二甲双胍发展史.doc

1、二甲双胍的发现及历史2、3、4、5、二甲双胍的发现有着非常悠久的历史早在中世纪的时候人们就发现当时常用的成药Galega （山羊豆）具有缓解糖尿病患者多尿，减少尿糖的作用Galega在欧洲又叫法国紫丁香（ French Lilac ），最初被用在瘟疫流行期间促进发汗以及母牛的催乳，这种植物中其实就富含胍类成分 其后， 人们发现甲状旁腺切除后会产生降血糖的作用，而甲状旁腺具有调节胍代谢的作用， 甲状旁腺切除后胍水平升高，由此， 人们认识到胍类和降血糖有一定的联系 1918 年，科学家从French Lilac中提取了胍类物质，但因为肝毒性太大而无法在临床使用 1920~1950 年期间，许多的胍类衍生物相继被合成出来，先后开发了苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂的应用1957 年，随着二甲双胍首次在临床上使用，人类与糖尿病抗争的历史翻开了崭新的一页到了六十年代， 这个药物被批准用于治疗糖尿病，可好景不长，1968 年，美国“大学联合糖尿病研究计划（UGDP）”关于苯乙双胍的研究结果提示，双胍类中的苯乙双胍可增加心血管疾病的死亡率1978 年，苯乙双胍因为与乳酸酸中毒有关而在美国被撤离市场，只有二甲双胍因其很少发生乳酸酸中毒而仍在临床使用。

此后，发现与苯乙双胍相比，二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运，由此解释了其较少发生乳酸酸中毒的原因 1995 年，经重新评价后，二甲双胍在美国批准上市1998 年，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2 型糖尿病并发症及死亡率 2000 年，二甲双胍缓释片（格华止）在美国批准上市，并研发出一些双胍类药物与其他药物的复合制剂之后，二甲双胍的适应症也随着各种研究的不断开展而延伸， 2002 年由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院（NIDDK）牵头， 27 个临床研究中心参与的糖尿病预防试验 （DPP）证实，二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化 2004年，欧盟批准二甲双胍用于10岁以上儿童 2 型糖尿病的治疗 2005年，Cochrane 协助组荟萃分析显示了二甲双胍近50 年的临床疗效及安全性，同年，国际糖尿病联盟（IDF）指南颁布，进一步明确了二甲双胍是2 型糖尿病药物治疗的基石2006 年美国糖尿病联合会 （ ADA）和欧洲糖尿病研究学会 （ EASD）共同发布了 2 型糖尿病治疗新共识，即新确诊的2 型糖尿病患者应当在采取生活方式干预的同时应用二甲双胍，此制剂是贯穿治疗全程的一线用药。

2007 年， ADA指南在 2006年发表的专家共识基础上首次在控制高血糖的策略中推荐具体的降糖药使用的前后顺序和路径：生活方式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗，二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全程，胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终治疗至此，经过五十年的风雨洗礼后，二甲双胍作为 2 型糖尿病的一线及全程用药的卓越地位已为世人所瞩目6、 2、二甲双胍的药理作用7、8、9、10、（ 1）二甲双胍对 AMP激活蛋白激酶（ AMPK）信号转导系统的影响11、12、13、14、目前认为，二甲双胍起效的分子机制与 AMPK信号转导系统有关 AMPK在能量代谢，细胞生长和增殖中具有重要地位 AMPK分别由催化亚单位 α 和调节亚单位 β，γ 组成运动、低氧灌注、缺血等情况下使ATP /AMP下降， AMP与 γ 亚单位结合，β 亚单位发生空间变构，继而 AMP-AMPK复合体在其上游的AMPK激酶（ AMPKK）作用下， a 亚单位172 位的苏氨酸磷酸化，同时 α 单位和 γ 亚单位空间变构相连，成为磷酸化的AMPK二甲双胍可激活 AMPK使之磷酸化，参与多个体内能量调节途径，由此使脂肪酸合成的关键酶肝脏乙酰辅酶 A 羧化酶（ ACC）磷酸化失活而促进脂肪酸氧化，减少脂肪合成；通过直接抑制甘油-3-磷酸酰基转移酶（ GPAT）而降低甘油三酯的合成；还可使羟甲基戊二酰辅酶（HMG-CoA）磷酸化失活， 减少胆固醇合成； 此外，这类药物还能抑制糖原合成酶和葡萄糖-6- 磷酸酶（G6P），减少糖原合成和糖异生， 促进糖氧化； 同时，药物能够抑制哺乳动物雷帕酶素靶蛋白（ mTOR），减少蛋白合成，在肌肉，则上调葡萄糖转运蛋白-4 （ GLUT-4）的表达和转位，促进糖摄取和氧化利用。

综上，二甲双胍可通过激活AMPK抑制肝糖异生，脂质合成，促进肌肉对葡萄糖的摄取和利用15、16、17、18、（ 2）二甲双胍对糖代谢的影响19、20、21、22、如上所述， 二甲双胍的主要作用途径是抑制肝糖异生，次要作用途径是抑制脂肪分解和增强肌肉组织的糖摄取能力 Yasuda 等还发现， 二甲双胍能增加胰高糖素样多肽-1（ GLP-1）的分泌，GLP-1 在 2 型糖尿病患者中有促进葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰升血糖素分泌，促进肝糖原合成和降低肝糖输出，改善β 细胞功能，从而缓解高胰岛素血症的作用近年来，有研究表明，二甲双胍可抑制二肽基肽酶IV （ DPP IV）活性 DPP IV 是一种广泛存在于机体各组织中的糖基化丝氨酸蛋白酶，可降解 GLP-1使其降糖作用明显减弱，这种抑制效应足以增强 GLP-1 降低血糖、促进胰岛素分泌的生物效应23、24、25、26、（ 3）二甲双胍改善胰岛素抵抗27、28、29、30、 UKPDS、 DPP研究和 Cochrane 协助组荟萃分析均证实了二甲双胍可改善胰岛素的抵抗，降低血浆胰岛素的水平 二甲双胍改善胰岛素抵抗主要通过提高肌肉、 肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，促进糖原合成以及通过促进骨骼肌中的 GLUT-4 由细胞内微粒体向细胞膜转位。

在脂肪组织， 二甲双胍可促进游离脂肪酸的再酯化并抑制脂解作用， 从而通过减少脂毒性间接改善胰岛素抵抗 二甲双胍能快速增强人肝脏的胰岛素受体活性， 并优先通过胰岛素受体底物 -2 （IRS-2 ）增强信号，还可增加葡萄糖转运蛋白 -1 （ GLUT-1）的转位来增加糖摄取此外，二甲双胍能降低浆细胞膜糖蛋白（ PC-1）的表达，从而促进胰岛素信号的传递PC-1 属 2 型膜结合糖蛋白，分布于体内皮肤成纤维细胞、骨胳肌、脂肪组织以及浆细胞、肾远曲小管等组织，具有酶活性、可能参与核酸、核苷酸的水解， PC-1 能在胰岛素受体水平及受体后水平阻止胰岛素信号的传递31、32、33、34、（ 4）二甲双胍对脂肪代谢的影响35、36、37、38、二甲双胍调节脂代谢的作用与其激活肝细胞的 AMPK有关， AMPK激活可抑制高糖导致的人脐静脉内皮细胞 （ HUVECs）中丙二酰辅酶 A 浓度的增加， 降低 ACC活性而诱导脂肪酸氧化，抑制脂肪生成；并能抑制肝细胞中重要的脂肪生成转录因子 - 固醇调节元件结合蛋白（SREBP1）的基因和蛋白质的表达， 从而影响甘油三脂和脂肪酸的合成 为了解二甲双胍有无独立于降糖作用以外的降脂及控制血压的作用， Wulffel é 等系统回顾了 41 个中心， 3074 名患者的数据，发现在独立于降糖作用以外，二甲双胍对总胆固醇（ TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）有显著降低的作用。

39、40、41、42、（ 5）二甲双胍对血管的保护作用及其机制43、44、45、46、二甲双胍对心血管有保护作用，其机理有以下几方面：①减轻高胰岛素血症， 降低血糖；②改善心肌舒张功能；③降低血清TC，极低密度脂蛋白（VLDL-C）水平，升高高密度脂蛋白（ HDL）水平；④降低氧化应激；⑤降低纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂（PAI-1 ）；⑥增加组织型纤溶酶原激活物（ tPA ）活性；⑦降低血管性血友病因子（vWF）水平；⑧降低血小板的粘附和聚集；⑨预防体重增加；⑩改善血管舒张功能，对血管内皮和/ 或血管平滑肌细胞可能有直接作用 此外，氨基胍对血管有一定的保护作用，可抑制糖基化终末产物 （ AGE），而二甲双胍的结构和氨基胍十分类似UKPDS是通过循证医学原理探讨2 型糖尿病治疗的里程碑，该研究共在 15 个中心入选了4075 例新诊断的2 型糖尿病患者，分别采用二甲双胍、磺脲药和胰岛素强化治疗， 结果显示， 二甲双胍强化治疗可使任何糖尿病相关终点危险下降32%；糖尿病相关死亡危险下降42%；心肌梗死危险下降39%；所有原因死亡减少 36%；而磺脲类药物和胰岛素强化治疗却没有发现上述危险性有显著下降。

Cochrane 协助组荟萃分析了 29 个大型对照研究，共入选5259 名患者，指出二甲双胍能显著降低超重/肥胖 2型糖尿病患者死亡率和血管并发症发生率，二甲双胍与氯磺丙脲或格列本脲等磺脲类药物以及胰岛素比较， 在降低糖尿病相关并发症方面具有更好的作用，同时，二甲双胍在降低全因死亡方面也优于磺脲类药物和胰岛素与饮食控制组比较， 二甲双胍可显著减少糖尿病相关并发症；减少糖尿病相关死亡；减少全因死亡；减少心肌梗死47、48、49、50、此外，二甲双胍在改善糖化血红蛋白优于安慰剂和饮食控制组； 在改善体重指数、 总胆固醇、舒张压方面均优于磺脲类药物51、52、53、54、 3、二甲双胍降糖外的作用55、56、57、58、（ 1）二甲双胍对多囊卵巢综合征（ PCOS）的治疗作用59、60、61、62、 PCOS是一种好发于育龄妇女的内分泌紊乱综合征，其发病率在育龄妇女人群中为5%~10%，主要临床表现为不孕、 多毛、肥胖以及月经紊乱多年的临床应用证实二甲双胍可以改善胰岛素抵抗， 恢复卵巢的功能，调整月经， 降低雄激素水平，从而改善高雄激素血症引起的临床症状并增加妊娠率随着二甲双胍治疗时间的延长， PCOS患者恢复并保持规律月经的比率增高。

Palomba 等观察了二甲双胍（ 1700 mg/d ，六个月）和克罗米芬对不能生育的 PCOS的作用，发现二者在促排卵率，妊娠率和流产率上均无显著差异，提示两者均可作为促进 PCOS患者排卵，改善其生育能力的一线用药 Eisenhardt 等报道，胰岛素。