广州深部抗真菌药物血药浓度的常见影响因素.ppt

1-深部抗真菌药物血药浓度的常深部抗真菌药物血药浓度的常见影响因素见影响因素影响药物血药浓度的常见因素•药物药物间相互作用间相互作用•药代学个体间药代学个体间差差异：年龄、肥胖、肝肾功能、异：年龄、肥胖、肝肾功能、心脏疾患、胃肠道功能、血浆蛋白的含量、遗心脏疾患、胃肠道功能、血浆蛋白的含量、遗传因素、环境因素等传因素、环境因素等•药物本身：生物利用度，生物药剂学的范畴，药物本身：生物利用度，生物药剂学的范畴，包括剂型、药物理化性质、处方辅料、制剂工包括剂型、药物理化性质、处方辅料、制剂工艺、储存和运输等艺、储存和运输等2系统性抗真菌药系统性抗真菌药•多烯类：多烯类：两性霉素两性霉素B B 、两性霉素、两性霉素B B脂质体、脂质体、制霉菌素制霉菌素 •唑类：咪唑类唑类：咪唑类 酮康唑、咪康唑酮康唑、咪康唑 、克霉唑、克霉唑 、益康唑、奥昔康唑、益康唑、奥昔康唑 三唑类三唑类 氟康唑、伊曲康唑氟康唑、伊曲康唑 、伏立康唑、、伏立康唑、泊沙康唑和雷乌康唑泊沙康唑和雷乌康唑•棘白菌素类：棘白菌素类：卡泊芬净、卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净阿尼芬净、米卡芬净•丙烯胺类：特比萘芬和布替萘芬；丙烯胺类：特比萘芬和布替萘芬；•其他：其他：5-5-氟胞嘧啶、阿莫罗芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素氟胞嘧啶、阿莫罗芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素多烯类药物相互作用主要机制多烯类药物相互作用主要机制•两性霉素两性霉素B B类药物引起的药物相互作用与其药代动力学无明显类药物引起的药物相互作用与其药代动力学无明显关系；其药物相互作用主要由于两性霉素关系；其药物相互作用主要由于两性霉素B B类药物对细胞膜的类药物对细胞膜的药理作用药理作用（两性霉素（两性霉素B B引起肾毒性：远端和近端肾小管受损，入引起肾毒性：远端和近端肾小管受损，入球小动脉收缩肾小管损伤，肾小管酸中毒，钾、镁外排，电解质球小动脉收缩肾小管损伤，肾小管酸中毒，钾、镁外排，电解质紊乱）紊乱）•两性霉素两性霉素B B类药物的药理作用可致：类药物的药理作用可致： 增加某些药物的毒性（肾毒性、电解质紊乱）增加某些药物的毒性（肾毒性、电解质紊乱） （氨基糖苷类、环孢素、肾上腺糖皮质激素，洋地黄类等）（氨基糖苷类、环孢素、肾上腺糖皮质激素，洋地黄类等） 减少某些药物的排出减少某些药物的排出（（5-5-氟胞嘧啶）氟胞嘧啶）2009 Blackwell Verlag GmbH • Mycoses 53, 95–113Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2231–43两性霉素B的药物相互作用药物药物机制机制注释注释环孢素，FK506，抗肿瘤药，氨基糖苷类抗生素，万古霉素等肾毒性加重肾毒性建议：血肌酐、尿素氮和电解质水平监测 肾毒性较小的AMB剂型或者其他抗真菌药噻嗪类和袢利尿剂氨基糖苷类抗生素糖皮质激素电解质紊乱致体液平衡紊乱和电解质紊乱建议：血肌酐、尿素氮和电解质水平监测 如需要，补充电解质地高辛继发于低钾血症增加心脏自律性和抑制钠-钾泵5-氟胞嘧啶经肾脏清除减少骨髓抑制2009 Blackwell Verlag GmbH • Mycoses 53, 95–113Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2231–43唑类药物相互作用的主要机制唑类药物相互作用的主要机制•pHpH值的改变值的改变: :低低pHpH增加伊曲康唑增加伊曲康唑/ /泊沙康唑吸收泊沙康唑吸收•CYPCYP介导的生物转化过程介导的生物转化过程•P-P-糖蛋白介导的相互作用糖蛋白介导的相互作用•UDP-UDP-葡萄糖醛酸转移酶介导的生物转化过程？葡萄糖醛酸转移酶介导的生物转化过程？Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2231–43Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–8542009 Blackwell Verlag GmbH • Mycoses 53, 95–113CYPCYP•Cytochrome P450Cytochrome P450之缩写之缩写•人体人体P450P450家族（共家族（共1818）及亚族（共）及亚族（共4343），与药物代谢相关的），与药物代谢相关的主要是主要是CYP1-4CYP1-4家族亚族分子种类CYP11A1A1，1A2CYP22A2A12B2B1， 2B62C2C8， 2C9， 2C18，2C192D2D62E2E1CYP33A3A4，3A5， 3A7CYP44B4B1Current Drug Targets, 2004, 5, 573-579三唑类与三唑类与CYPCYPDodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-gpP-gp））•一类能量依赖性的转运蛋白,能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞，外排泵功能•在多种组织中发现：肠上皮 胆小管 肾近曲小管 血脑屏障 肿瘤细胞PGP经被动 扩散进入细胞外细胞膜细胞内= 亲脂性药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑抑制剂NoYesNoYes底物YesYesNoYesDodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854三唑类与其它药物的相互作用三唑类与其它药物的相互作用Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑环孢素环孢素↑ 环孢素AUC (92%), Cmax (60%), Cmin (157%)↑ 环孢素血药浓度↑ 环孢素AUC (1,7 fold)↑环孢素血药谷浓度他克莫司他克莫司↑ 他克莫司血药浓度 (5 fold)↑ 他克莫司血药浓度↑ 他克莫司AUC (3 fold), Cmax (2 fold)↑他克莫司AUC (358%), Cmax (121%)西罗莫司西罗莫司↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司AUC (11 fold), Cmax (7 fold)↑西罗莫司血药浓度 (9 fold)三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用--- --- 免疫抑制剂的药物剂量调整免疫抑制剂的药物剂量调整环孢素剂量环孢素剂量他克莫司剂量他克莫司剂量西罗莫司剂量西罗莫司剂量氟康唑氟康唑≥≥200 mg/d200 mg/da a↓21-50%↓40%↓50-70%伊曲康唑伊曲康唑a a↓50-60%↓50-60%No data伏立康唑伏立康唑↓50%↓开始伏立康唑治疗时剂量减半b↓66%↓开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b↓90%禁止合用b泊沙康唑泊沙康唑↓0-30%↓开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4c↓75-80%↓开始泊沙康唑治疗时剂量减为1/3c禁止合用ca: No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationa: No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb: according to Voriconazole US Prescribing Informationb: according to Voriconazole US Prescribing Informationc: according to Posaconazole US Prescribing Informationc: according to Posaconazole US Prescribing InformationDodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854参数参数环孢素环孢素他克莫司他克莫司西罗莫司西罗莫司目标谷浓度+++肾毒性 (血尿素氮、血肌酐浓度)++神经毒性 (震颤、头痛、癫痫发作)++高血压++血脂水平+a+b血液 (白细胞、血小板)+电解质水平 (钾、镁、磷酸盐)+++葡萄糖水平+a: monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levelsa: monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levelsb: monitor for total cholesterol and triglyceride levelsb: monitor for total cholesterol and triglyceride levelsBUN=blood urea nitrogen; Scr=serum creatinine concentrationBUN=blood urea nitrogen; Scr=serum creatinine concentration三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用--- --- 建议进行临床监测建议进行临床监测Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用--- --- 小结小结•当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量–有专家提议进行逐级减量的方法有专家提议进行逐级减量的方法•当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%, 50%, 第三天减少第三天减少70%70%，第，第1414天减少天减少75%75%•需要临床证实需要临床证实•唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限持续时间的数据有限–免疫抑制剂水平至少需要免疫抑制剂水平至少需要7-107-10天恢复天恢复–根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量–有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者应或者GVHDGVHD发展发展•严密的监测免疫抑制剂的浓度严密的监测免疫抑制剂的浓度Mahnke CB, Pediatr Transplant 2003; 7: 474-8Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44•所有唑类抗真菌药和大剂量所有唑类抗真菌药和大剂量糖皮质激素糖皮质激素同时给同时给药时，都与肾上腺皮质功能不全的发生有关药时，都与肾上腺皮质功能不全的发生有关•伊曲康唑伊曲康唑: :–↑↑甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（（4 fold4 fold））–↑↑地塞米松的药物暴露（地塞米松的药物暴露（3-4 fold3-4 fold））–↑↑布地缩松的峰浓度、药物暴露和半衰期（布地缩松的峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4 1.5-4 foldfold）） –↑↑强的松龙暴露时间和半衰期（强的松龙暴露时间和半衰期（13 13 –– 30% 30%））三唑类与糖皮质激素的药物相互作用三唑类与糖皮质激素的药物相互作用Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗三唑类与化疗药的药物相互作用三唑类与化疗药的药物相互作用药物药物相互作用相互作用建议建议环磷酰胺白消安长春新碱伊曲康唑：- ↑环磷酰胺的药物暴露：↑血肌酐和胆红素水平- ↑白消安Cmax 和AUC- ↑长春新碱诱导的毒副作用发生的风险：包括高血压、癫痫发作、EEC异常和严重的腹痛- 当伊曲康唑在化疗预处理期间给药时，↓环磷酰胺或白消安的剂量- 避免长春新碱和伊曲康唑同时给药- 与伏立康唑和泊沙康唑同时给药时，↓长春新碱的剂量蒽环类抗肿瘤药为基础的化疗- 导致QTc间隔时间延长：心脏毒性- 伏立康唑导致尖端扭转型室性心动过速可能与之前进行蒽环类抗肿瘤药为基础的化疗有关在蒽环类抗肿瘤药化疗结束24h后，才开始唑类治疗Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854三唑类与心血管药的药物相互作用三唑类与心血管药的药物相互作用药物药物相互作用相互作用建议建议他汀类降脂药他汀类降脂药唑类能↑他汀类降脂药（CYP3A4的底物）的血药浓度，从而有可能导致肌病或横纹肌溶解症- 伊曲康唑：禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用- 伏立康唑或泊沙康唑: 降低他汀的剂量。

药物说明书没有明确减量的方法，许多医生选择他汀的剂量减半，并且监测血脂的浓度6-8周 替代治疗替代治疗: : 普伐他汀（不经普伐他汀（不经CYP3A4CYP3A4代谢）代谢）钙离子通道阻钙离子通道阻断剂断剂 (CCB)(CCB)唑类能↑CCB（CYP3A4的底物）的血药浓度 当与伊曲康唑, 伏立康唑或泊沙康唑同时给药时，- CCB的剂量需要降低，- 同时监测CCB药物浓度奎尼丁奎尼丁导致QTc间隔时间延长和尖端扭转型室性心动过速禁止与伊曲康唑, 伏立康唑或泊沙康唑合用华法令华法令伏立康唑(CYP2C9抑制剂)能延长凝血酶原时间当和伏立康唑或氟康唑同时给药时：- 根据说明书调整华法令的剂量- 同时监测凝血酶原时间Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854三唑类与胃肠药的药物相互作用三唑类与胃肠药的药物相互作用相互作用相互作用建议或注解建议或注解氟康唑氟康唑无/伊曲康唑伊曲康唑- 胶囊: 当与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂同时给药时，伊曲康唑的药物吸收下降30-60%- 口服液: 奥美拉唑没有影响伊曲康唑口服液的PK参数 (Cmax, time to Cmax, or AUC) - 避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药伏立康唑伏立康唑- 与质子泵抑制剂同时给药 达稳态时，↑伏立康唑 Cmax(15%)和AUC(41%) ↑奥美拉唑Cmax 和AUC- 与H2受体拮抗剂同时给药伏立康唑稳态时的PK值无明显地变化如果奥美拉唑的剂量为≥40mg, 开始伏立康唑治疗时，奥美拉唑剂量减半泊沙康唑泊沙康唑- 抗酸剂对泊沙康唑 Cmax, AUC或达峰时间无明显地影响- 当和西咪替丁同时给药时，↓泊沙康唑 Cmax和AUC(40%)- 当与左旋奥美拉唑40mg once/d 同时给药时，↓泊沙康唑Cmax(46%)和AUC(32%)当有其他因素可能影响泊沙康唑的吸收时，避免使用质子泵抑制剂Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854三唑类与镇定剂的药物相互作用三唑类与镇定剂的药物相互作用建议建议氟康唑氟康唑降低咪唑安定的剂量伊曲康唑伊曲康唑禁止与咪唑安定和三唑仑合用伏立康唑伏立康唑降低咪唑安定、三唑仑和三唑安定的剂量泊沙康唑泊沙康唑降低咪唑安定的剂量唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢，唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢，从而导致过度镇静的作用从而导致过度镇静的作用Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.三唑类与利福霉素的药物相互作用三唑类与利福霉素的药物相互作用•利福平和利福布汀–CYP3A4的强效诱导剂–CYP3A4的底物 (利福布汀)氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑相互作用相互作用↓氟康唑 AUC (25%) T1/2 (20%)↓伊曲康唑血药浓度↓伏立康唑 AUC (96%) Cmax (93%)↓泊沙康唑 AUC (49%) Cmax (43%)建议建议适当提高氟康唑用药剂量不推荐同时给药禁止合用避免合用Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.唑类药物相互作用小结唑类药物相互作用小结•唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色素唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色素P450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)P450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者或者P P糖蛋白系统而发糖蛋白系统而发生的。

生的•唑类不仅仅与免疫抑制剂存在药物相互作用，它也同糖皮唑类不仅仅与免疫抑制剂存在药物相互作用，它也同糖皮质激素、化疗药、胃肠药、心血管药、镇静剂和利福霉素质激素、化疗药、胃肠药、心血管药、镇静剂和利福霉素有药物的相互作用有药物的相互作用•唑类药物相互作用的管理唑类药物相互作用的管理–避免合用避免合用–适当的剂量调整适当的剂量调整–严密的药物监测严密的药物监测Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854棘白菌素类的理化特性棘白菌素类的理化特性特性卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净PH6.63.5-5.55-6溶解性不溶于右旋糖须用20%无水乙醇溶解可溶于生理盐水或5%葡萄糖辅料蔗糖，甘露醇，冰醋酸，氢氧化钠 (调pH)果糖，甘露醇，聚山梨醇酯 80，酒石酸， 盐酸（调 pH），氢氧化钠 (调pH)一水乳糖， 柠檬酸 (调 pH)，氢氧化钠 (调pH)存储方式溶解后4℃存放24h不能超过 25ºC，没有具体时间数据室温存放48h，避光，配置时不能剧烈晃动蛋白结合率(%)97﹥9999.8是否是否 CYPCYP底物底物否否否否CYP3A4CYP3A4底物，属于弱抑制剂，底物，属于弱抑制剂， 不是主要的代谢途径不是主要的代谢途径代谢肝代谢，通过水解和N-乙酰化代谢发生自发的非肝脏化学退变非肝脏化学退变肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚-o-甲基转移酶的作用清除/排泄尿 41%粪 34%尿 <1%粪≈30%尿+粪 82.5%粪 71%达稳态时间给予负荷剂量的第一天给予负荷剂量的第一天(两次日剂量后)4 to 5 天Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan 药物药物卡泊芬净卡泊芬净1阿尼芬净阿尼芬净2米卡芬净米卡芬净环孢霉素环孢霉素↑ 卡泊芬净AUC (35%)↑ 阿尼芬净AUC (22%)↓ 16%环孢霉素清除他克莫司他克莫司↓他克莫司AUC0-12 (20%), Cmax (16%), C12hr (26%);他克莫司药物浓度监测 无无西罗莫司西罗莫司 No dataNo data↑ 西罗莫司 AUC (21%)西罗莫司药物浓度监测硝苯地平硝苯地平No dataNo data↑ 硝苯地平 AUC (18%)Cmax (43%)硝苯地平药物浓度监测利福平利福平↓卡泊芬净稳态血药浓度无无1 建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至 70 mg/d。

2 与麻醉剂合用需谨慎Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60棘白菌素的药物相互作用棘白菌素的药物相互作用棘白菌素与环孢霉素相互作用棘白菌素与环孢霉素相互作用卡泊芬净卡泊芬净阿尼芬净阿尼芬净米卡芬净米卡芬净环孢霉素剂量环孢霉素剂量4 mg/kg 一次或3 mg/kg 两次1.25 mg/kg 每天两次5mg/kg一次对棘白菌素药代影响对棘白菌素药代影响AUC ↑ ~35%AUC ↑ ~22%无对环孢菌素药代影响对环孢菌素药代影响无无↓ 16%环孢菌素清除Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60药物间相互作用药物间相互作用 ––说明书对比说明书对比科赛斯伏立康唑影响被影响影响被影响相互影响抗心律失常药__奎尼丁↑他汀类__他汀类↑口服降糖药__磺脲类↑抗肿瘤药__长春新碱↑长春花碱↑胃酸调节剂__西沙必利↑西咪替丁↑奥美拉唑↑↑长效巴比妥类__苯巴比妥↓精神治疗药物__苯二氮卓类↑匹莫齐特↑类固醇药物/免疫抑制剂 他克莫司↓地塞米松↓环孢素↑环孢素↑西罗莫司↑他克莫司↑29抗HIV药物依法韦伦↓奈韦拉平↓利托那韦↓安泼那韦↑↑奈非那韦↑↑沙奎那韦↑↑地拉韦啶↑↑依法韦伦↓↑奈韦拉平↓↑其他利福平↓苯妥英↓卡马西平↓华法令↑香豆素类↑特非那定↑阿司咪唑↑麦角生物碱↑美沙酮↑卡马西平↓利福平↓圣约翰草↓苯妥英↓↑利福布汀↓↑科赛斯伏立康唑影响被影响影响被影响相互影响药物间相互作用药物间相互作用 ––说明书对比说明书对比30药物间相互作用药物间相互作用 –– 禁止合用禁止合用科赛斯伏立康唑影响被影响影响被影响抗心律失常药__奎尼丁↑胃酸调节剂__西沙必利↑长效巴比妥类__苯巴比妥↓精神治疗药物__匹莫齐特↑类固醇药物/免疫抑制剂__西罗莫司↑抗HIV药物__高剂量利托那韦↓标准剂量依非韦伦↓其他__特非那定↑阿司咪唑↑麦角生物碱类↑卡马西平↓利福平↓圣约翰草↓31药物间相互作用药物间相互作用 –– 谨慎合用谨慎合用 （警告）（警告）科赛斯伏立康唑影响被影响影响被影响抗HIV药物__低剂量利托那韦↓低剂量依非韦伦↓其他__美沙酮↑苯妥英↓、利福布汀↓3234药代学个体间差异科赛斯的药代动力学呈线性科赛斯的药代动力学呈线性35单剂给药，，药代学呈代学呈线性性多多剂给药，治，治疗剂量范量范围内内药代学基本呈代学基本呈线性性•在英国Manchester 大学用伏立康唑治疗16 例住院患者的临床研究结果，患者间血浆伏立康唑浓度差异非常显著－超过100倍。

•对出现肝异常的病人，作者发现每升高1 g/mL 的伏立康唑水平， 会使AST/ALT升高风险度上升7-17%36患者间血浆伏立康唑浓度差异非常显著，超过100倍，原因：1.药物间相互作用2.个体间药物代谢的差异1. Boyd AE. Adverse reactions to voriconazole. Clin Infect Dis 2004;39:1241-4.伏立康唑在患者间血药浓度差异显著伏立康唑在患者间血药浓度差异显著CYP 2C19 CYP 2C19 基因多态性基因多态性 371. Clin Pharmacokinet 2002;41:913-958.基因型高加索裔黑人日本人 中国人纯合子 弱代谢型2%2%19%14%杂合子 强代谢型26%28%46%43%纯合子 强代谢型73%70%35%43%日本患者中伏立康唑血药谷浓度，肝脏毒性，日本患者中伏立康唑血药谷浓度，肝脏毒性，CYP2C19CYP2C19基因型的相关性基因型的相关性 (n=29)(n=29)380 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1120151050VRC 每日剂量 (mg/kg/day)VRC 谷浓度血药浓度(mg/L)CYP2C19 WT/WTCYP2C19 non-WT肝脏毒性概率1.00.80.60.40.20VRC 谷浓度(µg/mL)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94. •研究发现日本人群中非野生基因型占60-70%•34.5%（10/29）患者中观察到肝脏毒性，其伏立康唑血谷浓度> 3.9 µg/mL•伏立康唑的治疗(谷)浓度应该维持在2-4 µg/mL，一旦高于4 µg/mL出现肝脏毒性概率将显著增加。

•由于伏立康唑的非线性药代学过程，CYP2C19野生基因型(WT/WT, wild type)病人的起始伏立浓度应该为7.2-8.9mg/kg/d，非野生基因型(Non-WT)为4.4-6.5mg/kg/d肝损的可能性（%）伏立康唑的浓度视觉副反应发生率（%）伏立康唑的浓度伏立康唑的副作用发生概率随血药浓度而增加伏立康唑的副作用发生概率随血药浓度而增加1. Pasqualotto, A.C., et al., Expert Opin Drug Saf, 2010. 9(1): p. 125-37.39l不同的不同的给药剂量量间药物物浓度没有相关性度没有相关性l谷谷浓度度≤≤1 mg/L1 mg/L常常预示示临床治床治疗失失败l谷谷浓度度≥≥5.5 mg/L5.5 mg/L常常预示神示神经毒性毒性l5252个病人个病人进行了伏立康行了伏立康唑药物物浓度的度的 监测，，发现变异很大，异很大，25%25%病人的谷病人的谷浓度度≤≤1 mg/L1 mg/L，，31%31%病人病人≥≥5.5 mg/L5.5 mg/L伏立康唑治疗需进行药物浓度监测伏立康唑治疗需进行药物浓度监测1. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:201–1140IDSAIDSA指南：伏立康唑需药物浓度监测指南：伏立康唑需药物浓度监测411. Walsh, T.J., et al., Clin Infect Dis, 2008. 46(3): p. 327-60.。