。

9/12/202438自由基形成•自由基自由基自由基自由基（（（（free radicalsfree radicalsfree radicalsfree radicals））））是独立游离存在的带有是独立游离存在的带有是独立游离存在的带有是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子不成对电子的分子、原子或离子不成对电子的分子、原子或离子不成对电子的分子、原子或离子自由基主要是由自由基主要是由自由基主要是由自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂或电子俘获而产生于化合物的共价键发生均裂或电子俘获而产生于化合物的共价键发生均裂或电子俘获而产生于化合物的共价键发生均裂或电子俘获而产生　　　　　　　　　　　　　　　　CHCHCHCH3 3 3 3:H:H:H:HCHCHCHCH3 3 3 3• •+H+H+H+H• • CCl CCl CCl CCl4 4 4 4+e +e +e +e CClCClCClCCl3 3 3 3• •+Cl+Cl+Cl+Cl- - - -具有极高的反应活性。

具有极高的反应活性具有极高的反应活性具有极高的反应活性可攻击核酸、蛋白质、脂质等可攻击核酸、蛋白质、脂质等可攻击核酸、蛋白质、脂质等可攻击核酸、蛋白质、脂质等生物大分子，导致结构和功能的异常，出现癌变、生物大分子，导致结构和功能的异常，出现癌变、生物大分子，导致结构和功能的异常，出现癌变、生物大分子，导致结构和功能的异常，出现癌变、畸变、细胞死亡等畸变、细胞死亡等畸变、细胞死亡等畸变、细胞死亡等9/12/2024399/12/202440★★在与生物体有关的自由基中，最主要的是在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生在机体内产生活性氧活性氧(reactive (reactive oxygen species,ROS)oxygen species,ROS) 包括包括: :•氧中心自由基：氧中心自由基：O O2 2- -• • • •，和，和·OH·OH，，•某些氧的非自由基衍生物：某些氧的非自由基衍生物：H H2 2O O2 2、单线态、单线态氧、次氯酸、氧、次氯酸、NONOx x9/12/202441自由基的危害自由基的危害自由基的危害自由基的危害A A 自由基对核酸的攻击自由基对核酸的攻击Ø导致：导致：DNADNA主链断裂、单股主链断裂、单股DNADNA链断裂，碱基降解、链断裂，碱基降解、氢键断裂。

氢键断裂Ø当当DNADNA损伤不能修复时，即产生突变．损伤不能修复时，即产生突变．B B 自由基对蛋白质的攻击自由基对蛋白质的攻击Ø酶：分子交联或断解酶：分子交联或断解Ø膜蛋白：干扰细胞内离子稳态特别是钙稳态膜蛋白：干扰细胞内离子稳态特别是钙稳态C C 自由基对脂质的攻击自由基对脂质的攻击Ø对不饱和脂肪酸的攻击，导致脂质过氧化，损害对不饱和脂肪酸的攻击，导致脂质过氧化，损害细胞膜的结构和功能．细胞膜的结构和功能．( ( ( (如老年斑如老年斑如老年斑如老年斑就是由于脂类受就是由于脂类受就是由于脂类受就是由于脂类受氧自由基的氧化分解作用形成丙二醛所致氧自由基的氧化分解作用形成丙二醛所致氧自由基的氧化分解作用形成丙二醛所致氧自由基的氧化分解作用形成丙二醛所致) ) ) )9/12/202442亲核物的形成•亲亲核核物物的的形形成成是是毒毒物物活活化化作作用用较较少少见见的的一一种种机机制制例例如如：：苦苦杏杏仁仁经经肠肠道道ββ－－糖糖苷苷酶酶催催化化形形成成氰氰化化物物；；丙丙烯烯氰氰环环氧氧化化和和随随后后谷谷胱胱甘甘肽肽结结合合形形成成的的氰氰化化物物；；以以及及硝硝普普钠钠经经巯巯基基诱诱导导降解后形成氰化物等。

降解后形成氰化物等 9/12/202443氧化还原活性还原剂的形成硝酸盐硝酸盐硝酸盐硝酸盐小肠中由小肠中由小肠中由小肠中由还原细菌还原细菌还原细菌还原细菌亚硝酸酯或硝酸酯亚硝酸酯或硝酸酯亚硝酸酯或硝酸酯亚硝酸酯或硝酸酯谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽亚硝酸盐亚硝酸盐亚硝酸盐亚硝酸盐高铁血红蛋白高铁血红蛋白高铁血红蛋白高铁血红蛋白9/12/202444（二）终毒物与靶分子的反应（二）终毒物与靶分子的反应•毒理学上相关的靶标毒理学上相关的靶标是是大分子大分子，如，如核酸核酸（特别是（特别是DNADNA）和蛋白）和蛋白质质在小分子中，膜在小分子中，膜脂质最为常见脂质最为常见9/12/2024452、毒物对靶分子的影响、毒物对靶分子的影响•1.1.1.1.干扰正常受体和配体的相互作用：干扰正常受体和配体的相互作用：干扰正常受体和配体的相互作用：干扰正常受体和配体的相互作用：与蛋白质或与蛋白质或与蛋白质或与蛋白质或酶的活性中心结合酶的活性中心结合酶的活性中心结合酶的活性中心结合受体（受体（receptorreceptor）是许多组织细胞的生物大分子，）是许多组织细胞的生物大分子，与化学物即配体（与化学物即配体（ligandligand）相结合后形成配体）相结合后形成配体––受体复合物，能产生一定的生物学效应。

受体复合物，能产生一定的生物学效应•肉毒杆菌肉毒杆菌肉毒杆菌肉毒杆菌是一种生长在缺氧环境下的细菌，在罐是一种生长在缺氧环境下的细菌，在罐是一种生长在缺氧环境下的细菌，在罐是一种生长在缺氧环境下的细菌，在罐头食品及密封腌渍食物中具有极强的生存能力，头食品及密封腌渍食物中具有极强的生存能力，头食品及密封腌渍食物中具有极强的生存能力，头食品及密封腌渍食物中具有极强的生存能力，是一种致命病菌，在繁殖过程中分泌毒素，是目是一种致命病菌，在繁殖过程中分泌毒素，是目是一种致命病菌，在繁殖过程中分泌毒素，是目是一种致命病菌，在繁殖过程中分泌毒素，是目前毒性最强的毒素之一前毒性最强的毒素之一前毒性最强的毒素之一前毒性最强的毒素之一 9/12/202446生化武器生化武器生化武器生化武器 军队常常将这种毒素用于生化武器人军队常常将这种毒素用于生化武器人军队常常将这种毒素用于生化武器人军队常常将这种毒素用于生化武器人们食入和吸收这种毒素后，神经系统将遭到破坏，们食入和吸收这种毒素后，神经系统将遭到破坏，们食入和吸收这种毒素后，神经系统将遭到破坏，们食入和吸收这种毒素后，神经系统将遭到破坏，出现头晕、呼吸困难和肌肉乏力等症状。

出现头晕、呼吸困难和肌肉乏力等症状出现头晕、呼吸困难和肌肉乏力等症状出现头晕、呼吸困难和肌肉乏力等症状治疗面部痉挛治疗面部痉挛治疗面部痉挛治疗面部痉挛 科学家和美容学家正是看中了肉毒杆科学家和美容学家正是看中了肉毒杆科学家和美容学家正是看中了肉毒杆科学家和美容学家正是看中了肉毒杆菌毒素能使肌肉暂时麻痹这一功效菌毒素能使肌肉暂时麻痹这一功效菌毒素能使肌肉暂时麻痹这一功效菌毒素能使肌肉暂时麻痹这一功效 医学界原先将该毒素用于治疗面部痉挛和医学界原先将该毒素用于治疗面部痉挛和医学界原先将该毒素用于治疗面部痉挛和医学界原先将该毒素用于治疗面部痉挛和其他肌肉运动紊乱症，用它来麻痹肌肉神经，以其他肌肉运动紊乱症，用它来麻痹肌肉神经，以其他肌肉运动紊乱症，用它来麻痹肌肉神经，以其他肌肉运动紊乱症，用它来麻痹肌肉神经，以此达到停止肌肉痉挛的目的此达到停止肌肉痉挛的目的此达到停止肌肉痉挛的目的此达到停止肌肉痉挛的目的9/12/202447消除皱纹 在治疗过程中，医生们发现它在消除皱在治疗过程中，医生们发现它在消除皱纹方面有着异乎寻常的功能，其效果远远纹方面有着异乎寻常的功能，其效果远远超过其他任何一种化妆品或整容术。

超过其他任何一种化妆品或整容术 因此，利用肉毒杆菌毒素消除皱纹的整因此，利用肉毒杆菌毒素消除皱纹的整容手术应运而生，并因疗效显著而在很短容手术应运而生，并因疗效显著而在很短的时间内就风靡整个美国的时间内就风靡整个美国9/12/202448手术简单 将少量稀释过的肉毒杆菌毒素注入人体，毒素将少量稀释过的肉毒杆菌毒素注入人体，毒素将少量稀释过的肉毒杆菌毒素注入人体，毒素将少量稀释过的肉毒杆菌毒素注入人体，毒素将在将在将在将在2424至至至至4848小时内发挥作用，使面部肌肉暂时麻小时内发挥作用，使面部肌肉暂时麻小时内发挥作用，使面部肌肉暂时麻小时内发挥作用，使面部肌肉暂时麻痹和停止收缩，从而达到拉紧面部皮肤，消除面痹和停止收缩，从而达到拉紧面部皮肤，消除面痹和停止收缩，从而达到拉紧面部皮肤，消除面痹和停止收缩，从而达到拉紧面部皮肤，消除面部皱纹的目的但要想一直保持面部光滑无皱纹，部皱纹的目的但要想一直保持面部光滑无皱纹，部皱纹的目的但要想一直保持面部光滑无皱纹，部皱纹的目的但要想一直保持面部光滑无皱纹，只打一针是不够的，因为毒素将慢慢失去效用。

只打一针是不够的，因为毒素将慢慢失去效用只打一针是不够的，因为毒素将慢慢失去效用只打一针是不够的，因为毒素将慢慢失去效用人们需要每人们需要每人们需要每人们需要每4 4个月左右到医院去打上一支个月左右到医院去打上一支个月左右到医院去打上一支个月左右到医院去打上一支“ “毒针毒针毒针毒针” ”才能常葆青春才能常葆青春才能常葆青春才能常葆青春9/12/202449•正常情况下肌肉收缩的过程是：神经冲动正常情况下肌肉收缩的过程是：神经冲动正常情况下肌肉收缩的过程是：神经冲动正常情况下肌肉收缩的过程是：神经冲动→→→→乙酰乙酰乙酰乙酰胆碱胆碱胆碱胆碱→→→→终板电位终板电位终板电位终板电位→→→→肌肉动作电位肌肉动作电位肌肉动作电位肌肉动作电位→→→→肌肉收缩肌肉收缩肌肉收缩肌肉收缩. . . . 正常情况下正常情况下: :囊泡的做用是运送分泌蛋白，因为蛋囊泡的做用是运送分泌蛋白，因为蛋白质是大分子物质白质是大分子物质, ,进出生物膜要通过胞吞和胞进出生物膜要通过胞吞和胞吐作用吐作用, , 包着蛋白质的囊泡运到细胞膜后与之融包着蛋白质的囊泡运到细胞膜后与之融合合, ,而蛋白质就释放出来了而蛋白质就释放出来了; ;肉毒毒素肉毒毒素能能特异性特异性地与地与胆碱能神经末梢突触前膜的胆碱能神经末梢突触前膜的表面受体相结合表面受体相结合，，然后由吸附性胞饮而内转进入然后由吸附性胞饮而内转进入细胞内细胞内, ,因为此时囊泡不能再与突触前膜融合，因为此时囊泡不能再与突触前膜融合，从而有效地从而有效地抑制了胆碱能神经介质抑制了胆碱能神经介质——乙酰胆碱的乙酰胆碱的释放。

释放从而有效地从而有效地阻断了胆碱能神经传导阻断了胆碱能神经传导的生理的生理功能，尤其是神经功能，尤其是神经––肌肉接头部位特别敏感肌肉接头部位特别敏感9/12/202450　使因习惯性动作过度收缩或肥厚的表情肌松驰性　使因习惯性动作过度收缩或肥厚的表情肌松驰性　使因习惯性动作过度收缩或肥厚的表情肌松驰性　使因习惯性动作过度收缩或肥厚的表情肌松驰性麻痹，并麻痹，并麻痹，并麻痹，并进一步使表情肌因神经营养不良或失去进一步使表情肌因神经营养不良或失去进一步使表情肌因神经营养不良或失去进一步使表情肌因神经营养不良或失去神经支配而发生废用性萎缩，神经支配而发生废用性萎缩，神经支配而发生废用性萎缩，神经支配而发生废用性萎缩，从而调节肌肉运动从而调节肌肉运动从而调节肌肉运动从而调节肌肉运动平衡，起到除皱和瘦肌肉的目的，平衡，起到除皱和瘦肌肉的目的，平衡，起到除皱和瘦肌肉的目的，平衡，起到除皱和瘦肌肉的目的，简单讲就是通简单讲就是通简单讲就是通简单讲就是通过作用于神经使肌肉萎缩，达到瘦脸目的过作用于神经使肌肉萎缩，达到瘦脸目的过作用于神经使肌肉萎缩，达到瘦脸目的过作用于神经使肌肉萎缩，达到瘦脸目的。

科学科学家和美容学家看中了肉毒杆菌毒素能使肌肉暂时家和美容学家看中了肉毒杆菌毒素能使肌肉暂时家和美容学家看中了肉毒杆菌毒素能使肌肉暂时家和美容学家看中了肉毒杆菌毒素能使肌肉暂时麻痹这一功效麻痹这一功效麻痹这一功效麻痹这一功效•2009200920092009年年年年4 4 4 4月，国家批准肉毒毒素用于美容月，国家批准肉毒毒素用于美容月，国家批准肉毒毒素用于美容月，国家批准肉毒毒素用于美容 仅用于仅用于仅用于仅用于去除皱眉纹去除皱眉纹去除皱眉纹去除皱眉纹 9/12/2024512、细胞膜损伤、细胞膜损伤● ● 某些环境化学物可引起膜成分的改变：某些环境化学物可引起膜成分的改变：CClCCl4 4引起磷脂和胆固醇下降引起磷脂和胆固醇下降● ● 有些环境化学物可改变膜脂流动性：有些环境化学物可改变膜脂流动性：● ● 有的可影响膜上某些酶的活力有的可影响膜上某些酶的活力● ● 膜通透性的改变主要也是膜蛋白的改变：膜通透性的改变主要也是膜蛋白的改变：DDTDDT9/12/202452自由基对细胞膜的损伤自由基对细胞膜的损伤9/12/202453•自由基的形成与脂质过氧化的关系自由基的形成与脂质过氧化的关系自由基的形成与脂质过氧化的关系自由基的形成与脂质过氧化的关系①①①①启动阶段启动阶段启动阶段启动阶段：脂肪酸去氢，产生脂质自由基并启动：脂肪酸去氢，产生脂质自由基并启动：脂肪酸去氢，产生脂质自由基并启动：脂肪酸去氢，产生脂质自由基并启动脂质过氧化。

脂质过氧化脂质过氧化脂质过氧化 OHOHOHOH●●●●是最重要的脂质过氧化的诱导物是最重要的脂质过氧化的诱导物是最重要的脂质过氧化的诱导物是最重要的脂质过氧化的诱导物 ②②②②发展阶段发展阶段发展阶段发展阶段：已形成的自由基将作为启动子而产生：已形成的自由基将作为启动子而产生：已形成的自由基将作为启动子而产生：已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由基，使反应发展下去新的自由基，使反应发展下去新的自由基，使反应发展下去新的自由基，使反应发展下去 ③③③③终止阶段终止阶段终止阶段终止阶段：只有二个自由基相互作用，才能使自：只有二个自由基相互作用，才能使自：只有二个自由基相互作用，才能使自：只有二个自由基相互作用，才能使自由基反应链终止，消除自由基由基反应链终止，消除自由基由基反应链终止，消除自由基由基反应链终止，消除自由基 3.3.3.3.脂质过氧化损害脂质过氧化损害脂质过氧化损害脂质过氧化损害(lipid (lipid (lipid (lipid peroxidationperoxidationperoxidationperoxidation) ) ) ) 指主要由指主要由指主要由指主要由自由基自由基自由基自由基引起的多不饱和脂肪酸的引起的多不饱和脂肪酸的引起的多不饱和脂肪酸的引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。

氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用9/12/202454脂质过氧化的后果：脂质过氧化的后果：脂质过氧化的后果：脂质过氧化的后果： ①①①①细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍②②②②脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害的是一些不饱和醛类特别有害的是一些不饱和醛类特别有害的是一些不饱和醛类特别有害的是一些不饱和醛类③③③③对对对对DNADNADNADNA影响：影响：影响：影响：ⅠⅠⅠⅠ、脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起、脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起、脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起、脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起DNADNADNADNA碱碱碱碱基，特别是基，特别是基，特别是基，特别是鸟嘌呤碱基（鸟嘌呤碱基（鸟嘌呤碱基（鸟嘌呤碱基（C-8C-8C-8C-8）的氧化）的氧化）的氧化）的氧化；；；；ⅡⅡⅡⅡ、脂质过氧化物的分解产物，、脂质过氧化物的分解产物，、脂质过氧化物的分解产物，、脂质过氧化物的分解产物，丙二醛丙二醛丙二醛丙二醛可以共价可以共价可以共价可以共价结合方式导致结合方式导致结合方式导致结合方式导致DNADNADNADNA链断裂和交联。

链断裂和交联链断裂和交联链断裂和交联9/12/202455碱基损伤碱基损伤•活性氧攻击活性氧攻击DNADNA的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的C8C8，，嘧啶的嘧啶的C5C5与与C6C6双键9/12/202456防御系统9/12/202457体内防御系统：体内防御系统：体内防御系统：体内防御系统： SODSODSODSOD歧化酶，过氧化氢酶（歧化酶，过氧化氢酶（歧化酶，过氧化氢酶（歧化酶，过氧化氢酶（CATCATCATCAT），谷胱苷肽过氧），谷胱苷肽过氧），谷胱苷肽过氧），谷胱苷肽过氧化酶化酶化酶化酶(GSH-Px), GSH, VA, VE, Vc(GSH-Px), GSH, VA, VE, Vc(GSH-Px), GSH, VA, VE, Vc(GSH-Px), GSH, VA, VE, Vc、胡萝卜素等胡萝卜素等胡萝卜素等胡萝卜素等抗氧化酶： 超氧化物歧化酶（superoxide dimutases，SOD） 2O2-+2H+——→H2O2+O2过氧化氢酶（Catalase，CAT） 2H2O2——→2H2O+O2谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px H2O2+2GSH——→2H20+GSSG9/12/2024584.4.4.4.亲电子与核酸结合亲电子与核酸结合亲电子与核酸结合亲电子与核酸结合 ☆ ☆ ☆ ☆核酸：核酸：核酸：核酸：RNA, DNARNA, DNARNA, DNARNA, DNA ☆ ☆ ☆ ☆结合方式：共价结合、氢键结合、嵌入碱基对结合方式：共价结合、氢键结合、嵌入碱基对结合方式：共价结合、氢键结合、嵌入碱基对结合方式：共价结合、氢键结合、嵌入碱基对，导致遗传信息的错误表达。

导致遗传信息的错误表达导致遗传信息的错误表达导致遗传信息的错误表达 　　　　 ☆ ☆ ☆ ☆它们可攻击核酸碱基的不同位点，干扰它们可攻击核酸碱基的不同位点，干扰它们可攻击核酸碱基的不同位点，干扰它们可攻击核酸碱基的不同位点，干扰DNADNADNADNA的复的复的复的复制和修复，造成遗传改变（非致死性遗传改变）制和修复，造成遗传改变（非致死性遗传改变）制和修复，造成遗传改变（非致死性遗传改变）制和修复，造成遗传改变（非致死性遗传改变）．．．．9/12/2024591.ATP1.ATP1.ATP1.ATP耗竭（干扰细胞能量产生）：耗竭（干扰细胞能量产生）：耗竭（干扰细胞能量产生）：耗竭（干扰细胞能量产生）： ATPATPATPATP作为生物合成的化学物质和能量的主要作为生物合成的化学物质和能量的主要作为生物合成的化学物质和能量的主要作为生物合成的化学物质和能量的主要来源在细胞维持中起核心作用它对肌肉收缩和细来源在细胞维持中起核心作用它对肌肉收缩和细来源在细胞维持中起核心作用。

它对肌肉收缩和细来源在细胞维持中起核心作用它对肌肉收缩和细胞骨架的聚合作用、细胞运动、细胞分裂、囊泡转胞骨架的聚合作用、细胞运动、细胞分裂、囊泡转胞骨架的聚合作用、细胞运动、细胞分裂、囊泡转胞骨架的聚合作用、细胞运动、细胞分裂、囊泡转运提供能量和维持细胞形态都是必不可少的运提供能量和维持细胞形态都是必不可少的运提供能量和维持细胞形态都是必不可少的运提供能量和维持细胞形态都是必不可少的 化学能通过化学能通过化学能通过化学能通过ATPATPATPATP水解为水解为水解为水解为ADPADPADPADP或或或或AMPAMPAMPAMP的形式来的形式来的形式来的形式来释放ADPADPADPADP粒体中由粒体中由粒体中由粒体中由ATPATPATPATP合酶重新磷酸化化学合酶重新磷酸化化学合酶重新磷酸化化学合酶重新磷酸化化学物可阻碍这些过程，干扰线粒体物可阻碍这些过程，干扰线粒体物可阻碍这些过程，干扰线粒体物可阻碍这些过程，干扰线粒体ATPATPATPATP合成，严重时细合成，严重时细合成，严重时细合成，严重时细胞功能丧失甚至死亡。

胞功能丧失甚至死亡胞功能丧失甚至死亡胞功能丧失甚至死亡三）细胞功能障碍与毒性9/12/2024602. 2.细胞内细胞内细胞内细胞内CaCa2+2+稳态失调：稳态失调：稳态失调：稳态失调：细胞内的钙：游离的钙离子和与蛋白质结合的钙细胞内的钙：游离的钙离子和与蛋白质结合的钙细胞内的钙：游离的钙离子和与蛋白质结合的钙细胞内的钙：游离的钙离子和与蛋白质结合的钙结合部位：结合部位：结合部位：结合部位：a a a a、细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，、细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，、细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，、细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，b b b b、、、、结合在可溶性蛋白质结合在可溶性蛋白质结合在可溶性蛋白质结合在可溶性蛋白质功能：功能：功能：功能：①①①①信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白各种酶反应系统或功能性蛋白各种酶反应系统或功能性蛋白各种酶反应系统或功能性蛋白 ②②②②辅酶或辅基：辅酶或辅基：辅酶或辅基：辅酶或辅基：9/12/202461钙稳态失调的机制钙稳态失调的机制钙稳态失调的机制钙稳态失调的机制 Ì细胞内钙稳态的失调细胞内钙稳态的失调细胞内钙稳态的失调细胞内钙稳态的失调 细胞细胞细胞细胞CaCaCaCa2+2+2+2+信号的改变在各种病理及毒理信号的改变在各种病理及毒理信号的改变在各种病理及毒理信号的改变在各种病理及毒理学过程中起重要的作用。

在细胞受损时可导致学过程中起重要的作用在细胞受损时可导致学过程中起重要的作用在细胞受损时可导致学过程中起重要的作用在细胞受损时可导致CaCaCaCa2+2+2+2+内流增加，或内流增加，或内流增加，或内流增加，或CaCaCaCa2+2+2+2+从细胞内贮存部位释放增加，或从细胞内贮存部位释放增加，或从细胞内贮存部位释放增加，或从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出抑制细胞膜向外逐出抑制细胞膜向外逐出抑制细胞膜向外逐出CaCaCaCa2+2+2+2+，表现为细胞内，表现为细胞内，表现为细胞内，表现为细胞内CaCaCaCa2+2+2+2+浓度浓度浓度浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为为为为细胞内钙稳态的失调细胞内钙稳态的失调细胞内钙稳态的失调细胞内钙稳态的失调 9/12/202462钙稳态失调的机制•钙稳态失调学说钙稳态失调学说钙稳态失调学说钙稳态失调学说 CaCaCaCa2+2+2+2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常这种失调或紊乱，将完全破坏正常这种失调或紊乱，将完全破坏正常这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的短暂的短暂的短暂的短暂的CaCaCaCa2+2+2+2+瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。

构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程这就是所谓中毒机制中钙稳态失调学说这就是所谓中毒机制中钙稳态失调学说这就是所谓中毒机制中钙稳态失调学说这就是所谓中毒机制中钙稳态失调学说 9/12/202463钙稳态失调的机制•钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤：钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤：钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤：钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤： ü钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸内切酶酸内切酶酸内切酶酸内切酶 ü损害线粒体损害线粒体损害线粒体损害线粒体 ü与细胞凋亡有关与细胞凋亡有关与细胞凋亡有关与细胞凋亡有关 ：激活核酸内切酶：激活核酸内切酶：激活核酸内切酶：激活核酸内切酶9/12/202464七、影响毒性作用的因素七、影响毒性作用的因素毒性作用毒性作用毒性作用毒性作用是毒物与生物是毒物与生物是毒物与生物是毒物与生物( ( ( (人或动物人或动物人或动物人或动物) ) ) )机体相互作机体相互作机体相互作机体相互作用的结果。

用的结果用的结果用的结果外源化外源化合物合物机体机体因素因素环境环境毒性毒性毒性毒性作用作用作用作用9/12/202465影响毒性作用的因素影响毒性作用的因素•外源化学物的结构和性质外源化学物的结构和性质•机体状况机体状况•接触条件接触条件•环境因素环境因素9/12/202466（（一一））化学结构化学结构和性质化合物的化合物的化学结构化学结构化合物的理化性质化合物的理化性质化合物的化合物的化学活性化学活性化合物的化合物的生物活性生物活性9/12/2024671、、 化学结构化学结构•1)1)取代基的影响取代基的影响•2)2)异构体和立体构型异构体和立体构型 •3)3)同系物的碳原子数和结构的影响同系物的碳原子数和结构的影响 •4)4)分子饱和度分子饱和度 •5)5)与营养物和内源性物质的相似性与营养物和内源性物质的相似性 9/12/202468HHHHHHCH3麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能例11）取代基的影响9/12/202469HHHHHHNH2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能9/12/2024701 1）取代基的影响）取代基的影响例例例例2 2 2 2 烷烷烃烃类类的的氢氢若若为为卤卤族族元元素素取取代代时时其其毒毒性性增增强强，，对对肝肝的的毒毒作作用用增增加加；；且且取取代代愈愈多多，，毒毒性性愈愈大大，， CHCH3 3Cl Cl < < CH CH2 2ClCl2 2 < < CHCl CHCl3 3 < < CClCCl4 4卤素取代后,可使分子极性增加，容易与酶系统结合而使其毒性增加。

9/12/2024719/12/2024723 3））同系物的碳原子数和结构的影响：同系物的碳原子数和结构的影响： 烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多 毒毒性愈大性愈大( (甲醇与甲醛除外甲醇与甲醛除外) )但碳原子数超过一定限但碳原子数超过一定限度时度时( (一般为一般为7 7～～9 9个碳原子个碳原子) )，毒性反而下降，毒性反而下降( (如戊烷如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低) ) 多环芳香烃多环芳香烃：： 三环以下的无致癌活性；三环以下的无致癌活性； 五环的具有明显致癌活性；五环的具有明显致癌活性； 七环以上的母体化合物无致癌活性七环以上的母体化合物无致癌活性4 4 4 4）分子饱和度）分子饱和度）分子饱和度）分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性烷的毒性烷的毒性烷的毒性< < < <乙烯的毒性乙烯的毒性乙烯的毒性乙烯的毒性< < < <乙炔的毒性。

乙炔的毒性乙炔的毒性乙炔的毒性9/12/2024735 5 5 5）与营养物和内源性物质的相似性）与营养物和内源性物质的相似性）与营养物和内源性物质的相似性）与营养物和内源性物质的相似性 某些外源化学物结构与主动转运载某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟统吸收例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收钙转运系统主动吸收 9/12/2024749/12/202475 2 2、理化性质、理化性质、理化性质、理化性质溶解度溶解度溶解度溶解度分散度分散度分散度分散度 挥发性挥发性挥发性挥发性比比比比 重重重重 电离度和荷电性电离度和荷电性电离度和荷电性电离度和荷电性纯纯纯纯 度度度度9/12/202476（（1 1））溶解度溶解度 ①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。

如As2O3（砒霜）溶解度较As2S3（雄黄）大3万倍，其毒性亦大 ②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿 ③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统9/12/202477•是指物质被分散的程度是指物质被分散的程度–与什么相关？与什么相关？与什么相关？与什么相关？–粉尘粉尘(particle)(particle)•即颗粒越小分散度越大，反之，即颗粒越小分散度越大，反之，•颗粒越大分散度越小颗粒越大分散度越小–影响进入呼吸道的深度影响进入呼吸道的深度•阻留阻留！！–影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解–影响化学物活性影响化学物活性•颗粒越小除分散度越大外颗粒越小除分散度越大外•表面积越大，生物活性也越强表面积越大，生物活性也越强（（2）分散度）分散度9/12/202478 大于大于大于大于10μm10μm颗粒在上呼吸道颗粒在上呼吸道颗粒在上呼吸道颗粒在上呼吸道被被被被阻，阻，阻，阻， 5μm5μm以下的颗粒可达呼吸道深部，以下的颗粒可达呼吸道深部，以下的颗粒可达呼吸道深部，以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于小于小于小于0.5μm0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出，的颗粒易经呼吸道再排出，的颗粒易经呼吸道再排出，的颗粒易经呼吸道再排出， 小于小于小于小于0.1μm0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。

的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁 毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性解度，从而可影响毒性解度，从而可影响毒性解度，从而可影响毒性9/12/2024799/12/202480•常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压–会怎样？会怎样？会怎样？会怎样？–易于经呼吸道吸收易于经呼吸道吸收易于经呼吸道吸收易于经呼吸道吸收–导致毒性相差较大导致毒性相差较大导致毒性相差较大导致毒性相差较大•有机溶剂的有机溶剂的有机溶剂的有机溶剂的LDLDLDLD50505050值相似，即值相似，即值相似，即值相似，即绝对毒性绝对毒性绝对毒性绝对毒性相当相当相当相当•如苯与苯乙烯的如苯与苯乙烯的如苯与苯乙烯的如苯与苯乙烯的LC LC LC LC 50505050值均为值均为值均为值均为45mg/L45mg/L45mg/L45mg/L•但苯较苯乙烯但苯较苯乙烯但苯较苯乙烯但苯较苯乙烯( ( ( (挥发度仅及苯的挥发度仅及苯的挥发度仅及苯的挥发度仅及苯的1/11)1/11)1/11)1/11)更易挥发更易挥发更易挥发更易挥发•所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性则低得多比苯的危害性则低得多比苯的危害性则低得多比苯的危害性则低得多（（（（3 3））））挥发性挥发性挥发性挥发性9/12/202481相对毒性: 将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。

相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度9/12/202482 （（ 4 4 4 4）比重）比重）比重）比重 在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气池、竖井、地窖地沟和废矿井中，有毒气体可能因池、竖井、地窖地沟和废矿井中，有毒气体可能因池、竖井、地窖地沟和废矿井中，有毒气体可能因池、竖井、地窖地沟和废矿井中，有毒气体可能因比重不同而分层，不乏贸然下去导致中毒事故的报道比重不同而分层，不乏贸然下去导致中毒事故的报道比重不同而分层，不乏贸然下去导致中毒事故的报道比重不同而分层，不乏贸然下去导致中毒事故的报道 化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生9/12/202483（（（（5 5 5 5）电离度和荷电性：）电离度和荷电性：）电离度和荷电性：）电离度和荷电性：电离度电离度电离度电离度: : : :化合物呈现化合物呈现化合物呈现化合物呈现1/21/21/21/2电离型和电离型和电离型和电离型和1/21/21/21/2非电离型时非电离型时非电离型时非电离型时的的的的pHpHpHpH值，即该外源化合物的值，即该外源化合物的值，即该外源化合物的值，即该外源化合物的pKapKapKapKa值。

值化合物以简单扩散方式跨膜转运，如化合物以简单扩散方式跨膜转运，如pKapKapKapKa值不同，值不同，值不同，值不同，化合物在化合物在化合物在化合物在pHpHpHpH值不同的局部环境中电离程度不同，从值不同的局部环境中电离程度不同，从值不同的局部环境中电离程度不同，从值不同的局部环境中电离程度不同，从而影响跨膜转运而影响跨膜转运而影响跨膜转运而影响跨膜转运在体内内环境下，弱酸或弱碱有机化合物，一般，在体内内环境下，弱酸或弱碱有机化合物，一般，电离度越低，毒性较大电离度越低，毒性较大9/12/202484（（（（6 6））））不纯物不纯物不纯物不纯物和化学物的稳定性和化学物的稳定性和化学物的稳定性和化学物的稳定性 在生产环境中生产或使用的化学物质常在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定响对一些化合物毒性的正确评定 9/12/202485 例: 除草剂除草剂2,4,5-2,4,5-三氯苯氧乙酸三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)(2,4,5-T)，，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯杂有相当量的四氯二苯- -对位对位- -二恶烷二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性，此种杂质毒性非常大，急性经口经口LDLD5050( (雌大鼠雌大鼠) )仅为仅为2,4,5-T2,4,5-T的雌大鼠经口的雌大鼠经口LDLD5050的的400400万分之一。

因此，即使万分之一因此，即使2,4,5-T2,4,5-T中杂质含中杂质含量很低量很低( (低于低于0.5mg/kg)0.5mg/kg)，仍影响其毒性仍影响其毒性2,4,5-T2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T2,4,5-T本身所致本身所致 9/12/202486（二）机体的状况（二）机体的状况9/12/202487机体内机体内机体内机体内有哪些有哪些有哪些有哪些因素可影响因素可影响因素可影响因素可影响毒毒毒毒物的毒物的毒物的毒物的毒性性性性作用作用作用作用？？？？–物种间遗传学差异物种间遗传学差异物种间遗传学差异物种间遗传学差异–个体遗传学差异个体遗传学差异个体遗传学差异个体遗传学差异–机体其他因素机体其他因素机体其他因素机体其他因素•？？？？•生长生长生长生长( ( ( (健康健康健康健康) ) ) )•发育发育发育发育9/12/202488•不同物种（不同物种（不同物种（不同物种（species)species)species)species)、品系、品系、品系、品系(strain)(strain)(strain)(strain)的动物由于其的动物由于其的动物由于其的动物由于其遗传遗传遗传遗传差异差异差异差异决定了决定了决定了决定了它们它们它们它们对对对对毒毒毒毒物物物物的的的的————差异差异差异差异–代谢转化方式代谢转化方式代谢转化方式代谢转化方式量的差异：意味着占优势的代谢途径不同，可导量的差异：意味着占优势的代谢途径不同，可导量的差异：意味着占优势的代谢途径不同，可导量的差异：意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。

小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶致毒性反应的不同小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶致毒性反应的不同小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶致毒性反应的不同小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为活性为活性为活性为141141141141活性单位，大鼠为活性单位，大鼠为活性单位，大鼠为活性单位，大鼠为84848484，免为，免为，免为，免为22222222质的差异：猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同质的差异：猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同质的差异：猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同质的差异：猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛工酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛工酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛工酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感酸结合解毒的动物敏感酸结合解毒的动物敏感酸结合解毒的动物敏感 1、物种间遗传学的差异、物种间遗传学的差异9/12/2024899/12/2024909/12/202491•选择毒性选择毒性选择毒性选择毒性( ( ( (selective toxicity)selective toxicity)selective toxicity)selective toxicity)：在接触条件完：在接触条件完：在接触条件完：在接触条件完全相同情况下，全相同情况下，全相同情况下，全相同情况下，毒毒毒毒物对某种物对某种物对某种物对某种( ( ( (些些些些) ) ) )生物物质生物物质生物物质生物物质( ( ( (living living living living matter)matter)matter)matter)的毒性较大，而对另一种的毒性较大，而对另一种的毒性较大，而对另一种的毒性较大，而对另一种( ( ( (些些些些) ) ) )生命物质的生命物质的生命物质的生命物质的毒性较小的现象毒性较小的现象毒性较小的现象毒性较小的现象•不利：不利：不利：不利：给毒理学中用某一种属给毒理学中用某一种属给毒理学中用某一种属给毒理学中用某一种属( ( ( (实验动物实验动物实验动物实验动物) ) ) )来预测来预测来预测来预测毒毒毒毒物对另一种属物对另一种属物对另一种属物对另一种属的的的的毒性效应造成一定困难或障碍毒性效应造成一定困难或障碍毒性效应造成一定困难或障碍毒性效应造成一定困难或障碍•有利：有利：有利：有利：人们又利用生物的多样性和选择毒性，研人们又利用生物的多样性和选择毒性，研人们又利用生物的多样性和选择毒性，研人们又利用生物的多样性和选择毒性，研究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质无损害作用的新产品，如农药、无损害作用的新产品，如农药、无损害作用的新产品，如农药、无损害作用的新产品，如农药、 抗生素抗生素抗生素抗生素选择毒性的意义选择毒性的意义9/12/202492–转化速率转化速率转化速率转化速率例如各种动物的脉率（次／分钟）随体重增加而降例如各种动物的脉率（次／分钟）随体重增加而降例如各种动物的脉率（次／分钟）随体重增加而降例如各种动物的脉率（次／分钟）随体重增加而降低：小鼠低：小鼠低：小鼠低：小鼠600600600600次，大鼠次，大鼠次，大鼠次，大鼠352352352352次，豚鼠次，豚鼠次，豚鼠次，豚鼠290290290290次，猫次，猫次，猫次，猫240240240240次，次，次，次，兔兔兔兔251251251251次，狗次，狗次，狗次，狗120120120120次，绵羊次，绵羊次，绵羊次，绵羊43434343次，马次，马次，马次，马38383838次。

以人心脏次以人心脏次以人心脏次以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为每分钟输出量占总血量的比值为每分钟输出量占总血量的比值为每分钟输出量占总血量的比值为1 1 1 1，则小鼠为，则小鼠为，则小鼠为，则小鼠为20202020，所，所，所，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长这可以剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长这可以剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长这可以剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感部分解释人比小鼠对毒物更敏感部分解释人比小鼠对毒物更敏感部分解释人比小鼠对毒物更敏感9/12/202493•一个人的酒量一个人的酒量85%85%先天决定，先天决定，15%15%靠后天训练改变酒精在人体靠后天训练改变酒精在人体内消化道吸收，主要在肝脏代谢为内消化道吸收，主要在肝脏代谢为乙醛，再由乙醛脱氢酶而转变为乙乙醛，再由乙醛脱氢酶而转变为乙酰辅酶酰辅酶A A，进一步转化为乙酸盐，，进一步转化为乙酸盐，最后转化为最后转化为COCO2 2和和H H2 2O O。

•酒精代谢速率因人而异，酒精酒精代谢速率因人而异，酒精代谢快，乙醛代谢慢的人，酒量最代谢快，乙醛代谢慢的人，酒量最差100100人当中，人当中，6 6、、7 7人属于这种人属于这种情况那些喝酒脸红的人就是乙醛情况那些喝酒脸红的人就是乙醛代谢慢的缘故酒精代谢慢，乙醛代谢慢的缘故酒精代谢慢，乙醛代谢快的人，正相反，酒量最好代谢快的人，正相反，酒量最好乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的活性由乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的活性由基因决定基因决定9/12/2024942、个体间遗传学的差异、个体间遗传学的差异9/12/202495l发育状态发育状态/ /年龄年龄–新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高，感性平均高，Rule of thumb: 3Rule of thumb: 3倍倍–原因原因l l不同年龄动物酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤不同年龄动物酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤和黏膜通透性及肾脏清除率等方面的差异和黏膜通透性及肾脏清除率等方面的差异l l新生动物血脑屏障发育不完善，对某些神经毒物较新生动物血脑屏障发育不完善，对某些神经毒物较敏感。

敏感l性别：可能主要与性激素和代谢转化功能不同有关性别：可能主要与性激素和代谢转化功能不同有关l营养状态营养状态：影响机体对毒物的生物代谢和毒性效应：影响机体对毒物的生物代谢和毒性效应3、其他因素对毒作用的影响、其他因素对毒作用的影响9/12/202496l健康状况当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现会加剧或加速毒作用出现例如：例如：肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感免疫过高或过低免疫过高或过低9/12/202497l l季节或昼夜节律季节或昼夜节律季节或昼夜节律季节或昼夜节律 表表表表 不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律种属种属种属种属试试试试 剂剂剂剂给药时间给药时间给药时间给药时间毒作用表现毒作用表现毒作用表现毒作用表现小鼠小鼠小鼠小鼠 苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥 2:00 Am2:00 Am 睡眠时间最短睡眠时间最短睡眠时间最短睡眠时间最短 2:00 Pm2:00 Pm 睡眠时间最长睡眠时间最长睡眠时间最长睡眠时间最长人人人人 水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸 8:00 Am8:00 Am 排出速度慢，体内停留时间长排出速度慢，体内停留时间长排出速度慢，体内停留时间长排出速度慢，体内停留时间长 8:00 Pm8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间短排出速度快，体内停留时间短排出速度快，体内停留时间短排出速度快，体内停留时间短大鼠大鼠大鼠大鼠 苯巴比妥钠苯巴比妥钠苯巴比妥钠苯巴比妥钠 春春春春 季季季季 睡眠时间最长睡眠时间最长睡眠时间最长睡眠时间最长 秋秋秋秋 季季季季 睡眠时间最短睡眠时间最短睡眠时间最短睡眠时间最短9/12/202498（三）接触条件（三）接触条件（三）接触条件（三）接触条件实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。

在相同的器官将有差别，中毒效应也不尽相同在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同一般认为，接触化合物吸收速收率也不尽相同一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射度和毒性大小的顺序是：静脉注射> >腹腔注射肌腹腔注射肌肉注射肉注射 经口经口> >经皮 9/12/202499温度温度温度温度湿度湿度湿度湿度高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间长接触时间长接触时间长接触时间四）环境因素（四）环境因素（四）环境因素（四）环境因素9/12/2024100伦敦烟雾事件伦敦烟雾事件1952年年12月月5-8日日原因：原因：1.冬季取暖燃煤和工业燃煤排放冬季取暖燃煤和工业燃煤排放的烟雾的烟雾2.气温低、气压高、风速很低、气温低、气压高、风速很低、湿度大、有逆温产生湿度大、有逆温产生后果后果: 4天时间死亡人数达天时间死亡人数达4000多人，多人，一周内，该地区的死亡总数为一周内，该地区的死亡总数为一周内，该地区的死亡总数为一周内，该地区的死亡总数为4703470347034703人，人，人，人， 2个月后，又有个月后，又有8000多多人陆续丧生人陆续丧生。

数据：数据： 伦敦上空大气中烟尘浓度比平伦敦上空大气中烟尘浓度比平时高时高10倍，倍，SO2 的浓度是平时的浓度是平时的的6倍倍9/12/2024102•1. 1.亲电物亲电物 •2. 2.自由基自由基 •3. 3.亲核物亲核物 •4. 4.相对毒性相对毒性•5. 5.试述外源化学物代谢活化及意义试述外源化学物代谢活化及意义•6. 6.试述终毒物对靶分子的影响试述终毒物对靶分子的影响 •7. 7.细胞调节和维持功能障碍与毒性关系如何细胞调节和维持功能障碍与毒性关系如何 •8. 8.试述化学毒物对机体损伤的主要机制试述化学毒物对机体损伤的主要机制•9. 9.试述影响外源化合物在体内作用的主要因素试述影响外源化合物在体内作用的主要因素•10.10.毒性作用基本概念毒性作用基本概念9/12/2024103• •1. 1. 毒物是毒物是毒物是毒物是 A.A.对大鼠经口对大鼠经口对大鼠经口对大鼠经口LD50>500mg/kgLD50>500mg/kg体重的物质体重的物质体重的物质体重的物质 B.B.凡引起机体功能或器质性损害的物质凡引起机体功能或器质性损害的物质凡引起机体功能或器质性损害的物质凡引起机体功能或器质性损害的物质 C.C.具有致癌作用的物质具有致癌作用的物质具有致癌作用的物质具有致癌作用的物质 D.D.在一定条件下在一定条件下在一定条件下在一定条件下, ,较小剂量即能对机体发生损害作用的物较小剂量即能对机体发生损害作用的物较小剂量即能对机体发生损害作用的物较小剂量即能对机体发生损害作用的物质质质质• •2. 2.最大无作用剂量是最大无作用剂量是最大无作用剂量是最大无作用剂量是 A.A.未能观察到任何对机体损害作用的最低剂量未能观察到任何对机体损害作用的最低剂量未能观察到任何对机体损害作用的最低剂量未能观察到任何对机体损害作用的最低剂量 B.B.未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量 C.C.人类终身摄入该化合物未能引起任何损害作用的剂量人类终身摄入该化合物未能引起任何损害作用的剂量人类终身摄入该化合物未能引起任何损害作用的剂量人类终身摄入该化合物未能引起任何损害作用的剂量 D.D.一种化学物在环境中存在而不引起物体的损害的剂量一种化学物在环境中存在而不引起物体的损害的剂量一种化学物在环境中存在而不引起物体的损害的剂量一种化学物在环境中存在而不引起物体的损害的剂量9/12/2024104•3. 3.最小有作用剂量是最小有作用剂量是最小有作用剂量是最小有作用剂量是 A.A.一种化合物按一定方式与人接触一种化合物按一定方式与人接触一种化合物按一定方式与人接触一种化合物按一定方式与人接触, ,出现了亚临床症出现了亚临床症出现了亚临床症出现了亚临床症状的最小剂量状的最小剂量状的最小剂量状的最小剂量 B.B.一种化合物按一定方式与人接触造成显微镜下可一种化合物按一定方式与人接触造成显微镜下可一种化合物按一定方式与人接触造成显微镜下可一种化合物按一定方式与人接触造成显微镜下可观察到的损伤的最小剂量观察到的损伤的最小剂量观察到的损伤的最小剂量观察到的损伤的最小剂量 C.C.一种化合物按一定方式与人接触引起免疫功能减一种化合物按一定方式与人接触引起免疫功能减一种化合物按一定方式与人接触引起免疫功能减一种化合物按一定方式与人接触引起免疫功能减低的最小剂量低的最小剂量低的最小剂量低的最小剂量 D.D.一种化合物在一定时间内按一定方式与机体接触一种化合物在一定时间内按一定方式与机体接触一种化合物在一定时间内按一定方式与机体接触一种化合物在一定时间内按一定方式与机体接触, ,使某项指标开始出现异常变化的最低剂量使某项指标开始出现异常变化的最低剂量使某项指标开始出现异常变化的最低剂量使某项指标开始出现异常变化的最低剂量 9/12/2024105•4. 4.若用若用若用若用ClCl取代甲烷取代甲烷取代甲烷取代甲烷(CH(CH4 4) ) 上上上上HH后后后后, ,其毒性最大的是其毒性最大的是其毒性最大的是其毒性最大的是 A.CHA.CH3 3Cl Cl B.CHB.CH2 2ClCl2 2 C.CHClC.CHCl3 3 D.CClD.CCl4 4 E.CClE.CCl3 3 9/12/2024106。