原料药中杂质研究基本思路及控制方法课件.ppt

药物杂质研究基本思路及控制方法1. 1. 国内外对药物杂质研究的相关技术要求国内外对药物杂质研究的相关技术要求2. 2. 杂质来源和控制杂质来源和控制 有机杂质有机杂质无机杂质无机杂质残留溶剂残留溶剂主要内容ICHICH（International Conferenceon Harmonizationof Technical International Conferenceon Harmonizationof Technical Requirements for RegistrationofPharmaceuticalsfor Human UseRequirements for RegistrationofPharmaceuticalsfor Human Use）美国药典（美国药典（USPUSP）英国药典英国药典 (BP)(BP)欧洲药典欧洲药典 (EP)(EP)中国药典中国药典 (ChP)(ChP)化学药物杂质研究的技术指导原则相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的（二）杂质的分类 按理化性质按理化性质按理化性质按理化性质 按照其来源按照其来源按照其来源按照其来源 按照其毒性按照其毒性按照其毒性按照其毒性按化学结构按化学结构按化学结构按化学结构 有机杂质、无机杂质、残留溶剂 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、 试剂、中间体、 副产物等） 降解产物 从反应物及试剂中混入的杂质等。

毒性杂质、普通杂质 如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体 聚合物等 一、概述 （一）定义 任何影响药物纯度的物质统称为杂质杂质的研究是药品研发的一项重要内容它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度这一研究贯穿于药品研发的整个过程药学药学1 1. .药物的整个合成工艺药物的整个合成工艺2.2.药物制剂工艺药物制剂工艺3.3.药物结构及其性质药物结构及其性质4.4.分析方法分析方法有机杂质：有机杂质：包包括括工工艺艺中中引引入入的的杂杂质质和和降降解解产产物物等等，由由于于这这类类杂杂质质的的化化学学结结构构一一般般与与活活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质有关物质 无机杂质：无机杂质：是是指指在在原原料料药药及及制制剂剂生生产产或或传传递递过过程程中中产产生生的的杂杂质质，这这些些杂杂质质通通常常是是已已知知的的，主主要要包包括括：反反应应试试剂剂、配配位位体体、催催化化剂剂、重重金金属属、其其它它残残留留的的金金属属、无机盐、助滤剂、活性炭等无机盐、助滤剂、活性炭等残留溶剂：残留溶剂：在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的。

在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的二、国内外对药物杂质研究的相关技术要求最大日最大日剂剂量量 报报告限度告限度 鉴鉴定限度定限度 质质控限度控限度 2g 2g 0.05% 0.05% 0.10%0.10%或或1.0mg 1.0mg （取最小（取最小值值） 0.15%0.15%或或1.0mg 1.0mg （取最小（取最小值值） 2g 2g 0.03% 0.03% 0.05% 0.05% 0.05%0.05%附件1：原料药的杂质限度 ( (一一) )杂质限度要求杂质限度要求报报告限度告限度最大日最大日剂剂量量1g1g1g1g限度限度0.1%0.1%0.05%0.05%鉴鉴定限度定限度最大日最大日剂剂量量1mg10mg-2g10mg-2g2g2g限度限度1.01.0或或5g5g（取最小值）（取最小值）0.50.5或或20g20g（取最小值）（取最小值）0.20.2或或2mg2mg（取最小值）（取最小值）0.10%0.10%质质控限度控限度最大日剂量最大日剂量10mg100mg-2g100mg-2g2g2g限度限度1.01.0或或50g50g（取最小值）（取最小值）0.50.5或或200g200g（取最小值）（取最小值）0.20.2或或3mg3mg（取最小值）（取最小值）0.15%0.15%附件2：制剂的杂质限度 报告限度（报告限度（Reporting ThresholdReporting Threshold）： 超超出出此此限限度度的的杂杂质质均均应应在在检检测测报报告告中中报报告告，并并应应报报告告具具体的检测数据。

体的检测数据 鉴定限度（鉴定限度（Identification ThresholdIdentification Threshold）： 超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构 质控限度（质控限度（Qualification ThresholdQualification Threshold）： 质质量量标标准准中中一一般般允允许许的的杂杂质质限限度度，如如制制订订的的限限度度高高于于此此限度，则应有充分的依据限度，则应有充分的依据 药品质量研究的进展纯度控制 杂质控制 第一次飞跃杂质谱控制 第二次飞跃杂质的个数、种类、限度等杂质的个数、种类、限度等1 1、有机杂质的限度确定 质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：每一个每一个已知杂质已知杂质、未知杂质未知杂质及及总杂质总杂质共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例单一的对映体药物，其单一的对映体药物，其对映异构体对映异构体应作为杂质控制应作为杂质控制. .由由于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别。

有所区别 （2 2）仿制已有国家标准的药品 可以根据已有的标准制订相应的杂质限度 1、该标准中未规定杂质的限度： 应与已上市同品种药品进行全面的质量对比研究 杂质的种类与含量 稳定性考察 2、难以获得已上市同品种的标准，但有相同原料药的其它剂型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品质量标准，对杂质进行控制 （具体操作：将合成的原料制成相同剂型的制剂，有关项进行比较） 3、工艺或处方的不同杂质的限度：新杂质的含量高于附件1或2规定的合理限度在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实测值 优化产品的处方与制备工艺 安全性、稳定性研究与原研相比） 2 2、无机杂质的限度确定 原则：无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对药品本身质量（如稳定性）的影响及各批次产品的实测结果而定 各国药典收载的质量标准及我国已批准上市产品的注册标准中对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有重要的参考价值 给药途径、适应症、剂量等选择合适的参考标准，确定合理的限度 重金属重金属0.001%0.001%铁盐铁盐0.003%0.003%氯氯化物化物0.014%0.014%硫酸硫酸盐盐0.04%-0.1%0.04%-0.1%砷砷盐盐0.0002-0.0005%0.0002-0.0005%3 3、残留溶剂限度确定 药物中常见残留溶剂及其限度 溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（）第一类溶剂（应避免使用）第一类溶剂（应避免使用）苯苯0.020.020.00020.0002四氯化碳四氯化碳0.040.040.00040.00041,2-1,2-二氯乙烷二氯乙烷0.050.050.00050.00051,1-1,1-二氯乙烯二氯乙烯0.080.080.00080.00081,1,1-1,1,1-三氯乙烷三氯乙烷15.015.00.150.15溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（）第二类溶剂第二类溶剂 （应该限制使用）（应该限制使用） 乙腈乙腈 4.14.10.041 0.041 氯苯氯苯 3.6 3.6 0.036 0.036 氯仿氯仿 0.60.60.006 0.006 环己烷环己烷 38.8 38.8 0.388 0.388 N,N-N,N-二甲氧基甲酰胺二甲氧基甲酰胺8.8 8.8 0.088 0.088 1,4-1,4-二氧六环二氧六环 3.8 3.8 0.038 0.038 正己烷正己烷 2.9 2.9 0.029 0.029 甲醇甲醇 30.0 30.0 0.3 0.3 四氢呋喃四氢呋喃 7.2 7.2 0.072 0.072 甲苯甲苯 8.9 8.9 0.089 0.089 二氯甲烷二氯甲烷 6.0 6.0 0.06 0.06 溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（） 第三类溶剂第三类溶剂(GMP(GMP或或 其他质量要求限制使用其他质量要求限制使用) ) 叔丁基甲基醚叔丁基甲基醚50.0 50.0 0.5 0.5 异丙基苯异丙基苯50.0 50.0 0.50.5 二甲亚砜二甲亚砜50.0 50.0 0.50.5乙醇乙醇50.0 50.0 0.50.5乙酸乙酯乙酸乙酯50.050.00.50.5乙醚乙醚50.050.0 0.50.5甲酸乙酯甲酸乙酯50.050.00.50.5甲酸甲酸50.050.00.50.5正庚烷正庚烷50.050.00.50.5乙酸异丁酯乙酸异丁酯50.050.00.50.5乙酸异丙酯乙酸异丙酯 50.050.00.50.54 4、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究申报临床研究：申报临床研究： 1 1、申申报报临临床床研研究究前前，应应对对已已有有批批次次产产品品的的杂杂质质进进行行比比较较，根根据据安安全全性性研研究究用用样样品品的的杂杂质质含含量量情情况况来来证证明明临临床床研研究用药品是安全的。

究用药品是安全的 2 2、可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善 3 3、对于创新药物，可对杂质的限度做初步的规定对于创新药物，可对杂质的限度做初步的规定 申报生产研究：1 1、产生了新的杂质、产生了新的杂质2 2、已有杂质的含量超出限度、已有杂质的含量超出限度根根据据附附件件1 1或或2 2来来判判断断该该杂杂质质的的含含量量是是否否合合理理，如如不不合合理理，则应参照决策树来考虑下一步的研究工作则应参照决策树来考虑下一步的研究工作 （二）杂质检测技术要求1 1 1 1、杂质分析方法、杂质分析方法、杂质分析方法、杂质分析方法 分分析析方方法法的的选选择择直直接接关关系系到到杂杂质质测测定定结结果果的的专专属属性性与与准准确确性性，因因此此，在在进进行行杂杂质质研研究究时时首首要要问问题题是是选选择择合合适的杂质分析方法适的杂质分析方法 （1 1）有机杂质的分析方法化学法、光谱法、色谱法等，随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段相结合目前普遍采用的杂质检测方法： 高效液相色谱法 薄层色谱法、 气相色谱法 毛细管电泳法 应应根根据据药药物物及及杂杂质质的的理理化化性性质质、化化学学结结构构、杂杂质质的的控控制制要要求求等等确确定定适适宜宜的的检检测测方方法法。

由由于于各各种种分分析析方方法法均均具具有有一一定定的的局局限限性性，因因此此在在进进行行杂杂质质分分析析时时，应应注注意意不不同同原原理理的的分分析析方方法法间间的的相相互互补补充充与与验验证证，如如HPLCHPLC与与TLCTLC及及HPLCHPLC与与CECE的的互互相相补补充充，反反相相HPLCHPLC系系统统与与正正相相HPLCHPLC系系统统的的相互补充，相互补充，HPLCHPLC不同检测器检测结果的相互补充等不同检测器检测结果的相互补充等 （2 2）无机杂质的分析方法 无无机机杂杂质质的的产产生生主主要要与与生生产产工工艺艺过过程程有有关关由由于于许许多多无无机机杂杂质质。