欧盟GMP与我国现行GMP的不同.doc

欧盟GMP与我国现行GMP的不同GMP在我国己推行多年，作为药品生产的肓接监管法规，它的推彳亍使制药生产面貌得到极 大改善，大多数牛产企业达标并通过GMP认证尽管如此，我国的制药行业整体水平与国 外同行相比述有很大差距，最能说明问题的事实是我国药品出口的现状：我国出口的药品绝 人多数是低价的原料药，高附加值的制剂岀口仅为一些口服剂，而无菌药品的出口量几乎为 零随着我国的经济发展和与国际的不断接轨，我们有必要重新审视我国与国际先进水平的 差距，监管部门也顺应这一形势，已经于新近发布了修订后的药品生产质量管理规范（即 GMP）,据悉，新版的GMP接近欧盟GMP要求下血将从制药工艺与设备这两个方血來 具体阐述欧盟GMP与我国现行GMP的不同要求，这些不同主要反映在无菌药品上1. 欧盟GMP与我国现行GMP在非无菌药品方面的不同要在欧美国家，洁净级别是对无菌约品而言，因此欧盟GMP对非无菌笏品类的管理相对宽松, 无坏境检测的强制规定，只是捉到牛产区的设计应有适当的气流，并可能达到10力级水平, 需定期做环境检测我国现行GMP对非无菌药品规定了 10万级和30万级两个级别，而新版GMP对非无菌药 站30万级级别的要求可能将収消，全部按10万级标准设计，并作静态考核验收。

2. 欧盟GMP与我国现行GMP在无菌药殆方而的不同要求欧盟对无菌药品生产的管理较严，欧盟GMP附录1就是针对无菌药品的生产而设立的，共 有93条，现将其与我国现行GMP的不同之处作专门列举2.1关于生产环境方面（1） 欧盟GMP将无菌药品生产所需的洁净区分为4个级别：A级为高风险操作区如灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓶瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配 /连接操作的区域，通常用层流操作台（罩）来维护该区的环境状态层流系统在其工作区 域必须均匀送风，风速为0.36〜0.54 m/s （指导值）应冇数据证明层流的状态并须验证；B级指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域；C、D级指牛:产无菌产站过程中重要程度较次的清洁操作区2） 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求静态”是指安装 已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态而“动态”是指生产设施按预定工艺模式运 行并有规定数量的操作人员现场操作的状态.（3） 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15〜20 min （指导值）自净后，洁净 区应达到表中的“静态”标准药品或敞开容器直接暴露环境微粒动态测试结果应达到农1中 A级的标准。

4）为了达到B、C、D级的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员 数决定2.2洁净区的要求和限度应根据牛产操作的性质來决定此洁净区的要求和限度，表2列出了 各级区内示例性生产操作2.3微生物临测为了控制无菌操作区的生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法冇沉降碟法、定量空 气采样法和表面取样法等2.4无菌药品生产的专业技术2.4.1隔离操作技术采用隔离操作技术能最人限度降低对操作人员的影响，并人人降低无菌生产环境中产品被微 生物污染的风险隔离操作器和传递装置的设计冇多种形式隔离操作器及其所处环境的设 计，应能保证和应区域空气的质量达到设定标准隔离操作器所釆用的材料在某种程度上易 被穿刺或易产牛•渗漏传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备和连的全 密封系统隔离操作器所处环境的级别取决于它们的设计及其应用无菌操作的隔离操作器所处环境的 级别至少应为D级2.4.2“吹灌封”技术吹气/灌装/密封系统（简称“吹灌封”）是一套专用机械设备，从一个热塑性颗粒吹制成容器 到灌装和密封，整个过程由一台全口动机器连续操作完成用于无菌生产的“吹灌封”设备本 身装有A级空气风淋装置，操作人员在按A、B级区要求着装的条件下，该设备可以安装在 洁净度至少为C级的坏境中。

在静态条件下，此坏境微粒和微牛物均应达到标准，在动态 条件下，此环境的微牛:物应达到标准而用于牛•产最终灭菌产品的“吹灌封”设备至少应安装 在D级环境中2.5®终火菌产品原料和人多数产品的准备、配制至少应在D级区进行，以降低粒了和微生物污染的风险， 并与过滤及灭菌操作的要求相适应微生物污染风险比较高时，如容易氏菌的产品、呢制后 要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须 在C级环境中进行最终灭菌产品的灌装应至少在C级区进行当产品受环境污染的风险比较大时，例如灌装 速度慢或容器是广口瓶、或产品须暴露数秒钟方可压塞，这些都必须在C级区内局部A级 条件下灌封软膏、霜剂、悬浊液以及乳剂一•般应在C级区配制和灌封，然后作最终灭菌.26无菌制备清洗后的物料应当至少在D级区处理除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、 物料的处理应在B级区内局部A级的条件下进行c在生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制示不作除菌过滤的产品， 药液的配制应在B级区内局部A级的条件下进行无菌制备的产品，其处理和灌装必须在B级区内局部A级的条件下进行27人员除了已规定的人员教育及卫生总体要求外，欧盟GMP还有具体要求，如各洁净区 的着装要求说明如下：（1） D级区。

应将头发、胡须等相关部位遮盖，应穿普通的工作服和合适的鞋子或鞋套 应采取适当措施，以避免将洁净区外的污染引入本区2） C级区必须将头发、胡须等相关部位遮盖，应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开 的工作服，并穿适当的鞋或鞋套这类服装应不脱落纤维或微粒3） A、B级区应当用头罩将头发以及胡须等相关部位全部遮盖住，头罩应塞进衣领內， 应戴口罩以防散发液滴应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或赠料于套，穿经灭菌或消毒的脚 套,裤管应当塞进脚套内,袖口应塞进手套内同时,着装应不脱落纤维或粒子，并能滞留 身体散发的粒子2.8厂房除已知总体要求外，还明确：（1）吊顶应作密封处理，防止来自上方的污染；（2）无菌生 产:的A、B级区内禁止设置水池・地漏在其它洁净区内，机器设备或水池■地漏不应直接 和连洁净要求较低区域的地漏应设水封，防止倒流；（3）应设送风故障报警系统29卫生应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，稀释液应存放在事先清洁过的容器内，存放期不 得超过规定期限（经灭菌的除外）A级和B级区应使用无菌的消毒剂和清洁剂洁净区的 熏蒸有助于降低死角的微生物污染2.10灭菌欧盟GMP非常重视无菌药品牛产的最关键工序，附则1中有系统阐述:（1）所冇的灭菌工艺都应验证。

特别注意那些在现行欧洲药典中没冇收载的灭菌方法或者 被火菌产品不是一种简单的水溶液或汕溶液时所采用的火菌方法可能条件下，应尽最采用 热力灭菌法任何情况下，所采用的灭菌工艺必须同时获得注册和安监这两个部门的认可2） 任何灭菌工艺在投入使用前，都必须通过物理检测手段和必耍吋的生物指示剂试验， 來验证其対产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌品的所有部位有无达到设定的火菌要 求应对工艺的有效性定期进行再验证（1年至少1次）设备有重要变更后，应进行再验 证应保存再验证的结果和记录（3） 应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段应按供货商的要求保存和使用生物指示剂, 并通过阳性对照试验来确认其质量4） 使用牛:物指示剂时，应采収严格措施，防止山其所致的微纶物污染同吋，欧盟GMP 共记载了热力灭菌、湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌、非最终灭菌药品的除 菌过滤，并明确对环氧乙烷火菌方法提出“只有在其他火菌方法不能采用时方可采用木法 对辐射灭菌方法提出紫外光照射，通常并不是一种可行的灭菌方法2.11无菌产品的最终处理无菌灌装的抗生素瓶在完成轧盖前，尚未形成完整的密封系统因此，应在A级保护下直 到完成轧盖。

由于抗生素瓶的轧盖会产生大量的非活性微粒，因此轧盖机应有单独房间并 有适当的排风轧盖间在动态条件下对能达不到A级的标准，但其微生物指标应符合规定 标准3. 应对欧盟GMP的探讨笔者将自己所了解的欧盟GMP （主要是针对无菌药品的附录1）的一些要求罗列于此，从 中可以看出其与我国现行GMP之间的差异从宏观来说，我国现行的GMP上要是着重于 静态控制，而欧盟GMP着重于动静态控制的结介要做到动静态控制相结介，对我国现行 药品生产现状不仅是一次全新挑战也是一次革命，笔者试从下面几个方面来探讨可行的着手3.1关于净化级别对于无菌药品的生产环境净化级别，欧盟要求分A、B、C、D级其中：（1） A级即100 层流级；（2） B级是动态要求的万级，相当于静态的千级，按动态、静态控制结合，按具体 要求设置；（3） C、D级按需要设置，相当于现行万级（非无菌万级）或10万级这样来看，C、D级与现行处理方式差异不大，但如何设置A、B级呢？ A级虽是百级层流, 但根据笔者所知，国外认证时需做烟雾探测，对层流的边界层的组织处理也是一个课题按 国外同行的经验，B级区需按房间内设备发尘量和进入人员数进行貝体计算才能得出换气次 数，欧盟GMP没有具体的换气次数参考值，要按每个房间分别计算换气次数。

鉴于此，我 们应冇意识地收集一些换气次数与区域空气质虽的对应数据，这样才能预先计算出达标的空 气净化系统由于换气次数是维持生产区洁净度的主要手段，而换气次数又氏接与生产的能 耗即成本挂钩，确定合适的换气数是净化设计的关键3.2关于设备3.2.1关于隔离操作与“吹灌封”技术的看法此前，我国GMP未涉及有关隔离操作技术的概念，因此-•些实际操作的工况安排也不同， 同时在设备上的空白也让一些特殊操作的设计安排成为问题制药设备隔离化技术常有以下 方法：手套式操作、封密仓、快速交换传递口、充气式密封、空气锁、装袋进出、管路密封 输送、机械手等口动控制装置制药设备隔离化设计永远不要忘记隔离装置只是一道建立在 设备与人Z间的物理屏障，若在设计的时候没冇充分考虑工艺流程的话，那么其可能变成阻 碍设备运行的障碍而制药机械隔离化设计应该以便于操作与维护、且不需破坏设备工艺的 整体性为目的，宗旨便是设备能依靠屏障类隔离系统在两个不同洁净等级环境之间进行隔 离，或者通过系统将人与实际生产环境相对隔离开来吹灌封”技术在大容量注射剂中运用较多，近年欧美国家在塑料安瓶水针与滴眼剂中也有较 多运用由于我国GMP对此没有具体规定，所以在以前的牛产实践中，药厂人多按照设备 供货商提出的技术及环境要求和建议，再结合中国GMP对药包材操作环境具体净化的不同 要求来实施，以致于国内“吹灌封”生产工艺良莠不一。

同样，也由于我国GMP对此没有貝体规定，使得在欧洲运用很广的塑料安瓶水针这一剂型 在我国却没能推广3.2.2净化级别与设备高的洁净度的提岀，必然对设备的密封性与发尘率捉出新要求原先的开放型设备进一步密 闭，设备的清洗灭菌方法（特别是CIP/SIP）更简捷可靠，这些问题将是制药设备日后努力 的方向，也是提高制药设备技术水平的途径随着新标准的实施，对制药设备的要求也会相应提升如抗生素瓶轧盖机，按欧盟附则1 的要求，应放在A级保护下山于操作中不可避免会产牛.微粒，那么如何减少对A级及背 景坏境的彫响乂是一个课题乂如固休制剂中的压片机、胶囊充填机、粉碎机等易产牛粉尘 的设备如何做到相对密闭并内附真空捕集粉尘装置？4结语本文介绍了欧盟GMP与我国现行GMP在工艺与设备方面的一些不同Z处，着重阐述了这 些不同之处在无菌药品方而的表现，继而探讨了应对的着手点据悉，新版GMP已经颁布 并于2008年实施，它将大大提高我国制药企业的生产质量管理水平，因此了解与熟悉欧盟 GMP,对我国制药生产与制药装备两行业均有益，这也是本文的目的所在。