肿瘤化疗的止吐治疗课件.ppt

肿瘤化疗的止吐治疗肿瘤化疗的止吐治疗邱文生n n恶心、呕吐是癌症化疗中最常发生的及最令人痛苦的副作用，其发生率达80%90%n n恶心和呕吐能影响生命质量和治疗的顺应性，因而也能影响癌症治疗的成功n n所以有效预防和处理恶心呕吐十分重要近年来随着抗癌药物的联合应用及剂量加大，化疗所致的恶心呕吐越来越受到人们的重视一、恶心呕吐发生机理1 1多数化疗药物以其原型或其代谢产物通过血液和多数化疗药物以其原型或其代谢产物通过血液和脑脊液刺激第四脑室的化学受体感受区（脑脊液刺激第四脑室的化学受体感受区（CTZCTZ）从而引起呕吐中枢（从而引起呕吐中枢（VCVC）的兴奋，产生恶心呕吐的兴奋，产生恶心呕吐n nCTZCTZ中存在多种不同的神经受体，主要有：中存在多种不同的神经受体，主要有：n n多巴胺（多巴胺（D2D2）受体、）受体、n n毒蕈碱型胆碱能（毒蕈碱型胆碱能（MM）受体、）受体、n n5 5羟色胺（羟色胺（5 5HT3HT3）受体、）受体、n n组织胺（组织胺（H1H1、H2H2）受体）受体n n阿片（阿片（OO）受体等n n当化疗药物或某种方式刺激相应受体，就能激发有关呕吐的生物反应n nCTZ位于血脑屏障外，血供丰富，易受药物刺激。

n n呕吐中枢位于脑干的延脑，并与调节心血管、肺和其它植物神经功能的中枢细胞核团相邻近，因此在发生恶心呕吐的同时，可并发流涎、出汗、面色苍白、心动过缓等症状2部分药物通过周围神经n n如对胃肠道的刺激反射所引起的恶心呕吐占重要地位n n将实验动物雪貂的腹部迷走神经完全切断，内脏神经大部分切除，可明显但不能完全控制药物的呕吐反应3少数药物由感官刺激或神经刺激等通过大脑皮层传导引起呕吐图1恶心呕吐的神经生理机制 体液中催吐物中毒 代谢障碍大脑皮层 精神刺激、情感、想象颅内高压 嗅觉、听觉、视觉味觉、耳迷路、前庭病变化学受体感受区（CTZ）呕吐中枢（VC）呼吸中枢、血管舒缩中枢、迷走神经迷走神经交感神经传入 神经末梢、内脏泌尿系统经机体和内脏神经传出经机体和内脏神经传出咽喉、食道、胃、腹壁横膈、唾液腺、汗腺、呼吸道恶心呕吐流涎、出汗、心动过缓二、恶心呕吐的种类化疗药物引起的恶心呕吐反应可分为三类1急性反应：是指化疗后24小时之内出现的恶心呕吐n n多发生在用药后16小时之间，是由抗癌药物直接刺激第四脑室的CTZ或消化道的感受器而产生的，临床上有关止吐剂的研究几乎都是针对这种类型的2迟发性反应：是指用药后24小时之后出现的恶心呕吐，可持续57天。

n n大剂量顺铂化疗时70%80%的患者出现迟发性呕吐n n其机理不详，且治疗效果亦欠佳其可能的原因有：n n对急性反应控制不当，n n化疗药物或其代谢产物在体内残留，n n化疗药物对胃肠道的损害过重，导致胃炎或肠炎等，n n心理因素，环镜变化，等等n n迟发性反应对患者生活质量的影响较大，而对迟发性反应的临床研究报告却甚少3预期性反应：与精神因素有密切关系，发生率约24%65%，是临床上最难控制的一种n n即在化疗开始之前，由于听说或看见抗癌药在其他病人出现呕吐反应，或该病人上一周期化疗的呕吐反应较重，此次在尚未化疗前由于恐惧而先期出现的呕吐者另外，癌症病人在化疗期间尚可出现下列非化疗药物所致的恶心呕吐，即所谓化疗无关性呕吐：n n(1)其它药物，如抗生素、鸦片制剂、止痛药等n n(2)放疗n n(3)肿瘤转移，如脑转移，肝转移等n n(4)胃肠道疾病，如溃疡病n n(5)感染n n(6)代谢性障碍，如电解质紊乱、尿毒症、高血钙等n n(7)内分泌疾患，如Addison氏病n n(8)其它对非化疗药物引起的恶心呕吐的对策，积极寻找出相应的病因，比选择止吐剂更重要三、影响恶心呕吐的因素n n1 1饮酒史：大量饮酒者，恶心呕吐发生率较高，饮酒史：大量饮酒者，恶心呕吐发生率较高，但较易控制。

一项随机研究表明，大量饮酒者但较易控制一项随机研究表明，大量饮酒者93%93%有化疗反应，不饮酒或少量饮酒者仅有化疗反应，不饮酒或少量饮酒者仅61%61%有化疗反应有化疗反应n n2 2年龄：低龄及高龄者使用多巴胺受体阻滞剂时年龄：低龄及高龄者使用多巴胺受体阻滞剂时更易发生锥体外系反应，从而影响止吐效果更易发生锥体外系反应，从而影响止吐效果n n3 3化疗史：既往化疗时有难治性呕吐者，较难控化疗史：既往化疗时有难治性呕吐者，较难控制，属个体差异同时，随着用药次数增多，恶制，属个体差异同时，随着用药次数增多，恶心呕吐程度亦加重心呕吐程度亦加重n n4 4性别：女性胃肠道反应发生率明显高于男性，性别：女性胃肠道反应发生率明显高于男性，尤其更年期女性尤其更年期女性n n5 5化疗药物剂量：剂量越大，呕吐越重化疗药物剂量：剂量越大，呕吐越重n n6联合用药：多药联合，呕吐大于单药n n7用药时机：有报道，夜晚给药较于清晨给药反应轻n n8个体差异、精神及环境因素的影响，其机理尚未明确n n9药物种类：根据化疗药物引起恶心呕吐程度可分为重、中、轻三类表1 各类化疗药物致吐程度分度 分度分度 药物名称药物名称（按呕吐反应程度）（按呕吐反应程度）顺铂顺铂 环磷酰胺（环磷酰胺（1.2/m21.2/m2）重度重度 卡氮芥卡氮芥 （60%100%60%100%）甲氨喋呤（甲氨喋呤（1.5/m21.5/m2）环已亚硝脲环已亚硝脲 氮芥氮芥 氮烯嘧胺氮烯嘧胺 环磷酰胺（环磷酰胺（0.5-1.2/m20.5-1.2/m2）阿霉素阿霉素 柔红霉素柔红霉素 表阿霉素表阿霉素 中度中度 卡铂卡铂（30%60%30%60%）放线霉素放线霉素D D 丝裂霉素丝裂霉素 米尔法兰米尔法兰 5 5氟脲嘧啶氟脲嘧啶 阿糖胞苷阿糖胞苷 鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙 环磷酰胺（环磷酰胺（0.5/m20.5/m2）甲氨喋呤（甲氨喋呤（15/m215/m2）羟基脲羟基脲 轻度轻度 长春新碱、长春花碱长春新碱、长春花碱 博莱霉素博莱霉素 （030%030%）苯丁胺酸氮芥苯丁胺酸氮芥 白消安白消安 长春花碱酰胺长春花碱酰胺 6 6巯基嘌呤巯基嘌呤 四、常用的止吐药物种类目前，根据抗呕吐药物的发展历史和作用机制不同，可分为两大类：n n传统抗呕吐药（非5HT3受体拮抗剂）n n5HT3受体拮抗剂。

1 1多巴胺（多巴胺（DADA）受体拮抗剂：如吩噻嗪类（甲哌氯丙嗪）、）受体拮抗剂：如吩噻嗪类（甲哌氯丙嗪）、丁酰苯类（氟哌啶醇）、普鲁卡因酰胺类（胃复安）等丁酰苯类（氟哌啶醇）、普鲁卡因酰胺类（胃复安）等n n在在7070年代及年代及8080年代，年代，DADA受体拮抗剂一直占据着止吐领域受体拮抗剂一直占据着止吐领域的重要地位，尤其是胃复安，其小剂量可阻滞的重要地位，尤其是胃复安，其小剂量可阻滞D2D2受体，受体，大剂量又可阻滞大剂量又可阻滞5 5羟色胺（羟色胺（5 5HT3HT3）受体，但其对）受体，但其对D2D2的作用比对的作用比对5 5HT3HT3作用强作用强5050倍，在很长一段时间内做为倍，在很长一段时间内做为控制化疗呕吐的首选药物控制化疗呕吐的首选药物n n但但D2D2受体阻滞剂最大的副作用是产生锥体外系反应（大受体阻滞剂最大的副作用是产生锥体外系反应（大剂量发生率达剂量发生率达50%50%）这是因为当）这是因为当D2D2受体阻滞后，中枢受体阻滞后，中枢内（黑质和纹状体）与多巴胺维持平衡的胆碱能（内（黑质和纹状体）与多巴胺维持平衡的胆碱能（MM）受）受体作用增强，产生肌张力增强的反应。

体作用增强，产生肌张力增强的反应2 2作用于呕吐中枢的药物：作用于呕吐中枢的药物：n n抗组织胺类，如苯海拉明和非那根，其受体为组抗组织胺类，如苯海拉明和非那根，其受体为组织胺（织胺（H1H1）受体；）受体；n n甲氰咪呱其受体为甲氰咪呱其受体为H2H2受体抗胆碱类如东莨菪碱，受体抗胆碱类如东莨菪碱，作用于作用于MM受体3 3作用于大脑皮层药物：作用于大脑皮层药物：n n如大麻类（可能作用于如大麻类（可能作用于OO受体或内啡肽受体或抑受体或内啡肽受体或抑制前列腺素的分成）、苯二氮卓类、吩噻嗪类和制前列腺素的分成）、苯二氮卓类、吩噻嗪类和苯海拉明等，可抑制大脑皮层的兴奋性，提高反苯海拉明等，可抑制大脑皮层的兴奋性，提高反应域值45HT3拮抗剂：n n5HT3受体拮抗剂类目前已有近10种药物进入临床研究和使用，分为两类：n n苯甲酰胺衍生物n n非苯甲酰胺衍生物n n自从1986年人们开始对5HT3研究以来枢复宁是第一个通过美国FDA（1991年1月）的5HT3受体拮抗剂，以后陆续出现的进口药物有康泉、呕必停、苏罗同、奈西雅等n n国内有恩丹西酮、枢丹、富米汀、安美舒、枢星等相继面市此类药物的共同特点是此类药物的共同特点是n n其分子结构与其分子结构与5 5HTHT相似，可有效地、高选择性相似，可有效地、高选择性与与5 5HT3HT3受体结合，而竞争性抑制受体结合，而竞争性抑制5 5HTHT与与5 5HT3HT3结合，从而阻滞恶心呕吐发生；结合，从而阻滞恶心呕吐发生；n n其对其对5 5HT1HT1、5 5HT2HT2、5 5HT4HT4受体无影响；受体无影响；n n对对、肾上腺能受体及组织胺肾上腺能受体及组织胺H1H1、H2H2受体作用受体作用极小；极小；n n对毒蕈碱胆碱能对毒蕈碱胆碱能MM受体亦无作用。

受体亦无作用n n因此其副作用发生率很低，几乎不能发生锥体外因此其副作用发生率很低，几乎不能发生锥体外系反应n n5HT3拮抗剂能抑制小肠和结肠蠕动，故其最大副作用是便秘和腹账，发生率高达20%30%，n n其次副作用有头痛、面潮红、肝功不良等，均为一过性5类固醇激素亦常作为止吐辅助药物n n其止吐机理不明，有人推测可能与稳定CTZ受体膜或抑制前列腺素的合成并作为前列腺素G2受体阻滞剂有关五、恶心呕吐的分度恶心和呕吐是两个不同的概念：n n尽管临床实践中为了使用方便常不加区分，但恶心是一种紧迫欲吐的主观感受，可独立存在，而呕吐者并不一定就有恶心，并非呕吐越重就恶心越重n n故在临床或科研上，恶心和呕吐仍有必要分别予以评价WHO1971年公布的抗癌药物急性与亚急性反应分度标准 分度 恶心呕吐 O 无 I 恶心 II 暂时性呕吐 III 呕吐，需治疗 IV 难控制的呕吐表表31990年第五届欧洲临床肿瘤学年第五届欧洲临床肿瘤学术会议推荐的标准术会议推荐的标准 种类种类 分度分度 程度程度 O O 无恶心无恶心 I I 有恶心，不影响进食及有恶心，不影响进食及恶心恶心 日常生活日常生活 II II 有恶心，影响进食及日有恶心，影响进食及日 常生活常生活 III III 因恶心而卧床因恶心而卧床种类 分度 程度 O 无呕吐 I 呕吐12次/天呕吐 II 呕吐35次/天 III 呕吐5次/天种类种类 分度分度 程度程度 O O 进食量无改变进食量无改变 I I 进食量进食量1/21/2正常量正常量进食情况进食情况 II II 进食量进食量1/21/2正常量正常量 III III 几乎不能进食几乎不能进食六、恶心呕吐的治疗n n大剂量胃复安的临床应用；n n具有不同作用机理的抗呕吐药物的联合应用；n n新型止吐药物（如5-HT3受体拮抗剂）的研究开发 这些被认为是八十年代之后抗呕吐治疗领域的三大进展。

n n新型止吐药物研究开发在九十年代得到突飞猛进的发展，经国内外I、II、III期临床试验，5HT3受体拮抗剂在止吐领域的地位愈来愈得到重视和肯定n n目前临床化疗止吐中5HT3受体拮抗剂已成为首选的一线药物15HT3受体拮抗剂的应用：n n1993年威尔士王子等药学专家们曾在悉尼市4所市级医院中的调查发现，在接受恩丹西酮治疗者中有110/227(44%)在适应症、用药剂量及时间等方面有不当之外，尤其是用药剂量和期限n n其实，直到今天，此类问题仍在各家医院中大范围存在，我们以恩丹西酮为。