依洛尤单抗注射液Evolocumab-详细说明书与重点.docx

依洛尤单抗注射液Evolocumab英文名称:Evolocumab Injection【成分】依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2 （lgG2）,针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素 kexin9型（PCSK9）依洛尤单抗的分子量（MW）大约为144kDa,由转基因哺乳动物（中 国仓鼠卵巢）细胞产生依洛尤单抗是一种无菌、无防腐剂、澄清至乳白、无色至淡黄色的 溶液,通过皮下注射给药每支1mL 一次性使用的预充式$11乃0仁1<@自动注射器含140|719 依洛尤单抗、醋酸（1.2 mg）、聚山梨醇酯80 （0.1 mg）、脯氨酸（25 mg）,溶于注射用水， USP中可使用氢氧化钠调节pH至5.0性状】依洛尤单抗是一种无菌、无色至淡黄色澄明液体，可带轻微乳光适应症】纯合子型家族性高胆固醇血症：用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固 醇血症；可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白（LDL）的治疗（例如他汀类药物、依折麦布、LDL 别离术）合用，用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）且需要进一步降低低密度 脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者用于成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗，以降低心肌梗死、卒中和冠状 动脉血运重建的风险。

规格】lmLl40mg （预充式自动注射笔）【用法用量】皮下给药使用一次性预充式自动注射器，在腹部、大腿或上臂非柔嫩、淤青、红肿或 变硬的部位通过皮下注射给予依洛尤单抗c对于HoFH患者，依洛尤单抗的推荐皮下给药 剂量为420 mg每月1次鉴于对治疗的应答取决于LDL-受体功能的水平，应在依洛尤 单抗给药4-8周后检测HoFH患者的LDL-C水平如果错过每月1次的给药,应指导患者:•错过给药时间在7天以内，给予依洛尤单抗, 并继续使用以前的给药时间表•错过给药时间超过7天，给予依洛尤单抗，并基于这次给 药时间重新计划给药时间表重要的给药说明•依洛尤单抗420 mg给药时：o可在30分钟内，连续使用一次性预充式自动注射器, 给予3次注射•使用前，根据使用说明，向患者和/或护理人员提供有关如何准备和注射依 洛尤单抗的相应培训，包括无菌技术告知患者和/或护理人员每次使用依洛尤单抗时均应 阅读并遵守使用说明•将依洛尤单抗储存在冰箱中在使用前，让依洛尤单抗恢复至室温至 少30分钟请勿使用其他方法升温或者，对于患者和护理人员，依洛尤单抗可在20℃- 25℃的室温下保存在原包装盒中但是，在上述条件下，依洛尤单抗必须在30天内使用 ［参见贮藏］。

•给药前应检查依洛尤单抗的外观，注意是否存在颗粒物或变色依洛尤单抗应 为澄清至乳白、无色至淡黄色的液体如果溶液浑浊、变色或含有颗粒物，请勿使用•请勿 在同一注射部位同时注射依洛尤单抗和其他注射药物•每次注射时应轮换使用注射部位不良反响】以下不良反响也在说明书的其他章节进行了讨论:•过敏反响［参见考前须知］1 .临床研究经验由于临床研究在各种不同的条件下开展，一种药物临床研究中观察到的不良反响发生率 不能与另一种药物临床研究中的发生率进行直接比拟，并且可能无法反映临床实践中所观察 到的发生率纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的不良反响在一项纳入49例HoFH患者的12周双盲、随机、抚慰剂对照研究（TESLA）中，33 例患者接受了依洛尤单抗420 mg每月1次皮下给药［参见临床试验］平均年龄为31岁 （范围：13-57岁），49%为女性，90%为白人，4%为亚洲人，6%为其他种族在依洛尤单抗 治疗的患者中至少发生2例（6.1%）,且发生率高于抚慰剂治疗患者的不良反响包括：• 上呼吸道感染（9.1%和6.3%）• 流感（9.1%和0%）• 胃肠炎（6.1%和0%）• 鼻咽炎（6.1%和0%）成人原发性高脂血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症，HeFH）患者中的不良反响以下数据反映了在8项抚慰剂对照研究中，2651例接受了依洛尤单抗治疗的患者对 依洛尤单抗的暴露情况，其中557例患者暴露了 6个月，515例患者暴露了 1年（中位 治疗持续时间为12周）。

人群的平均年龄为57岁，49%为女性，85%为白人，6%为黑人,8%为亚洲人，2%为其他种族一项为期52周的对照研究中的不良反响：在一项为期52周的双盲、随机、抚慰剂对 照研究（DESCARTES）中，599例受试者接受了 420 mg依洛尤单抗每月1次皮下给药 平均年龄为56岁（范围：22-75岁），23%年龄大于65岁，52%为女性，80%为白人，8%为 黑人，6%为亚洲人，6%为西班牙裔依洛尤单抗治疗患者中发生频率，3%、且高于抚慰剂治 疗患者的不良反响见表1不良反响导致2.2%依洛尤单抗治疗患者以及1%抚慰剂治疗患者 停止治疗导致停用依洛尤单抗且发生率高于抚慰剂组的最常见的不良反响为肌痛（依洛尤 单抗和抚慰剂分别为0.3%和0%）抚慰剂瑞百安(N-302)(N-599)鼻咽炎9.610.5上呼吸道抠染6.39.3流感6.37.5背痛5.66.2注射部位反响,5.05.7咳嗽3.64.5尿路感染3.64.5鼻炎炎3.04.2头痛3.64.0肌癌3.04.0头晕2.63.7肌肉骨骼疼痛3.03.3高血压2.33.2腹沟2.63.0胃肠炎2.03.0’包括红鬼、容痛、浪青.7项12周对照研究汇总的不良反响：在7项为期12周的双盲、随机、抚慰剂对照 的研究汇总中，993例患者接受了依洛尤单抗140 mg每两周1次皮下给药，1059例患 者接受了依洛尤单抗420 mg每月1次皮下给药。

平均年龄为57岁（范围：18-80岁），29%年龄大于65岁，49%为女性，85%为白人， 5%为黑人，9%为亚洲人，5%为西班牙裔依洛尤单抗治疗患者中发生频率至少为1%、且发 生频率高于抚慰剂治疗患者的不良反响见表2抚慰剂瑞百安+（N=1224）（N = 2052）道 挛染 炎 吸痛 挂感 咽捕呼节心力肉路唯感伤 鼻背上关恶乏肌尿咳流挫'140 mR杼两周1次和420 mg每月1次的综合.8项对照研究（7项为期12周的研究以及1项为期52周的研究）汇总的不良反响 以下描述的不良反响来源于1项为期52周的研究（DESCARTES）和7项为期12周的研 究的汇总在该8项研究汇总中，依洛尤单抗的平均和中位暴露持续时间分别为20周和 12周局部注射部位反响：分别有3.2%的依洛尤单抗治疗患者以及3.0%的抚慰剂治疗患者发 生了注射部位反响最常见的注射部位反响为红斑、疼痛和淤青在依洛尤单抗治疗患者和 抚慰剂治疗患者中，因局部注射部位反响而终止治疗的患者比例分别为0.1%和0%过敏反响：分别有5.1%的依洛尤单抗治疗患者以及4.7%的抚慰剂治疗患者发生了过敏 反响最常见的过敏反响为皮疹（依洛尤单抗和抚慰剂分别为1.0%和0.5%）、湿疹（0.4%和 0.2%） s 红斑（0.4%和 0.2%）和尊麻疹（0.4%和 0.1%） o在心血管结局研究中的不良反响：在一项双盲、随机、抚慰剂对照的心血管结局研究（心 血管结局研究，FOURIER）中，27,525例患者接受了至少1剂依洛尤单抗或抚慰剂治疗。

患者的平均年龄为62.5岁（范围：40-86岁），45%的患者年龄在65岁及以上，9%的患者 年龄在75岁及以上，25%为女性，85%为白人，2%为黑人，10%为亚裔，8%为西班牙裔患 者的依洛尤单抗或抚慰剂的中位暴露时间为24.8个月；91%患者的暴露时间，12个月，54% 患者的暴露时间N24个月，5%患者的暴露时间236个月依洛尤单抗在这些患者中的平安性特征，与上述在高脂血症（包括HeFH）患者中开展 的12周和52周对照研究的平安性特征一致严重不良事件在依洛尤单抗治疗组和抚慰剂 组的发生率分别为24.8%和24.7%O依洛尤单抗组和抚慰剂各有4.4%和4.2%发生了导致治疗 终止的不良事件常见不良反响（发生在＞5班接受依洛尤单抗治疗的患者中，且依洛尤单抗 治疗患者的发生率高于抚慰剂）包括糖尿病（依洛尤单抗组8.8%,抚慰剂组8.2%）,鼻咽炎 （依洛尤单抗组7.8%,抚慰剂组7.4%）和上呼吸道感染（依洛尤单抗组5.1%,抚慰剂组4.8%） 在基线时没有糖尿病的16,676例患者中，研究期间新发糖尿病的发生率在依洛尤单抗组为 8.1%和抚慰剂组为7.7%O2 .免疫原性与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的可能。

抗体的检出高度依赖于检测方法的灵 敏度和特异性此外，一种方法检测到的抗体（包括中和抗体）阳性率可能受到多种因素的 影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病基于上述原因，将 以下研究中依洛尤单抗的抗体发生率与其他研究或其他药物的抗体发生率进行比拟可能会 产生误导目前已经可使用电化学发光桥接筛选免疫分析，来检测结合性抗药抗体从而评估依洛尤 单抗的免疫原性对于筛检免疫分析中，血清呈阳性的患者，体外生物分析已被用于检测中 和抗体在抚慰剂对照和活性对照的临床研究汇总中，接受了至少1剂依洛尤单抗治疗的患者 中有0.3% （17,992名患者中有48名）的患者结合抗体检测呈阳性血清结合抗体阳性的患 者进一步接受了中和抗体的评估，这些患者中未检测到中和抗体无证据说明抗药结合抗体的存在影响了依洛尤单抗的药代动力学特征、临床应答或平安 性，但在存在抗药结合抗体的情况下，继续依洛尤单抗治疗的长期后果尚属未知禁忌】禁用于对依洛尤单抗有严重过敏反响史的患者［参见考前须知］考前须知】过敏反响在接受依洛尤单抗治疗的患者中已报道了过敏反响（例如皮疹、尊麻疹），包括导致终 止治疗的过敏反响如果发生严重过敏反响的体征或病症，须终止依洛尤单抗治疗，根据标 准治疗方案进行治疗，并进行监测，直至病症和体征缓解。

孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠风险总结：尚无依洛尤单抗用于妊娠妇女的数据,来提供药物相关风险信息在动物生 殖研究中，从器官形成期至分娩，给予猴子皮下注射暴露水平相当于最大人体推荐剂量（420 mg每月1次）暴露水平12倍剂量的依洛尤单抗，未观察到对妊娠或幼仔发育的影响在 另一种PCSK9抑制剂抗体类药物的相似研究中，子宫内胚胎在暴露于所有剂量的药品后， 观察到幼猴的体液免疫受到抑制幼猴发生免疫抑制时的暴露水平高于临床预期的暴露水 平未在幼猴中评价依洛尤单抗的免疫抑制在幼猴出生时观察到可测得的依洛尤单抗血清 浓度，与母体血清中的水平相当，说明依洛尤单抗与其他IgG抗体一样，能够通过胎盘屏 障美国FDA批准的单克隆抗体用于人体的经验说明，在孕前期单克隆抗体不太可能通过 胎盘；但是，在孕中期和孕后期，其通过胎盘的量逐渐增加在给妊娠妇女处方前，应考虑 依洛尤单抗的获益和风险以及对胎儿的可能风险除非存在临床需要，否那么女性不应在孕期 使用本品在美国的一般人群中，临床确认的妊娠中，发生重大出生缺陷和流产的估计背景风险分 别为 2-4%和 15-20%0动物数据：食蟹猴中，从器官形成期至分娩，每两周1次皮下注射给予依洛尤单抗50 mg/kg,未观察到对胚胎-胎仔或产后发育（长达6月龄）的影响。

以血浆AUC计，暴露水 平分别相当于人体推荐剂量140 mg每两周一次和420 mg每月一次的30倍和12倍，未 在猴幼仔中检测依洛尤单抗对体液免疫的影响哺乳：风险总结尚不清楚依洛尤单抗能否经人乳分泌及其对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成的影响 不能排除其对母乳喂养新生儿/婴儿的风险决定是否终止母乳喂养或终止/防止依洛尤单抗。