羟甲基戊二酸辅酶AHMGCoA还原酶抑制剂的药代动力学课件.ppt

羟甲基戊二酸辅酶羟甲基戊二酸辅酶A A（（HMG-CoAHMG-CoA））还原酶抑制剂的药代动力学还原酶抑制剂的药代动力学HMG-CoA亲脂性亲脂性CYP450抑制剂存在抑制剂存在时浓度增加时浓度增加辛伐他汀辛伐他汀是是3A4/2D6是是洛伐他汀洛伐他汀是是3A4是是普伐他汀普伐他汀否否无无否否阿伐他汀阿伐他汀是是3A4是是西立伐他汀西立伐他汀是是3A4/2C8是是氟伐他汀氟伐他汀是是2C9是是红霉素红霉素+洛伐他汀洛伐他汀→多器官毒性多器官毒性•73岁男性使用洛伐他汀岁男性使用洛伐他汀20mg/日日7年被给予年被给予6疗程红霉素（疗程红霉素（2周内周内9g）用于预防亚急性）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙）细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙）•最后最后1剂红霉素后剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐欲减退，恶心，呕吐Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.红霉素红霉素+洛伐他汀洛伐他汀→多器官毒性多器官毒性（续）（续）•最后最后1剂红霉素剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室胀入急诊室•产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为息？他的总胆固醇为113mg/dl））•他在加强监护病房（他在加强监护病房（ICU）中度过了）中度过了10天，天，但幸存下来但幸存下来Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.食品药品监督管理局（美国）食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改近日对辛伐他汀标签的更改•临床试验中，临床试验中，6%使用辛伐他汀使用辛伐他汀80mg/日日+胺胺碘酮的病人报告肌病（抑制碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？）？）•当戊脉安与辛伐他汀当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用日联合使用时，肌病的风险增加时，肌病的风险增加10倍（但风险小于倍（但风险小于1%)•CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险病的风险食品药品监督管理局（美国）食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改近日对辛伐他汀标签的更改•避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（>1升升/日）日）•避免剂量高于避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸•避免剂量高于避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）抑制剂？硫氮酮？）硫氮酮硫氮酮+ +洛伐他汀：数量级的高度可变性洛伐他汀：数量级的高度可变性•在一项在一项4种方法的随机交叉研究中，种方法的随机交叉研究中，10位健位健康的受试者使用：康的受试者使用：–20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用洛伐他汀或普伐他汀单独使用–每种史达丁类药在预先使用硫氮酮每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg/日日2周后使用周后使用•硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增）增加加257%；对普伐他汀无作用；对普伐他汀无作用Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.硫氮酮硫氮酮+ +洛伐他汀：数量级的高度可变性洛伐他汀：数量级的高度可变性Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.洛伐他汀曲线下面积（洛伐他汀曲线下面积（AUC））10008006004002000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值均值药物相互反应错误药物相互反应错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素遗传药理学遗传药理学患者教育患者教育监控监控无不良无不良 药物反应药物反应Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990药物使用药物使用CYP450系列药物代谢同功酶的系列药物代谢同功酶的人种差异人种差异同功酶同功酶人种差异人种差异CYP2C9在在1-5%的高加索人、的高加索人、<2%的非裔的非裔美国人或韩国人中活性弱美国人或韩国人中活性弱CYP2C19缺乏：缺乏：~20%的亚洲人和的亚洲人和2-5%的的高加索人高加索人CYP2D6缺乏：缺乏：~8%的高加索人、的高加索人、1-3%的的非裔美国人、非裔美国人、~1%的亚洲人的亚洲人Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.人类人类CYP450同功酶的基因变异同功酶的基因变异•在在CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异系列酶中已发现大量遗传上变异的等位基因的等位基因–CYP1A2 = 7个等位基因个等位基因–CYP2C = 14个等位基因个等位基因–CYP2D6 = 70个等位基因个等位基因–CYP3A4 = 4个个等位基因等位基因•大部分变异的等位基因在药物代谢中的功大部分变异的等位基因在药物代谢中的功能未知能未知MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887CYP2D6代谢途径对代谢途径对辛伐他汀安全性的影响辛伐他汀安全性的影响•CYP2D6途径具有多途径具有多态性态性–无有功能的酶无有功能的酶•5-10%高加索人高加索人•1-2%非裔美国人非裔美国人•抑制剂包括抑制剂包括–奎尼丁奎尼丁–氟西汀氟西汀/帕罗西汀帕罗西汀–乙胺磺呋酮乙胺磺呋酮–苯海拉明苯海拉明–利托那韦利托那韦–特比萘芬特比萘芬Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51N = 881007550250野生型/野生型野生型/突变型突变型/突变型17%46%80%苯海拉明苯海拉明↓↓万拉法新在快代谢型个体万拉法新在快代谢型个体而非慢代谢型个体中的代谢而非慢代谢型个体中的代谢•9位快代谢型（位快代谢型（EM））受试者和受试者和6位慢代谢型位慢代谢型（（PM）受试者给予万）受试者给予万拉法新拉法新18.75mg同时同时使用或不使用苯海拉使用或不使用苯海拉明明50mg（每人一日两（每人一日两次、使用次、使用4剂）剂）•苯海拉明降低万拉法苯海拉明降低万拉法新在新在EM中的口腔清除，中的口腔清除，但这一效应在但这一效应在PM中不中不表现表现Lessard E et al. J Clin Psychopharmacology 2001;21:175-184.万拉法新清除万拉法新清除120100 80 60 40 20 0 EM PM万拉法新单独万拉法新单独 万拉法新万拉法新+苯海拉明苯海拉明药物相互反应错误药物相互反应错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990无不良无不良 药物反应药物反应影响药物相互作用结果的因素影响药物相互作用结果的因素药物药物相互作用相互作用的临床结果的临床结果根据根据Hanston, Science & Medicine,1998;5:16-25.Hanston, Science & Medicine,1998;5:16-25.修改修改病人因素病人因素药物使用药物使用遗传遗传疾病疾病饮食饮食/营养营养环境环境吸烟吸烟饮酒饮酒剂量剂量持续时间持续时间使用次数使用次数使用频率使用频率用药途径用药途径剂型剂型高度可变性高度可变性单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰•18位健康受试者给予位健康受试者给予40mg西酞普兰单独使西酞普兰单独使用用,及与单一剂量及与单一剂量200mg酮康唑一同使用酮康唑一同使用•西酞普兰药代动力学没有改变西酞普兰药代动力学没有改变•西酞普兰被几种西酞普兰被几种CYP450同功酶（同功酶（3A4，，2C19，，2D6）代谢）代谢Gutierrez M, Abramowitz W, Pharmacotherapy 2001;21:163-168.华法令（下丙酮香豆素钠）华法令（下丙酮香豆素钠）+ +甲状腺素甲状腺素•长期使用华法令的长期使用华法令的1313岁女孩被发现甲状腺岁女孩被发现甲状腺功能低下，并开始使用左旋甲状腺素功能低下，并开始使用左旋甲状腺素150mcg/150mcg/日日•1 1月后出现月后出现1010天头痛、呕吐和嗜睡（凝血酶天头痛、呕吐和嗜睡（凝血酶原凝血时间延长）病史原凝血时间延长）病史•发现硬膜下血肿，并且必须行手术去除发现硬膜下血肿，并且必须行手术去除•药物的使用顺序是重要的药物的使用顺序是重要的Costigan et al, Clin Pediatr 1984;23:172.碳酸钙抑制甲状腺素的吸收碳酸钙抑制甲状腺素的吸收•使用甲状腺素使用甲状腺素150mcg/日的日的49岁妇女产生岁妇女产生甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素升高升高•病人当时正在使用病人当时正在使用Tums（一种钙补充剂）（一种钙补充剂）一日三次，并且其中一次一日三次，并且其中一次Tums与甲状腺激与甲状腺激素一同使用素一同使用•她被指导分别使用这些药剂，并且她的促她被指导分别使用这些药剂，并且她的促甲状腺激素恢复正常甲状腺激素恢复正常Butner LE et al, Ann Intern Med. 2000;132:595.碳酸钙抑制甲状腺素的吸收碳酸钙抑制甲状腺素的吸收•20位长期使用甲状位长期使用甲状腺素的甲状腺功能腺素的甲状腺功能低下患者低下患者•碳酸钙与甲状腺素碳酸钙与甲状腺素同时使给予同时使给予3个月个月•血清甲状腺素轻度血清甲状腺素轻度↓↓，血清促甲状腺，血清促甲状腺激素轻度激素轻度↑↑•4位患者产生促甲状位患者产生促甲状腺激素腺激素>正常范围正常范围3210血清促甲状腺激素血清促甲状腺激素甲状腺素单独甲状腺素单独甲状腺素甲状腺素+ +钙钙Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.利托那韦利托那韦（商品名（商品名Norvir））+阿普唑仑（阿普唑仑（商品商品名名Xanax））-时间依赖性相互作用时间依赖性相互作用-•8位健康受试者单独使用位健康受试者单独使用1mg阿普唑仑，及与利托阿普唑仑，及与利托那韦（那韦（48小时内小时内4剂）一剂）一同使用同使用•利托那韦利托那韦↑↑ 阿普唑仑半阿普唑仑半衰期、曲线下面积衰期、曲线下面积（（AUC）、镇静作用）、镇静作用•之前对于长期利托那韦的之前对于长期利托那韦的研究发现其研究发现其↓↓ 阿普唑仑阿普唑仑的药效的药效Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.阿普唑仑曲线下面积（阿普唑仑曲线下面积（AUCAUC））6004002000阿普唑仑单独阿普唑仑单独 阿普唑仑阿普唑仑+ +利托那韦利托那韦早晨饮用葡萄柚汁：早晨饮用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅夜晚洛伐他汀水平小幅↑↑•1616位受试者在每日上位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁午饮用葡萄柚汁3 3日后，日后，在下午使用洛伐他汀在下午使用洛伐他汀40mg40mg•洛伐他汀曲线下面积洛伐他汀曲线下面积（（AUCAUC）增加一倍）增加一倍•（范围：（范围：1.2-4.31.2-4.3倍）倍）洛伐他汀曲线下面积（洛伐他汀曲线下面积（AUCAUC））200150100 50 0洛伐他汀洛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀+ +葡萄柚汁葡萄柚汁Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.不同的葡萄柚产品含有不同的葡萄柚产品含有不等量的不等量的CYP3A4CYP3A4抑制剂抑制剂注意：注意：每种每种类型内类型内的较大的较大可变性，除外热带红宝可变性，除外热带红宝石（石（5至至9批批/每种类型来每种类型来源）源）5040302010 0（佛罗里达粉红：范围（佛罗里达粉红：范围1.41.4到到45.245.2））6’7’-dihydroxybergamotin葡萄柚汁类型葡萄柚汁类型佛罗里达白（热带黄金）佛罗里达白（热带黄金） 佛罗里达白（手工挤压）佛罗里达白（手工挤压） 佛罗里达粉红（热带红宝石）佛罗里达粉红（热带红宝石）佛罗里达粉红（手工挤压）佛罗里达粉红（手工挤压） 德克萨斯星（手工挤压）德克萨斯星（手工挤压） 冰冻再生（冰冻再生（6 6种品牌）种品牌）Schmiedlin·Ren P et al, Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233.药物相互反应错误药物相互反应错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990无不良无不良 药物反应药物反应抗生素影响口服避孕药的药效吗？抗生素影响口服避孕药的药效吗？•对于对于199199篇（篇（1966-19991966-1999）文献的分析）文献的分析•利福平明显降低口服避孕药的药效利福平明显降低口服避孕药的药效•这一结果对于其它抗生素的意义是不明的这一结果对于其它抗生素的意义是不明的•一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低•这些病人无法预先识别，因此应对这一情这些病人无法预先识别，因此应对这一情况加以注意况加以注意Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol 2001;98:853-860.药物相互反应错误药物相互反应错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990无不良无不良 药物反应药物反应阴道密康唑（阴道密康唑（霉可唑霉可唑 ））提高华法令的药效提高华法令的药效•稳定使用华法令的稳定使用华法令的5353岁妇女开始使用岁妇女开始使用密康唑（每日密康唑（每日200mg200mg阴道片剂）阴道片剂）•第第3 3日出现瘀斑日出现瘀斑•激发、去激发、再激发、去激发、再激发试验阳性激发试验阳性•报告的与苊香豆醇报告的与苊香豆醇一同使用引起的相一同使用引起的相似病例似病例国际标准化比值国际标准化比值1010 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0使用密康唑之前使用密康唑之前 使用密康唑之后使用密康唑之后Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99.密康唑口腔凝胶密康唑口腔凝胶→→明显提高华法令药效明显提高华法令药效•5例开始使用密康例开始使用密康唑唑7-15日后国际标日后国际标准化比值（准化比值（INR））明显明显↑↑的病例的病例•5位病人中的位病人中的4位位发生出血发生出血•密康唑可能被吞咽密康唑可能被吞咽并被吸收并被吸收国际标准化比值国际标准化比值INRINR基线值基线值INRINR峰值峰值1816141210 8 6 4 2 0Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346.奈法唑酮奈法唑酮（英文商品名（英文商品名Serzone））+辛伐他汀辛伐他汀（英文商品名（英文商品名Zocor）） →→肌炎肌炎•44岁男性使用辛伐他汀岁男性使用辛伐他汀40mg/日开始使用日开始使用奈法唑酮奈法唑酮200mg/日日•30日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的治疗方案治疗方案•60日后：严重的肌痛日后：严重的肌痛•避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应用用CYP3A4抑制剂抑制剂Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296.药物相互反应失误药物相互反应失误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990防御防御潜在失败潜在失败不良药物不良药物反应反应伊曲康唑（英文商品名伊曲康唑（英文商品名SporanoxSporanox）） →→地高辛毒性地高辛毒性•使用地高辛的使用地高辛的67岁男性开始使用伊曲康岁男性开始使用伊曲康唑唑200mg一日两次一日两次•10日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊收入院收入院•血清地高辛水平血清地高辛水平6.6ng/mL•若干已发表的相似病例若干已发表的相似病例Cone LA et al. West J Med 1996;165:322.Edna St. Vincent MillayEdna St. Vincent Millay的十四行诗的十四行诗《《猎人啊，你在最寻些什么？猎人啊，你在最寻些什么？》》氟康唑（英文商品名氟康唑（英文商品名DiflucanDiflucan））引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性•接受氨甲酰氮卓长期治疗的接受氨甲酰氮卓长期治疗的3岁男孩被给予岁男孩被给予阿莫西林阿莫西林•2周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康唑唑•开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对他的父母没有反应他的父母没有反应•收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高•仅有十二分之一的地方药房的计算机系统仅有十二分之一的地方药房的计算机系统中有这一相互反应的信息中有这一相互反应的信息Cook AM et al. J Pediatr Pharmacol Ther 2001;6:158-61.计算机化的药物相互反应扫描系统：计算机化的药物相互反应扫描系统： 问题问题•系统性作用的相互反应过多系统性作用的相互反应过多•遗漏重要的相互反应遗漏重要的相互反应•缺乏关于风险因素的信息缺乏关于风险因素的信息•极少提供可选择的处理手段极少提供可选择的处理手段•无法说明同一种类的药物中的不同药物的无法说明同一种类的药物中的不同药物的区别区别•新相互反应须经过较长的延迟时间才能被新相互反应须经过较长的延迟时间才能被包含在内包含在内•无法获取非处方药及草药的信息无法获取非处方药及草药的信息•简单错误简单错误。