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化学物的联合作用化学物的联合作用化学物化学物因素因素第九章第九章 化学物质毒作用的影响因素化学物质毒作用的影响因素环境环境因素因素机体机体因素因素 毒性作用毒性作用是毒物与生物是毒物与生物( (人或动物人或动物) )机体相机体相互作用的结果毒性作用出现的性质和强互作用的结果毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：度主要受四个方面的影响： 化学物因素化学物因素 毒物与机体所处的环境条件毒物与机体所处的环境条件 机体因素机体因素 化学物的联合作用化学物的联合作用第一节第一节 化学物因素化学物因素一、化学结构一、化学结构化合物的化学结构化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的化学活性化合物的化合物的生物活性生物活性•取代基的影响取代基的影响•异构体和立体构型异构体和立体构型 •同系物的碳原子数和结构的影响同系物的碳原子数和结构的影响 •分子饱和度分子饱和度 •与营养物和内源性物质的相似性与营养物和内源性物质的相似性 化学结构化学结构HHHHHHCH3麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能例11 1、取代基的影响、取代基的影响HHHHHHNH2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能例21 1、取代基的影响、取代基的影响1 1、取代基的影响、取代基的影响例例3 3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大. CH3Cl < CH2Cl2 < CHCl3 < CCl42 2、异构体和立体构型：、异构体和立体构型：q异构体的生物活性有差异。

异构体的生物活性有差异 典典型型的的例例子子是是六六六六六六，，有有七七种种同同分分异异构构体体常常用用的的有有αα、、ββ、、γγ和和δδ等等：：γγ和和δδ－－六六六六六六急急性性毒毒性性强强，，ββ－－六六六六六六慢慢性性毒毒性性大大，，αα、、γγ－－六六六六六六对对中中枢枢神神经经系系统统有有很很强强的的兴兴奋奋作作用用；；ββ、、δδ－－六六六六六则对中枢神经系统有抑制作用六则对中枢神经系统有抑制作用q带两个基团的苯环化合物的毒性是：带两个基团的苯环化合物的毒性是： 对位对位> >邻位邻位> >间位，分子对称的间位，分子对称的> >不对称的不对称的 3 3、同系物的碳原子数和结构的影响、同系物的碳原子数和结构的影响：： 烷、醇、酮等碳氢化合物：烷、醇、酮等碳氢化合物：1 1）碳原子愈多）碳原子愈多毒性愈大毒性愈大( (甲醇与甲醛除外甲醇与甲醛除外) )；；2 2）碳原子数超过一定限度时）碳原子数超过一定限度时( (一般为一般为7 7～～9 9个个) )，，毒性反而下降毒性反而下降如戊烷＜己烷＜庚烷，但辛烷如戊烷＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低毒性迅速减低4 4、分子饱和度、分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如毒性：乙烷如毒性：乙烷 < < 乙烯乙烯 < < 乙炔乙炔 。

5 5 、与营养物和内源性物质的相似性、与营养物和内源性物质的相似性 某某些些外外源源化化学学物物结结构构与与主主动动转转运运载载体体的的底底物物类类似，可借助这些特异的载体系统吸收似，可借助这些特异的载体系统吸收 如如：：尿尿嘧嘧啶啶类类似似物物抗抗癌癌药药物物氟氟尿尿嘧嘧啶啶被被嘧嘧啶啶转转运运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收  二、理化性质溶解度溶解度分散度分散度 挥发性挥发性比比 重重 电离度和荷电性电离度和荷电性1 1、溶解度、溶解度 ①①影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大 如如As2S3溶解度较溶解度较As2O3小小3万倍，其毒性亦小万倍，其毒性亦小 ②②影响毒性作用部位影响毒性作用部位 如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿则可深入至肺泡，引起肺水肿 ③③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。

脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统2 2、分散度、分散度 粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强越强分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关 > 10μm> 10μm颗粒在上呼吸道被阻，颗粒在上呼吸道被阻， < 5μm< 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部，以下的颗粒可达呼吸道深部， < 0.5μm< 0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出，的颗粒易经呼吸道再排出， < 0.1μm< 0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁 颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性从而可影响毒性3 3、挥发性、挥发性 有有些些有有机机溶溶剂剂的的LDLD5050值值相相似似（（绝绝对对毒毒性性相相当当）），，但由于其挥发度不同，所以实际毒性相差较大但由于其挥发度不同，所以实际毒性相差较大。

如如苯苯与与苯苯乙乙烯烯的的LCLC5050值值均均为为45mg45mg／／L L，，即即其其绝绝对对毒毒性性相相同同但但苯苯很很易易挥挥发发，，而而苯苯乙乙烯烯的的挥挥发发度度仅仅及及苯苯的的1 1／／1111，，所所以以苯苯乙乙烯烯形形成成空空气气中中高高浓浓度度就就较较困困难，实际上比苯的危害性低难，实际上比苯的危害性低 在在慢慢性性毒毒性性试试验验时时，，用用喂喂饲饲法法染染毒毒应应注注意意毒毒物物的的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量相对毒性相对毒性: : 将物质的挥发度估计在内的毒性将物质的挥发度估计在内的毒性 相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度化合物经呼吸道吸收的危害程度4 4、比重：、比重：5 5、电离度和荷电性：、电离度和荷电性：三、不纯物和化学物的稳定性三、不纯物和化学物的稳定性 在生产环境中生产或使用的化学物质常在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。

的正确评定 例例: : 除草剂除草剂2,4,5-2,4,5-三氯苯氧乙酸三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)(2,4,5-T) 早期研究此化合物时，样本中夹杂有相当量的四氯早期研究此化合物时，样本中夹杂有相当量的四氯二苯二苯- -对位对位- -二恶烷二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性，此种杂质毒性非常大，急性经口非常大，急性经口LDLD5050( (雌大鼠雌大鼠) )仅为仅为2,4,5-T2,4,5-T的雌大的雌大鼠经口鼠经口LDLD5050的的400400万分之一因此，即使万分之一因此，即使2,4,5-T2,4,5-T中杂中杂质含量很低质含量很低( (低于低于0.5mg/kg)0.5mg/kg)，仍影响其毒性仍影响其毒性2,4,5-T2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T2,4,5-T本身所致本身所致 四、毒物进入机体的途径四、毒物进入机体的途径 实验动物接触外来化合物的途径不同，其首实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不相同。

先到达的器官将有差别，中毒效应也不相同在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同收速度、吸收率也不尽相同 一般认为接触化合物吸收速度和毒性大小顺序：一般认为接触化合物吸收速度和毒性大小顺序： 静脉注射静脉注射> >腹腔注射腹腔注射> >肌肉注射肌肉注射 经口经口> >经皮经皮 第二节第二节 机体因素机体因素 ]物种间遗传学差异物种间遗传学差异]个体遗传学差异个体遗传学差异]机体的其它因素机体的其它因素一、物种间遗传学差异：一、物种间遗传学差异：1.1.解剖、生理的差异：解剖、生理的差异： 不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异传学和代谢过程均有差异 例如肝脏分叶，狗为例如肝脏分叶，狗为7 7叶，兔叶，兔5 5叶，大鼠叶，大鼠6 6叶，小鼠叶，小鼠4 4叶，且叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为两次发情；体细胞染色体的数目狗为7878条，兔条，兔4444条，大鼠条，大鼠4242条，小鼠条，小鼠4040条，人条，人4646条。

各种动物的脉率随体重增加而条各种动物的脉率随体重增加而降低此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为降低此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1 1，，则小鼠为则小鼠为2020，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长这可短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感以部分解释人比小鼠对毒物更敏感 2.2.代谢的差异：代谢的差异：影响化学物毒性的主要因素影响化学物毒性的主要因素 包括量和质的差异包括量和质的差异 量量的的差差异异意意味味着着占占优优势势的的代代谢谢途途径径不不同同，，可可导导致致毒毒性性反反应应的的不不同同如如小小鼠鼠每每克克肝肝脏脏的的细细胞胞色色素素氧氧化化酶酶活活性性为为141141活活性性单单位位，，大大鼠鼠为为8484，，兔兔为为2222苯苯胺胺在在猪猪、、狗狗体体内内转转化化为为毒毒性性较较强强的的邻邻氨氨基基苯苯酚酚，，在在兔兔体体内内则则生生成成毒毒性性较较低低的的对对氨氨基基苯苯酚酚；；β β－－萘萘胺胺在在人人体体内内经经N N－－羟羟化化可可诱诱发发膀膀胱胱癌癌，，而而豚豚鼠肝脏内不能将其鼠肝脏内不能将其N-N-羟化，因而不诱发肿瘤。

羟化，因而不诱发肿瘤 代谢酶还存在质的差异如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸代谢酶还存在质的差异如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感萄糖醛酸结合解毒的动物敏感 二、个体间遗传学差异：二、个体间遗传学差异：1.1.代谢酶的多态性代谢酶的多态性QⅠⅠ相酶相酶 1 1．氧化代谢酶．氧化代谢酶 ( (细胞色素细胞色素P-450)P-450) 2 2．酯酶．酯酶 3. 3. 环氧水化酶环氧水化酶QⅡⅡ相酶相酶 1 1．谷胱甘肽转移酶．谷胱甘肽转移酶(GST) (GST) 2 2．其它．其它ⅡⅡ相酶：相酶： 硫转移酶硫转移酶(ST)(ST)、甲基转移、甲基转移酶酶(MT)(MT)、乙酰基转移酶、乙酰基转移酶(NAT) (NAT)  2. 2.修复功能的个体差异：修复功能的个体差异： 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。

构和功能得以恢复 修复过程中各种修复酶亦可能出现多态性，使修复过程中各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异修复功能出现明显个体差异 3.3.受体与毒作用的敏感性受体与毒作用的敏感性 蛋蛋白白质质对对于于各各种种外外源源化化学学物物包包括括毒毒物物的的辨辨认认、、结结合合有有高高度度的的特特异异性性与与敏敏感感性性，，会会影影响响到到外外源化学物的生物活性源化学物的生物活性 高高等等生生物物体体内内还还有有一一类类重重要要蛋蛋白白质质就就是是受受体体蛋蛋白白，，是是毒毒作作用用的的靶靶分分子子，，不不同同毒毒物物作作用用于于不不同同受受体体上上受受体体本本身身可可产产生生变变异异，，它它在在细细胞胞表表面面上上分分布布的的数数量量在在不不同同个个体体、、不不同同的的生生理状态下均可有差异理状态下均可有差异三、宿主其它因素三、宿主其它因素](一)健康状况](二)年龄] (三三)性别性别 ] (四四)生活方式生活方式年龄年龄年龄年龄毒毒毒毒作作作作用用用用代谢后毒代谢后毒性减弱性减弱代谢后毒代谢后毒性增强性增强酶活性酶活性幼年幼年成年成年老年老年(五五)营养条件营养条件 •蛋白质良好的蛋白质营养状况，可提高机体对毒物蛋白质良好的蛋白质营养状况，可提高机体对毒物的耐受能力，也可调节肝微粒体酶活性至最佳状态，的耐受能力，也可调节肝微粒体酶活性至最佳状态，增强机体解毒能力增强机体解毒能力; ; •脂肪膳食中脂肪能增加脂溶性毒物在肠道吸收和体脂肪膳食中脂肪能增加脂溶性毒物在肠道吸收和体内蓄积内蓄积; ;磷脂作为肝内质网生物膜的重要成分，适磷脂作为肝内质网生物膜的重要成分，适量的补充有助于提高混合功能氧化酶量的补充有助于提高混合功能氧化酶(MFO)(MFO)的活性，的活性，加速生物转化及毒物排出加速生物转化及毒物排出; ;•糖类的生物氧化能快速地提供能量，并糖类的生物氧化能快速地提供能量，并供给结合反应所需的葡萄糖醛酸。

增加供给结合反应所需的葡萄糖醛酸增加膳食中碳水化合物的供给量，可以提高膳食中碳水化合物的供给量，可以提高机体对苯、卤代烃类和磷等毒物的抵抗机体对苯、卤代烃类和磷等毒物的抵抗力糖原的减少对肝脏解毒功能有不良力糖原的减少对肝脏解毒功能有不良影响饥饿引起肝糖原减少，加剧四氯影响饥饿引起肝糖原减少，加剧四氯化碳、三氯甲烷的毒性化碳、三氯甲烷的毒性（六）动物笼养形式（六）动物笼养形式•动动物物笼笼的的形形式式、、每每笼笼装装的的动动物物数数、、垫垫笼笼的的草草和和其其它它因因素素也也能能影影响响某某些化学物质的毒性些化学物质的毒性 第三节第三节 环境因素环境因素 气象条件气象条件 季节或昼夜节律季节或昼夜节律 一、气象条件一、气象条件（一）温（一）温 度：度： 温度温度↑机体新陈代谢机体新陈代谢↑↑（血液循环（血液循环↑↑、呼吸、呼吸↑↑、吸收速度、吸收速度↑↑）） 汗量汗量↑↑NaClNaCl排出排出↑↑，胃液分泌，胃液分泌↓，胃酸，胃酸↓↓，影响胃肠吸收，影响胃肠吸收汗量汗量↑↑造成尿量造成尿量↓↓经肾随尿液排泄的毒物在体内滞留时间经肾随尿液排泄的毒物在体内滞留时间↑↑（二）气湿：（二）气湿： 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。

高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使体温调节的负荷高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间接触时间 （三）气压（三）气压 （四）日光（四）日光 二、季节或昼夜节律二、季节或昼夜节律 不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律种属种属试试 剂剂给药时间给药时间毒作用表现毒作用表现小鼠小鼠 苯巴比妥苯巴比妥2:00 Pm2:00 Pm 睡眠时间最长睡眠时间最长2:00 Am2:00 Am 睡眠时间最短睡眠时间最短人人 水杨酸水杨酸8:00 Am8:00 Am排出速度慢，体内停留时间长排出速度慢，体内停留时间长8:00 Pm8:00 Pm排出速度快，体内停留时间短排出速度快，体内停留时间短大鼠大鼠苯巴比妥钠苯巴比妥钠 春春 季季 睡眠时间最长睡眠时间最长秋秋 季季 睡眠时间最短睡眠时间最短第四节第四节 化学物的联合作用化学物的联合作用 （（ joint action joint action ）） 两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性交互毒性作用作用。

有五种类型：有五种类型：&相加作用相加作用(additive effect)(additive effect)&独立作用独立作用(independent effect)(independent effect)&协同作用协同作用(synergistic effect)(synergistic effect)&加强作用（加强作用（potentiationpotentiation））&拮抗作用拮抗作用(antagonistic effect) (antagonistic effect) ①①相加作用相加作用(additive effect) 指多种化学物指多种化学物同时存在同时存在时的毒效应为各化时的毒效应为各化学物学物分别作用分别作用时毒效应的时毒效应的总和总和 例：例：甲拌磷甲拌磷与与乙酰甲胺磷乙酰甲胺磷 谷硫磷谷硫磷与与苯硫磷苯硫磷 谷硫磷谷硫磷与与敌百虫敌百虫 丙烯腈丙烯腈与与氰氢酸的联合作用氰氢酸的联合作用 化学物化学物A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官②②独立作用独立作用 (independent effect) (independent effect) •由由于于不不同同性性质质的的毒毒物物有有不不同同的的作作用用部部位位、、不不同同的的靶靶子子，，而而这这些些部部位位与与靶靶子子之之间间在在功功能能关关系系上上不不密密切，因而切，因而出现各自不同的毒效应。

出现各自不同的毒效应化学物化学物A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶B靶靶A③③协同作用协同作用 (synergistic effect)(synergistic effect) •多种化学物多种化学物同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应超过超过各单个化学各单个化学物物分别作用分别作用时毒物效应的总和时毒物效应的总和其中某一成分能促使机体对其他其中某一成分能促使机体对其他成分的吸收加强、降解受阻、排成分的吸收加强、降解受阻、排泄延缓、蓄积增多或产生高毒代泄延缓、蓄积增多或产生高毒代谢产物等，从而使毒性增强谢产物等，从而使毒性增强 化学物化学物化学物化学物A A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官化化化化学学学学物物物物C C C C效效应应C马拉硫磷和苯硫磷的联合作用马拉硫磷和苯硫磷的联合作用----协同（增强）：协同（增强）： 因为苯硫磷能抑制肝脏中降解马拉硫磷的酯酶，因为苯硫磷能抑制肝脏中降解马拉硫磷的酯酶， 使马拉硫磷的降解受阻，毒性增强。

使马拉硫磷的降解受阻，毒性增强 ④④加强作用加强作用 （（potentiation effectpotentiation effect）） •指指一一种种化化学学物物对对某某器器官官或或系系统统并并无无毒毒性性，，但但与与另另一一种种化化学学物物同同时时或或先先后后暴暴露露时时使使其其毒毒性性效效应应增增强强，，称为加强作用也属于协同作用）称为加强作用也属于协同作用）⑤⑤拮抗作用拮抗作用 (antagonistic effect)(antagonistic effect) • 多种化学物多种化学物同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应低于低于各化合各化合物物分别作用分别作用时毒效应的总和时毒效应的总和 亚硝酸盐和氰化物的联合作用亚硝酸盐和氰化物的联合作用 化学物化学物化学物化学物A A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官效效应应C 一些一些物理因素与化学毒物物理因素与化学毒物共同作用于机体时共同作用于机体时 可影响化学物的毒性可影响化学物的毒性例如例如 温度温度在在30℃30℃以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强。

以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强紫外线紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯降低，而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性苯的耐受性噪声噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用一些能引起代谢低下、体温下降的毒蜗的损害作用一些能引起代谢低下、体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加物，在低温条件下毒性作用增加 思考题思考题•熟悉影响毒性作用的四大因素！熟悉影响毒性作用的四大因素！•联合作用主要包括哪些？联合作用主要包括哪些？•化学物如何影响毒性作用？化学物如何影响毒性作用？•哪些环境因素会影响毒性作用？哪些环境因素会影响毒性作用？•主要有哪些机体因素影响毒性作用？主要有哪些机体因素影响毒性作用？。