兽药生产企业gmp验收复验工作问题讨论.ppt

兽药生产企业GMP验收 复验工作问题讨论中国兽医药品检查所 阚鹿枫目前存在的主要问题1、部分兽药企业GMP现场检查验收和GMP 执行情况大不相同A.生产车间的问题： • 生产车间闲置：不在生产车间内生产兽药 ，经过验收的生产车间是用来应付各种检 查的 • 虽然在生产车间生产，但空调系统闲置B. 仓库问题 • 仓库混乱：地标产品、套号产品、无文号产品，甚至 有违禁药品物料和产品码放混乱，货位卡和仓库帐卡 缺失 • 另设仓库：存放违法生产使用的物料和生 产的产品C.记录问题： • 自从验收后，不进行任何记录 • 部分检验记录进行记录，其它空调、工艺用水 和仓储等均不记录 • 记录的内容不全、随意涂改、无签名等 D.原辅料问题： • 使用低级别的原料药，如使用青霉素工业盐生 产青霉素粉针，使用口服级安乃近生产安乃近 注射液等，有的甚至使用化工级原料或医药中 间体用于生产 • 使用非GMP生产企业的产品和无批准文号的产 品 • 采购一些没有资质的企业生产的低级别或劣质 辅料和药包材E.人员问题： • 人员频繁流动，在多个厂兼职 • 企业临时“借用”人员 • 缺乏全面、系统的培训，培训没有针对性，培 训效果不理想 • 对法律法规的理解和认识不够 F.设备和设施问题： • 不按规定使用验收过的设施设备 • 借用检测仪器设备 • 不按规定对仪器设备进行校验G.有意制造假、劣兽药一、修订检查验收办法的原则问题讨论• 鼓励企业对生产线合并验收，生产企业逐步实 行合并验收。

1、申请对全部生产线进行验收的企业，验收通过 后，核发新的《兽药GMP证书》和《兽药生产 许可证》，并给予其5年有效期； 2、不全部验收的，如申请验收的为新增生产线， 则验收通过后，核发《兽药GMP证书》、变更 《兽药生产许可证》中的生产范围，但《兽药 生产许可证》有效期保持不变，如申请验收的 不是新增生产线，验收通过后，仅核发《兽药 GMP证书》，《兽药生产许可证》保持不变 • 申报资料的审核 1.企业所在地省级兽医行政管理部门应当对 企业上报到农业部兽药GMP办公室的申请 资料进行审核审核内容包括：企业过去几年产品质 量情况，如过去几年被抽检产品批次、不 合格产品批次、被列为重点监控企业次数 等情况，并将核定的数据和审核意见随申 请资料报农业部兽药GMP办公室2. 在接受行政处罚期间的企业不能申请 GMP 检查验收，省级兽医行政管理部门 应不上报，GMP办公室应不受理、不安排 检查验收 • 取消由指定单位进行空调检测的 做法凡具有相应资质的单位出 具的洁净室检测报告，农业部均 应予以认可二、现场检查验收• 检查组进入企业后，应在企业内设立举报 箱和举报，受理企业内部员工等的举 报。

举报包括检查组组长、省级 兽医行政管理部门、农业部兽药GMP 办公室和农业部兽医局 • 检查验收中如发现有违法事实、弄虚作假或验 收结论为不合格等情况，检查组应立即将有关 情况通知企业所在地省级兽医行政主管部门， 同时将有关情况上报农业部兽药GMP工作委员 会办公室，办公室立刻将有关情况转报农业部 兽医局 • 由于复验或改扩建企业已经申请到部分产品批 准文号，如在现场检查验收时的结论为不合格 ，可以认定该企业没有在符合兽药GMP的条件 下组织生产，并应对其立案查处，必要时吊销 其产品批准文号等 • 现场检查验收时，原则上所有生产线都应 动态验收，如不能同时使全部生产线处于 生产状态，则由检查组指定动态验收的生 产线，其中注射剂等高风险产品生产线必 须全部处于生产状态；如申请验收的生产 线均为非注射剂，则其最高洁净级别的生 产线必须处于生产状态• 兽药生产企业负责人、质量管理负责人、 生产管理负责人、质检人员岗位变动后应 经省级兽医行政管理部门审核后向兽药 GMP办公室备案；除企业负责人外，生产 、检验人员不能在不同企业兼职 • GMP办公室应成立监督组，按照一定比例 抽查，对验收组工作质量及验收结论进行 评估。

• 在评估中发现验收结论存在疑问的，或验 收工作质量较差的，监督组应报请农业部 依法核实处理，包括现场核实、取消有关 人员检查员资格等验收结束时，检查组 应向全体员工宣布验收结果或将验收结果 等文件在企业内张贴公示• 应保证验收时间，确保验收质量应明确 不同剂型现场检查验收时间不能低于多少 天 • 应明确现场检查验收工作质量负责人，如 明确组长应为检查验收质量负责，保证职 权一致 • 验收结束时，检查组应向全体员工宣布验 收结果或将验收结果等文件在企业内张贴 公示 • 《兽药GMP证书》与《兽药生产许可证》 可同时办理，《兽药GMP证书》有效期与 《兽药生产许可证》相同《兽药GMP证 书》上可考虑增加有关生产线的详细地址 等内容 • 如果同一生产企业在2个以上（含2个）不 同生产地址从事生产或同一生产企业既生 产生药又生产化药时，可考虑按不同生产 地址、不同兽药类别（生药、化药）分别 组织验收，并分别颁发证书• 在全部验收时，如申请验收范围中某一生 产线现场验收不合格，则对该生产线及对 应的产品批准文号应有相应处理办法 三、关于缓解验收工作压力问题• 对仅有简单剂型（无洁净级别的剂型）生 产线的企业，复验工作可交由地方进行， 检查组组长应由农业部兽药GMP办公室派 出。

但此举在减轻了验收压力的同时，会 不会导致当地仅有简单剂型的企业数量增 多• 各省（自治区、直辖市）应对辖区内的企 业进行协调，提前制定计划，尽量使各企 业申请复验的时间相对集中 • 根据企业数量、生产线数量灵活安排检查 验收组成员人数，根据被验收生产线性质 、拟生产产品种类等，合理安排不同专业 特长的检查员参加验收检查验收评定标准修订情况• 修定评定标准的依据：在《兽药管理条例》、农业部令第11号发布的《兽药生 产质量管理规范》等框架下修订标准 • 修定评定标准掌握的几个原则：（一）标准的科学性，标准制定应立足于生产企业的实际 情况，标准应能准确的反应出生产企业的实际水平，体 现质量控制的核心精神二）条款的易操作性，条款的表述要准确、不产生歧义 ，一项条款表述一项事情，以便于现场判定三）条款的表述上尽量原则一点，具有法定约束力，以 避免规定过细，反而对企业有时是一种约束 • 对检查验收判定标准的意见 ：（一）现行检查验收评定标准的判定标准 过松 ：需要进一步修改 ，可根据过去几 年的符合率情况，选择一个合适的缺陷率 作为合格点二）目前判定标准有Y、Y-和N三项，对 于Y-的存在有争议，而且不易判定，建议 取消Y-。

（三）建议细化验收结论的表述，现场检 查验收结论应详细说明与剂型、品种、生 产、检验条件等有关情况 （一）人员 1．人员应有序流动，要设法查处验收时的“借人” 现象 2. 标准应能体现出企业的人员素质，建议增加现 场操作考核 3. 标准尽量体现出人员培训效果（法规意识、技 术水平） 4. 标准中应明确检验人员最少数量或占全体人员 比例，仅按照检验人员占总人数的比例来要求 ，存在一定弊端二）设备 1.标准中应能体现出不同剂型所需要的关键 设备名录、要求等 2.应设法查处验收时的“借用设备”现象 3.鼓励企业使用“节能降耗”的新设备，鼓励 企业应用新技术 （三）关于复验特点的体现 • 打分表中应体现出复验的特点，如过去5 年中，企业文件制修订情况、自检情况、 验证情况、产品质量情况等 • 该问题涉及到对新建、改扩建、复验等企 业类别的定义问题，不同类别企业在申请 验收时是否需要提交不同申报资料问题， 例如新建和复验企业在产品试生产上是否 应有所区别四）中药问题 1.应在打分表对中药生产、检验专业人员资质进行 要求，不能只是靠简单的培训就担任中药的生 产或检验人员规定中药生产、检验人员资质 的条款应作为关键项。

2.明确中药生产中既可以使用饮片也可以使用净药 材作为原材料 3.按照农业部公告第496号要求，对有国家标准的 中药提取物，可按生产线进行验收没有标准 的，暂时按照剂型后标注“含中药提取”的方式进 行五）验证 • 验证应作为复验检查工作的重点之一，现行版 本中验证条款过于原则，应细化有关条款，增 加可操作性如明确验证程序、再验证周期及 关键设备、工艺的验证原则等再如对于清洁 验证，原则上要求企业用最难清洗药物、按照 最低标准清洗、并在设备最难清洗部位取样、 按照标准检验方法检测后才能确认清洁效果， 但具体方法由企业制定，据此原则对企业的清 洁验证进行检查六）建议制定现场操作（生产、检验）考 核标准，明确考核的内容、程序和判定结 果 （七）现场检查验收时，各检查员应做好原 始记录，并将记录连同检查验收产生的文 件一并交GMP办公室验收记录上应注明 某一条款为何不合格、检查了哪些资料才 得出这种结论等复验时的检查重点应包括 • 1.对近几年（主要是近3年）各种记录的 审核，但应细化具体审核什么记录、如何 审核 • 2.应制定现场考核标准，增加人员的现场 考核 • 3.再验证工作4.核查借用仪器设备情况，包括检查仪器设 备等购货发票等凭据。

5.对产品抽检不合格情况、销售、自检、投 诉等内容应加大权重，增加条款； 6.根据抽检情况，核查留样是否齐全 7.验收以来，有关验收标准修订后，企业的 执行情况（如使用中药粉末问题、阴凉库 问题、抗生素检验问题、仪器仪表等的计 量情况）8.对委托实验的（包括动物实验以及原料药 红外检测等），应检查委托执行情况，特 别要检查其被委托单位出具的报告 9.标准品、对照品采购是否满足实际生产、 检验需要，应检查其使用记录 10. 按照以前的评定标准验收合格的企业， 在申请复验时，如存在硬件缺陷且不能通 过软件进行弥补的，应要求其必须进行硬 件改造评定标准定稿（一）化药评定标准：上版标准中，检查验收项目共221项（其中关键 项目48项，一般项目174项）；修订后的新版标 准中，检查验收项目共232项（其中关键项目64 项，一般项目168项）检查项目分布状况（关键项/检查项）：机构与 人员6/17；厂房与设施11/59；设备5/23；物料 10/24；卫生1/19；验证7/12；文件3/10；生产 管理12/36；质量管理6/20；产品销售与收回1/6 ；投诉与不良反应报告1/3；自检1/3结果评定关键项目缺陷一般项目缺陷结 果0≤15%通过兽药GMP检查验收，作出“推荐”结论0＞15%—≤25%缺陷数及缺陷率在规定范围内，作出“推迟推荐 ”结论 1～3≤15%0﹥25%未通过兽药GMP检查验收，作出“不推荐”结论1～3﹥15%﹥3 *一般项目缺陷率=一般项目缺陷数/涉及一般项目条款数 ×100%（二）生物制品评定标准：上版标准中，检查验收项目共197项（其 中关键项目58项，一般项目139项）；修 订后的新版标准中，检查验收项目共224 项（其中关键项目25项，一般项目199项 ）。

• 检查项目分布状况（关键项/检查项）如 下：机构与人员3/14 厂房与设施7/62 设备1/22 物料5/25 卫生0/16 验证1/14 文件1/14 生产管理2/20 质量管理3/21 产品销售与收回1/6 投诉与不良反应报告0/4 自检1/6 合计25/224• 取消“Y-”评分等级，对每个条款涉及的内 容只给予“符合要求”和“不符合要求”的判 定，从而提高了标准结果评定时，取消了“推迟推荐”等次，根 据是否存在严重缺陷、一般缺陷是否超过 20%分别做出“推荐”和“不推荐”的结论检查指南的一个例子生产管理：无菌兽药的药液从配制到灭菌或除菌 过滤的时间间隔应有明确规定，且规定符合要 求 【检查要点】 • 对无菌兽药的生产，应对相应的品种或剂型有 明确的文件规定 • 检查操作。