HOPE3研究解读-PPT.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,心脏终点事件预防评估,-3,研究解读,,Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3) Trial,研究背景,ASCVD,是最主要的致死病因,预防是最好的治疗：应及早启动心血管疾病一级预防,既往的,ASCVD,一级预防研究几乎均在心血管疾病的高危人群中完成，而在更广泛的中危或低危人群中，研究甚少,他汀类药物与降压药通过降低胆固醇与血压水平而使,5,年内主要不良心血管事件减少,20%~30%,，但其一级预防尚未获得明确结论,2016,年,ACC,年会报告了,HOPE-3,研究结果，并于,NEJM,发表,,HOPE-3,全球入组,,28.9%,来自中国,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],21,个国家,,228,家中心,,12705,例研究对象,,3691,例来自中国,参与本项研究的国家：阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、厄瓜多尔、匈牙利、印度、以色列、韩国、马来西亚、荷兰、菲律宾、俄罗斯、斯洛伐克、南非、瑞典、英国，乌克兰,HOPE-3,研究的设计：针对最为广泛的,CVD,中危人群,HOPE-3,研究始于,2007,年，采取,2×2,析因设计，是一项国际性、大规模、多中心参与、长期随访、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验,HOPE-3,研究解读,研究设计,,研究结果分析,降压分支,降脂分支,联合治疗,,临床意义,研究目的,在既往无,CVD,的中危人群中，评价各项治疗方案降低心血管事件的临床效果：,1,、降压治疗：采用固定剂量坎地沙坦,16mg +,氢氯噻嗪,12.5mg/,天,2,、降脂治疗：瑞舒伐他汀,10mg /,天,3,、联合治疗：降压,+,降脂,Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.,中危人群的入组、排除标准,入组标准,排除标准,,男性≥,55,岁，女性≥,65,岁,至少合并下列一项风险因素,：,腰臀比，女性≥,0.85,，男性≥,0.90,近,5,年内经常抽烟,HDL-C,低水平（男性,< 1.0 mmol/L,，女性,< 1.3 mmol/L,）,血糖异常（空腹血糖受损、糖耐量减低，或单纯控制饮食治疗的早期糖尿病）,早期肾功能不全,直系亲属早发,CHD,家族史（男性,<55,岁，女性,<65,岁）,签署知情同意书,CVD,出现研究用药的适应症或禁忌症,症状性低血压,慢性肝病（肝硬化或持续性肝炎）或肝功能异常（,ALT,或,AST,＞,3 ULN,）,炎性肌病（如皮肌炎或多发性肌炎）或肌酸激酶,> 3 ULN,中度肾功能不全，定义为血清肌酐＞,180 mmol/L,（,2.0 mg/dL,）或,eGFR < 45 mL/min/1.73m,2,采用环孢素或贝特类药物治疗,其他干扰研究进行的严重情况或参与其他实验用药治疗,Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.,中危人群的定义：主要,心血管事件年均发生率,约为,1%,注意,:,研究对受试者的胆固醇水平及血压水平数值并无明确要求,,受试者一般资料,受试者平均年龄为,65.8,岁，男性占,53.8%,,平均随访,5.6,年,其中高血压患者,38%,，基线血压水平,136.6/81.6 mmHg,早期糖尿病患者,5.6%,（均接受降糖药物治疗）,存在≥,2,种心血管疾病危险因素者达,70%,，,BMI 27.1 kg/m,2,，,TC 5.2 mmol/L,，,TG 1.6 mmol/L,，,LDL-C3.2 mmol/L,，,HDL-C1.3 mmol/L,，,hs-CRP1.9 mg/L,所有受试者均未接受,ARB,、,ACE,抑制剂或利尿剂、以及他汀或贝特类药物的治疗,大家有疑问的，可以询问和交流,可以互相讨论下，但要小声点,大家有疑问的，可以询问和交流,可以互相讨论下，但要小声点,研究流程,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],入选者,（,n=15469,）,合格者,（,n= 14682,）,接受两个活性研究药物治疗,1977,退出研究（,13.5%,）：,509,例（,3.5%,）因副作用,483,例（,3.3%,）因个人意愿,844,例（,5.7%,）因依从性不佳,141,例（,1.0%,）其他原因,随机分组,（,n=12705,）,,随机分组,6,周后开始随访（平均,5.6,年），每,6,个月评估依从性、副作用和合并使用药物及终点事件,2007,年,5,月启动入选和筛选,4,周活性药物,单盲洗脱期,,,瑞舒伐他汀,,10mg(n=3181),坎地沙坦,16/HCTZ 12.5mg,(n=3176),瑞舒伐他汀,,10mg+,坎地沙坦,16/HCTZ 12.5mg,(n=3180),安慰剂,(n=3168),随机分组后的治疗和随访流程简单，对于实际临床操作具有更好的参考价值,研究设计,大规模国际多中心临床,研究,，采用随机分组、双盲、安慰剂对照、,2X2,析因分析的研究设计,。

对比下列治疗方案对中危人群主要心血管终点事件的影响,Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.,,坎地沙坦,16mg+,氢氯噻嗪,12.5mg,N=6356,安慰剂,N=6349,瑞舒伐他汀,10mg,N=6361,降脂联合降压,N=,3180,降脂,N=,3181,安慰剂,N=6344,降压,N=,3176,安慰剂,N=,3168,,,降脂分支研究,降压分支研究,,,研究终点,第一主要复合终点：,心血管死亡,+,非致死性心肌梗死,+,非致死性脑卒中,；,第二主要复合终点：,心血管死亡,+,非致死性心肌梗死,+,非致死性脑卒中,+,心脏骤停复苏,+,心力衰竭,+,动脉血运重建术,；,,次要终点：第二主要复合终点,+,具有客观证据的缺血性心绞痛；（降压分支）致死性或非致死性卒中,,其他终点：总死亡率、主要终点的各单项指标、安全性,Lonn E, et al. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.,HOPE-3,研究解读,研究设计,,研究结果分析,降压分支,降脂分支,联合治疗,,临床意义,降压分支的对比研究,在既往无,CVD,的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主要心血管终点事件的影响：,,Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.,,坎地沙坦,16mg+,氢氯噻嗪,12.5mg,N=6356,安慰剂,N=6349,瑞舒伐他汀,10mg,N=6361,降脂联合降压,N=3180,降脂,N=3181,安慰剂,N=6344,降压,N=3176,安慰剂,N=3168,,,降压分支研究,降压分支：血压降低,Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],坎地沙坦,+,氢氯噻嗪,安慰剂,安慰剂,收缩压（,mmHg,）,Δ,BP=6.0/3.0 mmHg,与基线血压水平相比，坎地沙坦氢氯噻嗪治疗组血压平均降低,10.0/5.7 mmHg,，而安慰剂治疗组血压平均降低,4.0/2.7 mmHg,。

扣除安慰剂效应，坎地沙坦氢氯噻嗪降低血压,6.0/3.0 mmHg,平均随访,5.6,年,降压分支：,,总体心血管事件终点无显著差异,终点事件,降压治疗组,(N = 6356),安慰剂组,(N = 6349),风险比,(95% CI),P,值,主要复合终点（,n, %,）,第一终点,260 (4.1),279 (4.4),0.93 (0.79–1.10),0.40,第二终点,312 (4.9),328 (5.2),0.95 (0.81–1.11),0.51,次要终点（,n, %,）,第一终点,335 (5.3),364 (5.7),0.92 (0.79–1.06),0.26,卒中,75 (1.2),94 (1.5),0.80 (0.59–1.08),0.14,主要和次要终点各单项指标（,n, %,）,心血管死亡,155 (2.4),170 (2.7),0.91 (0.73–1.13),0.40,MI,52 (0.8),62 (1.0),0.84 (0.58–1.21),0.34,心力衰竭,21 (0.3),29 (0.5),0.72 (0.41–1.27),0.26,动脉血运重建术,64 (1.0),74 (1.2),0.86 (0.62–1.21),0.39,缺血性心绞痛,51 (0.8),69 (1.1),0.74 (0.51–1.06),0.10,CVD,住院,319 (5.0),331 (5.2),0.96 (0.83–1.12),0.63,Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],,降压分支：,,仅基线,SBP>143.5 mmHg,亚组有显著获益,Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],第一主要复合终点,亚组,SBP,均值,BP,差值,坎地沙坦,+,氢氯噻嗪,安慰剂,风险比,(95% CI),坎地沙坦,+,氢氯噻嗪更好,安慰剂更好,第二主要复合终点,亚组,SBP,均值,BP,差值,坎地沙坦,+,氢氯噻嗪,安慰剂,风险比,(95% CI),坎地沙坦,+,氢氯噻嗪更好,安慰剂更好,,,降压分支研究结论,固定剂量坎地沙坦,16mg +,氢氯噻嗪,12.5mg/,天可降低血压,6.0/3.0 mmHg,，但不能显著降低中危人群的总体心血管终点事件,仅在血压最高的,1/3,人群中显著降低心血管终点事件,基线,SBP>143.5 mmHg,，均值为,154 mmHg,对血压处于中位,1/3,者无影响；血压处于低位,1/3,者反而呈有害趋势,,Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],HOPE-3,研究解读,研究设计,,研究结果分析,降压分支,降脂分支,联合治疗,,临床意义,降脂分支的对比研究,在既往无,CVD,的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主要心血管终点事件的影响：,,Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.,,坎地沙坦,16mg+,氢氯噻嗪,12.5mg,N=6356,安慰剂,N=6349,瑞舒伐他汀,10mg,N=6361,降脂联合降压,N=,3180,降脂,N=,3181,安慰剂,N=6344,降压,N=,3176,安慰剂,N=,3168,,降脂分支研究,降脂分支：,,显著降低,LDL-C,、,Apo-B,和,hs CRP,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],瑞舒伐,他汀,安慰剂,安慰剂,Δ,=34.6 mg/dl,瑞舒伐他汀,瑞舒伐他汀,瑞舒伐他汀,年,年,年,安慰剂,安慰剂,Δ,=0.23 g/l,,26.5%,P<0.001,,22.0%,P<0.001,,P<0.001,log,均值,Δ,=0.19 mg/L,降脂分支：主要复合终点发生率显著降低,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],第一主要复合终点累积发生率,第二主要复合终点累积发生率,安慰剂,瑞舒伐他汀,HR=0.76,；,95%CI 0.64-0.91,P=0.002,NNT=91,年,安慰剂,P<0.001,HR=0.75,；,95%CI 0.64-0.88,NNT=73,年,瑞舒伐他汀,,24%,,25%,降脂分支：卒中与心梗发生率显著降低,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],卒中累积发生率,安慰剂,瑞舒伐他汀,P=0.02,年,P=0.02,安慰剂,瑞舒伐他汀,年,心梗累积发生率,,35%,,30%,降脂分支：总体心血管事件显著降低,终点事件,瑞舒伐他汀组,(N = 6361),安慰剂组,(N = 6344),风险比,(95% CI),P,值,主要复合终点（,n, %,）,第一终点,235 (3.7),304 (4.8),0.76 (0.64-0.91),0.002,第二终点,277 (4.4),363 (5.7),0.75 (0.64-0.88),<0.001,次要终点（,n, %,）,306(4.8),393 (6.2),0.77 (0.66-0.89),<0.001,主要和次要终点各单项指标（,n, %,）,心血管死亡,154 (2.4),171 (2.7),0.89 (0.72-1.11),0.31,MI,45(0.7),69 (1.1),0.65 (0.44-0.94),0.02,卒中,70 (1.1),99 (1.6),0.70 (0.52-0.95),0.02,CVD,住院,281 (4.4),369 (5.8),0.75 (0.64-0.88),0.0003,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],降脂分支：,10mg,瑞舒伐他汀显示良好的安全性,N,（,%,）,瑞舒伐他汀组,N=6361,安慰剂组,N=6344,P,值,癌症,267 (4.2),286 (4.5),0.41,肌病,1 (0),1 (0),1.0,横纹肌溶解,1 (0),0,1.0,新发糖尿病,232 (3.9),226 (3.8),0.82,非,CVD,住院,881 (13.9),879 (13.9),1.0,总体住院,1066 (16.8),1125 (17.7),0.15,肝功能异常导致终止治疗,16 (0.3),9 (0.1),0.23,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],降脂分支研究结论,瑞舒伐他汀,10mg/,天可显著降低（,25%,）总体心血管终点事件,治疗组的所有人群中一致呈现临床获益，不受下列基线因素的影响：,LDL-C,水平,SBP,CVD,风险因素,CRP,水平,人种,瑞舒伐他汀使可逆的轻度,肌痛,/,肌,无力增加，但并未导致终止治疗,发生肌病、横纹肌溶解、新发糖尿病风险与安慰剂相当,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],HOPE-3,研究解读,研究设计,,研究结果分析,降压分支,降脂分支,联合治疗,,临床意义,降压,/,降脂联合方案与单一安慰剂的对比,在既往无,CVD,的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主要心血管终点事件的影响：,,Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.,,坎地沙坦,16mg+,氢氯噻嗪,12.5mg,N=6356,安慰剂,N=6349,瑞舒伐他汀,10mg,N=6361,降脂联合降压,N=,3180,降脂,N=,3181,安慰剂,N=6344,降压,N=,3176,安慰剂,N=,3168,,,降脂,/,降压联合方案：相较于单一安慰剂组，总体心血管事件终点显著降低,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],终点事件,联合组,(N = 3180),安慰剂组,(N = 3168),风险比,(95% CI),P,值,主要复合终点（,n, %,）,第一终点,113 (3.6),157 (5.0),0.71 (0.56, 0.90),0.005,第二终点,136 (4.3),187 (5.9),0.72 (0.57, 0.89),0.003,次要终点（,n, %,）,147 (4.6),205 (6.5),0.71 (0.57, 0.87),0.001,主要和次要终点各单项指标（,n, %,）,心血管死亡,75 (2.4),91 (2.9),0.82 (0.60-1.11),0.19,MI,21 (0.7),31 (1.0),0.55 (0.32-0.93),0.026,卒中,31 (1.0),44 (1.4),0.56 (0.36-0.87),0.009,CVD,住院,141(4.4),191 (6.0),0.73(0.59-0.91),0.0046,联合治疗组、中危患者的临床获益,,主要源于,10mg,瑞舒伐他汀降,LDL-C,HOPE3 results 16 ACC Late Breaking 2 Apr,第二主要复合终点的相对危险降低率,（,%,）,总体,血压最高的,1/3,人群,血压处于低位的,1/3,人群,降脂,/,降压联合方案的结论,与安慰剂治疗组相比，联合降压,+,降脂组的血压平均降低,6.2/3.2 mmHg,，,LDL-C,水平平均降低,0.87 mmol/L,联合方案可显著降低中危患者的心血管终点事件,中危患者一级预防的获益主要源于瑞舒伐他汀降,LDL-C,将受试者根据基线收缩压三等分，仅最高亚组在降低胆固醇水平与降低血压水平治疗中同时获益,余下两亚组仅在降低胆固醇水平治疗中获益,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],所有类型中危人群经瑞舒伐他汀治疗后一致显示临床获益,他汀获益不受下列临床因素的影响：,是否同时接受降压方案治疗,基线,LDL-C,水平,基线,CRP,水平,基线,SBP,年龄,性别,人种,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],HOPE-3,研究解读,研究设计,,研究结果分析,降压分支,降脂分支,联合治疗,,启示与临床意义,专家述评：,Salim Yusuf,，,HOPE3,主要研究者,“此项研究结果对于临床实践具有深远的影响，我认为我们应该考虑扩大他汀的临床应用范围”,“尤其对于合并高血压的患者，此项研究提示同时降压和降,LDL-C,，可以实现双倍的临床获益”,,Salim Yusuf,,McMaster,大学医学教授,HOPE3,研究主要研究者,HOPE-3,研究的启示,对,CVD,中危人群，在改善生活方式的基础上，应及早启动他汀药物进行一级预防,HOPE-3,研究的结果与,2013,年,ACC/AHA,治疗血胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南所提出的基于危险分层及人群分类而应用他汀类药物的观点相一致，而并不支持根据,LDL-C,水平指导他汀类药物应用的观点,佐证,JUPITER,研究结论，该研究人群平均为,hs-CRP1.9 mg/L,在,CVD,中危人群中，单纯降低血压治疗并无主要复合终点获益，可能与降压药物低剂量、降压幅度小有关。

更高剂量的降压药物治疗可能能够得到获益，但其相应不良反应可能也会大大增加,除非明确合并高血压，否则没有必要采用降压药物治疗与既往已明确的收缩压,>140 mm Hg,进行干预的指南推荐相符合,对于血压正常的人群，临床获益仅源于降,LDL-C,，降压治疗反而可能导致不良影响,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print],。