以阵发性运动障碍为表现的恶性苯丙酮尿症1例及文献综述【临床医学论文】.doc

临床医学论文•以阵发性运动障碍为表现的恶性苯丙酮尿症1例及文献综述作者：刘爱琳，张宏文，熊晖，顾强【摘要】冃的苯丙酮尿症是由于肝中苯丙氨酸轻化酶或其辅酶四氢生物蝶吟 缺陷引起的先天性代谢性疾病，属常染色体隐性遗传病其中四氢生物蝶盼缺乏 所致者又称恶性苯丙酮尿症，其临床表现变异较人,容易误诊本文旨在引起对 恶性苯丙酮尿症的重视，以减少临床误诊、误治方法通过对1例以阵发性运 动障碍为表现的恶性苯内酮尿症患儿进行血苯内氨酸测定、尿代谢筛查、苯内氨 酸和四氢生物蝶U令双负荷试验、尿液蝶U令分析，并结合文献复习进行综合分析 结果1岁6个月女孩的临床表现为阵发性运动障碍，血苯丙氨酸浓度正常，尿 代谢筛查提示苯内酮尿症，苯内氨酸和四氢生物蝶口令双负荷试验、尿液蝶哙分析 确诊为恶性苯丙酮尿症结论恶性苯丙酮尿症在中国有很高的发病率和误诊率， 临床上应引起高度重视关键词】 苯丙酮尿症/诊断；四氢生物蝶U令/缺乏；阵发性运动障碍；癫痫； 基因突变[Abstract] Objective Phenylketonuria (PKU) is an autosomalrecessive inborn error of phenylalanine (Phe) metabolism resulting from deficiency of phenylalanine hydroxylase (PAH).Fower phenylketonuria results from deficiency of tetrahydrobiopterin (BH4) ‘ cal led malignant phenylketonuria 5 which was often misdiagnosed for its variant phenotype・Mcthod A malignant phenylketonuria patient presented with paroxysmal movement disorders was studied via blood phenylalanine measurement ， urine metabolism screening ， phenylalanine and tetrahydrobioptcrin stress test ， and urine pctrin analysis・A comprehensive analysis was made based on 1 i lerature.Rcsull A little one year and six month old girl presented with paroxysmal movement di sorders;her blood phenylalanine concent rat ion was normal;urine metabolism screening suggested phenylketonuria.She was diagnosed with malignant phenylketonuria according to phenylalanine and tetrahydrobiopIerin stress lest and urine petrinanalysis .Conclusion There is a high incidence and misdiagnosis rate for malignant phenylketonuria in China，so more at tent ion should be paid to it in clinic.[Keywords] Phenylketonuria/Diagnosis ； Tetrahydrobiopterin/Lack ； Par oxysmal movement disorder; Epilepsy; Gene mutation苯丙酮尿症临床少见，是一种氨基酸代谢异常的常染色体隐性遗传病，其中98%〜99%是由于苯丙氨酸龛化酶基因突变导致肝脏苯丙氨酸龛化酶缺乏所致，1%〜2%是由于苯内氨酸轻化酶的辅酶四氢生物蝶口令缺乏，导致苯内氨酸不能正常转化为酪氨酸，从而使苯丙氨酸在体内异常蒂积而致病。

苯丙氨酸及其旁路代谢 产物在体内蓄积，引发一系列神经和骨骼系统的损害，并在尿中出现大量苯丙氨 酸及苯丙酮酸等物质，故称苯丙酮尿症临床主耍表现为癫痫发作、智力低下、 尿有鼠尿臭味、毛发黄等其中四氢生物蝶吩缺乏者症状尤其严重，称为恶性苯 丙酮床症〔1 3〕现将北京大学第一医院儿科诊治的1例以阵发性运动障碍 为表现的恶性苯丙酮尿症报道如下1临床资料患儿，女，1岁6个月因阵发性运动障碍6个月于2008 06 13首次 入北京大学第一医院儿科患儿于入院前6个月无明显诱因，突发阵发性运动障 碍，表现为双眼上斜无神，四肢发软但不伴抽动，无口周、颜面发青，对外界刺 激反应弱，持续4〜5 h后自行缓解其后每隔2周发作1次，形式大致同前， 双眼有时斜向一侧，多于下午发作外院头颅核磁共振成像(MRT)未见明显异 常，未予任何诊治入院前1月余患儿发作次数增加，约1周发作1次，形式、 持续时间同前外院脑电图颍枕区可见阵发性高幅3〜4 Hz尖慢波，大致同步对称加用苯巴比妥20 mg于治疗3 d后患儿般情况曾一过性好转，其后2周内 无发作，但之后患儿再次发作，形式同前，每周2〜4次，且伴哭闹、烦躁，查 苯巴比妥血约浓度6 mg/L，加量至早15吨、晩30 mg，仍未能控制。

为进一步诊治入本院患儿生后母乳喂养，发育正常，1岁时会走路发病后有智力运动 发育倒I退，现不能独坐不能扶站、扶走患儿系G1P1，母孕期体健生后无 窒息，新生儿期体健，无病理性黄疸，出生体质量、身高不详既往体健，病前 按时预防接种，无药物过敏史及输血史，无类似疾病家族史入院查体：T37.3 cC ?R30/min 102/min BP90/60mmHg (1 mmHg=O. 133 kPa），体质量10 kg，身高70 cm，头围46 cm 发育正常?营养中等，无特殊 病容,头发稀少偏黄，无异味0神志清楚,精神反应欠佳?查体不合作全身友 肤黏膜无皮疹、出血点、黄染及紫细，无咖啡牛奶斑及色素脫失斑，皮下脂肪分 布均匀浅表淋巴结未触及脊柱四肢无畸形，各关节无红肿热痛，活动自如 心肺腹无异常肌力IV级，肌张力低，肌肉无萎缩和肥大，腱反射对称引出，病 理反射未引出辅助检查：血、尿、粪常规未见异常全血生化、乳酸和丙酮酸无明显异常 苯巴比妥血药浓度18.74 mg/L脑电图示睡眠波及睡眠周期基本正常，正常幼 儿脑电图头颅MRI颅脑平扫未见明显异常尿代谢筛查：苯乙酸、苯乳酸、苯 丙酮酸及其代谢产物浓度增高，提示苯丙氨酸代谢障碍。

血氨基酸分析未见明显 异常（血苯丙氨酸37.55 “mol/L，正常値20〜120 /zmol/L）苯丙氨酸、四 氢生物蝶U令双负荷试验〔4,5〕；血苯丙氨酸负荷前浓度＜120 “mol/L，负荷后 2 h浓度600 /zmol/L 负荷后4 h浓度180 /zmol/L 负荷后8 h浓度120 [1 mol/L负荷后24 h浓度＜120 /zmol/L尿液蝶fl令检测结果示新蝶^（Neopterin， N） 3.87 mmol /mol （正常値 0.29 〜2.61 mmol /mol） 生物蝶哙（Biopterin，B） 0.14mmol/mol（正常値 0.35 〜2.67 mmol/mol ） B/N+B）3.5%（正常値 42.7% 〜 75.9%），提示6丙酮酰四氢蝶口令合成酶缺乏〔4,5〕2结果根据患、儿尿代谢筛查、苯丙氨酸和四氢生物蝶n令双负荷试验结果，以及尿液 蝶口令分析结果，入院后诊断为恶性苯丙酮尿症，给予四氢生物蝶岭〔上海英轩医 药科技有限公司，1〜5 mg/ (kg-d)〕、左旋多巴〔北京曙光药业有限责任公司， 5〜15 mg/(kg-d)〕和5 轻色胺酸〔武汉远城医药有限公司，3〜10 mg/(kg・d)〕 三联治疗，分别由小剂量开始，逐渐加量至治疗剂量，每日量均分3次〔6,7〕。

治疗2 d后患儿一般情况明显改善，肌张力增加，可以独立行走，监测血苯丙氨 酸浓度正常继续以上治疗方案，仍在随访观察中，患儿现发育正常3讨论苯丙酮尿症是由于肝中苯丙氨酸轻化酶或其四氢牛物蝶n令缺陷引起的先天 性代谢性疾病，属常染色体隐性遗传病，国内苯丙酮尿症的发病率1/38 980〜 1/11 144 [8 11〕国内通常根据临床表现和苯丙氨酸坯化酶的活性，将苯丙酮尿症分为5型〔12,13〕，即经典型、轻型、暂时型、高苯丙氨酸血症、非经 典型(又称恶性苯丙酮尿症、四氢生物蝶口令缺乏症)本例患儿以阵发性运动障碍起病，病程6个月，外院曾诊断癫痫给予苯巴比 妥治疗无显效入院后脑电图及影像学检查均未见异常，血苯丙氨酸浓度正常， 尿代谢筛查提示苯丙酮尿症，进一步检查苯丙氨酸、匹I氢牛•物蝶哙双负荷试验和 尿液蝶哙分析证实为6内酮酰四氢蝶口令合成酶缺乏，诊断为恶性苯内酮尿症， 给予四氢生物蝶口令、左旋多巴和5疑色胺三联治疗后患儿病情明显改善，生长 发育复正常‘进一步支持诊断的正确性恶性苯丙酮尿症由丁苯丙氨酸疑化酶辅酶四氢牛物蝶n令缺陷所致，已知I儿【氢 生物蝶吟是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香族氨基酸耗化酶的辅助因子，其缺 乏导致这些芳香族氨基酸代谢障碍，影响脑内单胺神经递质的合成如5轻色 胺、多巴等，故临床表现较重，患儿除了有典型苯内酮尿症表现外，神经系统表 现较为突出，常见躯干肌张力减低、四肢肌张力增高、不自主运动、震颤、顽固 性惊厥发作等。

但近年来硏究发现，恶性苯丙酮尿症临床表现具有高度异质性， 多数以严重的神经系统症状为特征，但也可以无神经系统症状，部分还可以表现 为一过性的新生儿高苯丙氨酸血症〔14〕本例患儿1岁以内发育正常，无任何 表现，1岁后开始出现阵发性运动障碍，查体仅四肢肌张力稍低，但脑电图及头 颅影像学检查无异常，临床症状相对较轻国外文献报道恶性苯丙酮尿症的发生率约为1%〜2%〔 15〕，而国内儿个大 规模筛查中心报道其发生率明显高于国外，分别为33.3% [8]、16.4%〔5〕、 11.1% [9,11丨和9.8% [4]虽然中国目前大多数省已普及新生儿筛查，但由 于苯丙酮尿症临床的变异性很大，很多患儿血苯丙氨酸浓度正常，不能被筛查出 而误诊，特别是被误诊为神经系统疾病如癫痫、运动障碍、语言障碍、脑性瘫痪 等〔16,17〕苯内酮尿症是可治性的遗传性疾病之一，早期诊断、早期治疗是改善预后的 关键对于临床上不明原因的运动障碍、语言障碍、癫痫、脑性瘫痪等神经系统 疾病，应该意识到有苯丙酮尿症特别是恶性苯丙酮尿症的可能，及早进行尿代谢 筛查、苯内氨酸和四氢生物蝶吩双负荷试验、尿液蝶吩分析等，尽可能早期诊断、 早期治疗，改善患儿的预后。

参考文献】〔1〕Kaufman S.Phenylketonuria and i ts variants〔M〕.Adv Hum Genet 1983 ， 13:217・〔2 JDhondt JL.Tetrahydrobiopterin deficiencies:prel iminary analysis from an international survey〔J〕.J Pediatr 1984，104:501 508.〔3〕Ponzonc A ^uardamagna0 Ferraris S 5et al ・Screening for malignant phenylketonuria 〔M〕 .Lancet ， 1987 ， 1:512 513.。