中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南.doc

中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南中华血液学杂志2013-10-14分享弥漫人B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床 表现和预后等多方血具右很人异质性的恶性肿瘤其发病率占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的 31 %〜34%,在亚洲国家一般人于40% o我国2011年一项由24个中心联合进行、共收集10 002例病例样木的分析报告指出， 在中国DLBCL占所有NHL的45. 8%,占所有淋巴瘤的40. 1%作为-种侵袭性NHL, DLBCL的自然病程相对较短，但一定比例的患者可以在接受恰当 治疗后得到治愈既往，DLBCL的治疗以化疗为主，患者在接受包含恿环类药物的联合化 疗后，约1/3患者生存期在5年以上利妥昔单抗联合化学治疗方案的出现进一步将DLBCL患者的长期生存率明显提高而 PET-CT引入疾病评估体系后，能更精确地指导临床的治疗和判断疾病的预后现参照 《ESMO弥漫人B细胞淋巴瘤诊断、治疗和随访的临床推荐》以及《NCCN肿瘤学临床实践 指南非霍奇金淋巴瘤分册》，并结合中国的实际情况，我们制订了本指南—*、定义DLBCL是肿瘤性人B淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核人小相 近或人于组织细胞的核，通常人于正常淋巴细胞的2倍。

在WHO的2008年分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型、免疫母细 胞型以及间变型，特殊的少见亚型如纵隔人B细胞淋巴瘤、血管内人B细胞淋巴瘤和富于 T细胞/组织细胞型等二、诊断、分期及预后1 .诊断：DLBCL依靠活检组织病理学和免疫组化分析明确诊断需要针对CD20、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、GCETk F0XP1、IRF4/MUM1、Ki-67 及 CD21 进行检测某些病例可 选做 cyclin Dk k/入、CD138、EBV、ALK、HTLV1 等疑有病变的淋巴结应尽暈完整切除行病理检杳，细针穿刺或粗针穿刺活检一般不适用于 初发淋巴瘤的诊断在特定情况下，无法对可疑淋巴结进行切除活检时，细针或粗针穿刺活检联合其他辅助 技术［免疫组化，流武细胞术，PCR技术扩增克隆性免疫球蛋门轻、重链基因(IgL、 IgH)和 T 细胞受体(TCR)基因重排,针对 t (14;18)、t (8; 14)、t (3;v) FISH 检 测等］可以对淋巴瘤进行诊断(参照2012版NCCN指南的建议)如果所取的组织其检杳结果无法帮助临床医师对疾病作出诊断，丿应该再次进行活检。

DLBCL是一种多基因作用所致的肿瘤，显示基因学的异质性随着DNA微阵列（DNA microarray）技术的出现,依据基因表达模式的不同,将DLBCL 分为生发中心B细胞样淋巴瘤（germinal center B-cell-like lymphoma）、活化B细胞 样淋巴瘤（activated B-cell-like lymphoma）和第三型 DLBCL （Type 3 DLBCL）通过检测生发中心B细胞标志（CD1O、BCL-6. GCET1）和非生发中心的B细胞标志 （FOXP1、MLMl）可将DLBCL分为GCB亚型和nonGCB亚型，尽管这种应用免疫组化进行 病理分型对临床预后的指导意义仍佇争议，但仍建议保留此病理分型以进一步积累数据2. 分期及预后：曰前分期采丿LI Ann Arbor/Cotswords分期系统对DLBCL患考进行分期通过全面的分期 检杳，可以准确地了解肿瘤的病变侵犯范I韦I及患者的机体状况但是其对患者预后判断的 临床价值不及国际预后指数（IPI）,因此在制定最佳治疗方案时并不建议作为主要参考 因素IPI是日前公认的DLBCL预后判断指标，预后不良因素包括：年龄＞60岁、病变为 III/IV期、LDII＞正常值上限、EC0G体能状态评分22及结外侵犯部位M2处。

低危组（0、1分）、低中危组（2分）、高中危组（3分）、高危组（4~5分）患者5年总体生 存率分别为 70%、80%、50%飞0%、40%"50%和 20%飞0%年龄调整的IPI CaalPI）以病变为III/IV期、LDH＞正常值上限、体能状态ECOG评分32 作为评分标准，适用于年龄＜60岁的患者三、治疗1. 治疗前评估：治疗前必须进行以下检查项日（1）病史包括B症状2）体格检查：包括一般状况、 全身皮肤、浅表淋巴结（特别是韦氏坏）、肝脾和腹部肿块3）体能状态4）实验 室检查：血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图（EKG） , LDII, B 2-微球蛋门（P 2- MG） o（5） 除常规检杳外，DLBCL患者治疗前都应该接受骨髓穿刺和活检，以明确是否存在 骨髄受侵犯骨髓活检样本至少应在1.0 cm以上6） 检测HBV表血抗原/抗体和核心抗原/抗体、HBV DNA拷贝数以及HIV,对丙型肝炎 指标的检测只要求在高危个体中进行7） 影像学检查:①所有患者应行颈部、胸部、腹部、盆腔CT检查;②PET-CT B经 在国际上广泛地应川于淋巴瘤患考的精确诊断和疗效评价，建议进行；③心脏超声影像；④PJ肠道受侵时行胃肠内镜检查；⑤中枢神I经系统（CNS）受侵时行腹椎穿刺以及磁共 振成像（MR［）检查。

2. 一线治疗方案选择：在利妥昔单抗问世之前，传统的以恿环类为基础的CHOP （坏磷酰胺、阿霉素、长春新 碱、泼尼松）方案是DLBCL的一•线治疗，随着利妥昔单抗的应用，DLBCI■患者的长期存活 率得到明显改善，这使得DLBCL成为有可能实现长期无病生存的一种恶性肿瘤H前推荐 的一线治疗选择：（1） 年轻（年龄W60岁）低危（aalPI （Cl分）患者：标准治疗为6~8个疗程的R- CHOP21MInT研究亚组分析结果提示，aalPI为1分的患者对标准治疗的应答水平总体 上低于aalPI为0分的患者，因此有必要进一步进行治疗分层aalPI为0分的患者可考虑6个疗稈R-CH0P21方案；而aalPI为1分的患者则考虑8 个疗程R-CHOP21方案，若患者同时伴有巨人肿块（27.5 cm）可在8个疗程R-CHOP21方案的基础上加入受累野放疗（RT）,或肓接采用高强度R-ACVBP方案2） 年轻高危（aaIPI^2分）患者：日前尚无标准方案，推荐在R-CHOP的基础上增 加药物或给药密度以提高疗效对于经治疗后达到完全缓解（CR）的高危患者，也推荐进 行自体造血干细胞移植（AHSCT）作为巩固治疗。

3） 老年（年龄＞60岁）患者：考虑8R-6CII0P21治疗对于其中的超高龄（年龄＞80 岁）患者,若无心功能不全,则推荐6个疗程的R-miniCH0P21方案；若存在心功能不 全，则应慎用阿霉索如为睪丸DLBCL,在接受化疗之后建议行对侧睾丸放疗3. CNS预防治疗：中高危和高危患者，特别是对于1个以上部位结外累及或LDH升高的患者，有CNS复 发的风险CNS预防治疗对于这些患者是必需的睾丸和乳腺淋巴瘤患者应接受CNS预防 治疗4. 复发、难治患者的治疗选择：可选择其他与CHOP无交叉耐药的药物即二线方案化疗土利妥昔单抗或个体化方案如 患者具备移植条件且达CR或部分缓解（PR）则于化疗后行造血干细胞移植（HSCT） 土局 部RT （30〜40 Gy）,或进入临床试验；如患者不具备移植条件或治疗之后疾病状态仍为 稳定或进展则进入临床试验或行最佳支持治疗5. 并发症治疗：（1）CNS侵犯的防治：存在鼻旁窦、睪丸和骨髓受累，或是IDH升高且有两个或以上结 外位点受累的患者可能存在较高的淋巴瘤CNS侵犯风险，可考虑48次韩内注射甲氨蝶吟 （MTX） 土阿糖胞昔（Ara-C）或3. 0^3. 5 g/m2MTX静脉滴注作为预防；若患者同时存在CNS实质受累则应考虑将全身性MTX加入治疗方案；若患考同时存在软脑膜受累则考虑 48 次鞘内注射 MTXAra-C3. 0^3. 5 g/m2MTX 静脉滴注。

2） 心脏不良反应的防治：主要是控制恿环类药物累积总量，对于老年患者尤为重 要阿霉素在450^550 mg/m2,表柔比星低于900 mg/m2，毗柔比星低于900 mg/m2,米托 蔥酿低于140 mg/m2e（3） HBV再激活：我国DLBCL患者的HBV携带率较高，使用化疗药物或利妥昔单抗均 可能引起IIBV的再激活，导致暴发性肝炎等严重后果根据美国肝病学会（AASLD）、欧 洲肝脏研究学会（EASL）以及亚太肝脏研究学会（APASL）关于HBV再激活的管理建议， 所有计划接受化疗或利妥昔单抗治疗的患者应先检查乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）, 若为阳性则必须在肿瘤开始治疗之前检测病毒载量并启动合适的抗病毒治疗如果HBV DNA W 2000IU/ml或化疗疗程1年以下者可选用拉米夫定或替比夫定进行抗 病毒治疗反之，则首选恩替卡韦或替诺福韦进行抗病毒治疗在化疗和（或）利妥昔单 抗治疗期间，应密切监测IIBV各项指标的变化在完成肿瘤治疗后的至少半年内仍有必要保持抗病毒治疗，有条件的患者丿应持续抗病毒 治疗至达到肝病治疗终点［乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性患者岀现HBeAg血清转 换，HBV DNA持续处于不可检测水平,以及HBeAg阴性患者的HBsAg消失］。

四、随访1. 吋间：完成治疗后第1年每3个月1次；第2年每6个月1次，3年以上每年1 次2. 内容：血常规、肝肾功能、LDH、B2-MG、EKG、腹部（肝脏、胰脏、腹膜后）B超、X 线胸片（正侧位）或CT,以及其他必要检查疗效标准疗效评估建议在治疗完成后8周 进行，具体标准见表1、2o国际临床研究提示基于PET/CT的小期疗效评估存在一定的预后价值，可考虑在完成 2〜4个疗程的治疗后进行评估结果为CR的患者应继续完成既定治疗方案，评估结果为 PR而肿瘤体积缩小程度较高的患者也可考虑继续完成既立治疗方案或加入针对局灶肿块的 RT,评估结果为PR但肿瘤体积缩小程度不理想的患考可考虑玄接转入二线治疗，而评估 结果为疾病稳定或进展的患者则应立即转入二线治疗附录：治疗方案汇总1. 一线治疗方案：R-CI10P21：利妥昔单抗+坏磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松【1类】；R-剂量调整EPOCH：利妥昔单抗+依托泊背+泼尼松+长春新碱+坏磷酰胺+阿霉索【2B 类】；R-miniCHOP21：利妥昔单抗+减剂量的CH0P21 （剂量降为标准剂量的二分Z—至三 分之一）2. 对左心功能不全患者的一线治疗方案：R-CEOP：利妥昔单抗+环磷酰胺+依托泊昔+ 长春新碱+泼尼松；R-CDOP：利妥昔单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松。

3. 一线巩固治疗：治疗后达到CR的高危患者可以考虑进行人剂量化疗+自体造血干细胞 移植4. 二线治疗方案（考虑人剂量化疗+H体造血干细胞移植）：DHAP （地塞米松+顺钳+阿 糖胞昔）土利妥昔单抗；ESHAP （依托泊昔、甲泼尼龙、顺釦、阿糖胞昔）土利妥昔单 抗;GDP （吉西他滨+地塞米松+顺钳）土利妥昔单抗;GemOX （吉西他滨+奥沙利钳）土利 妥昔单抗；ICE （异坏磷酰胺+卡钳+依托泊昔）土利妥昔单抗；MINE （美司钠/异坏磷酰 胺、米托恿醞和依托泊背）土利妥昔单抗；剂量调整EPOCH （依托泊甘+泼尼松+长春新碱+ 环磷酰胺+阿霉索）土利妥昔单抗5. 二线治疗方案（不考虑人剂量化疗+自体造血T•细胞移植）：临床试验；CEPP+利妥 昔单抗；EPOCH （依托泊昔+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素）+利妥昔单抗中华血液学杂志2013年9月第34卷第9期。