关于FDA抗肿瘤化药和生物制剂临床研究终点指标指导原则(草案)简介(一).doc

关于FDA抗肿瘤化药和生物制剂临床研究终点指标指导原则（草案）简介（一）摘要：该指导原则（草案）由FDA于2005年4月公开征求意见，其所涉及的主要内容反映 了目前FDA就抗肿瘤药物在临床试验中如何选择和评价终点指标的一个倾向，从中可为我国 抗肿瘤新药（包括中药新药）研发思路提供参考木部分主要就该指导原则（草案）中讨论的有关终点指标进行介绍正文：在肿瘤学中，生存期是临床获益的金标准，但实际上FDA也认可采用别的肿瘤终点指标来批 准药物上市在上个世纪70年代，FDA通常是基于客观应答率（objective response rate, ORR）来决定是否批准一个抗肿瘤药物至U了 80年代早期,经肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee , ODAC）讨论后,FDA认为应基于更直接的临床获益证据,如 改善生存期或患者的生存质量（Quality Of Life, QOL）、改善身体功能或改善肿瘤相关症 状，其临床获益并非一直通过客观应答率（ORR）来反映此后的10多年，无病生存期 （Dsease-Free Srvival, DFS）和持续的完全应答作为终点指标被认可。

木指导原则（草案）所涉及的主要终点指标讨论包括報体生存期（Overall Survival）.基 于肿瘤评价的终点指标（如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败 时间）以及基于症状评价的终点指标具体见下表：表1.重要的肿瘤公认终点指标比较终点指标证据的适用 性评价优点缺点幣体生存期(OverallSurvival)临床受益・需要随机研 究•盲法并非必 须・普遍接受的 直接反映临床 受益的指标•容易观察•最佳指标・要求更大样木的研究 ・要求更长时期的观察 •受到交叉治疗的潜在 影响・不能捕获到症状受益・包括了非肿瘤死亡无病生存期(Disease-Free rvival)加速通过或 常规通过的 替代指标・随机研究需 要・首选盲法研究・一定程度上 考虑到临床受 益・相对于生存 期而言需要更 少的样木和较 短的研究周期•多数情况下不是证实 生存期的替代指标•不能保持观察的中 立，易产生评价偏倚•存在不同定义客观应答率（ORR）加速通过或 常规通过的 替代指标•常选用单臂 或随机研究・在比较研究 中需首选盲法•在单臂研究 中可以作出评 价・不是一个临床获益的 頁接指标・通常在少量人群中即 可反映药物活性•与生存期相比数据稍 显复杂完全应答率 (CompleteResponse,CR)加速通过或 常规通过的 替代指标•常用单臂或 随机研究•在比较研究 中需首选盲法•在一定条件 下,持久的CR 代表明显的获 -YZ.益•在单臂研究・几乎没有一个药可产 生高完全应答率•与生存期相比数据稍 显复杂中可被评价无进展生存期 (Progression-Free Survival ,PFS)加速通过或 常规通过的 替代指标・需要进行随 机研究•首选盲法・推荐盲法复 审・通过观察肿 瘤的应答和稳 定来反映药物 活性・在治疗中通 常评价先于变 化•与症状终点 指标相比缺失 值较少•与生存期比 较可用于评价 更早和小样木 的研究•存在不同的定义•不是临床获益的直接 指标・不是一个经证实的生 存期替代指标•与生存期相比不能被 精确观测•易产生评价偏倚・需要进行频繁的放射 研究•与生存期相比数据庞 大且复杂症状终点指标(Symptom Endpoi nts)临床获益•通常需要随 机盲法研究(除非终点指 标有一个客观 成份，且效应 明显一见正 文)•临床受益的 直接观察指标・在肿瘤临床试验中盲 法实施困难•缺失值常见・没有一个专门用丁•观 测肿瘤具体症状的设备 •与生存期相比数据庞 大且复杂1、 整体生存期(Overall Survival)整体生存期定义为随机选择的时间貞到死于各种原因为止，适用于对意向性治疗人群(Intent To Treat , ITT)进行观察。

生存期是最可靠的肿瘤终点指标,当研究能充分评 价生存期时，它就是最佳的终点指标生存期的改善毫无疑问反映临床受益一旦记录有死 亡时间，这个终点指标是精确的且容易观察作为主要终点指标的生存期关键不是置疑一个经证实了的生存期获益价值，而是难在采用大 样木和足够长时间来研究生存期的改善，并由于后续的抗肿瘤治疗效应掺杂其中而难于肯定 受试药对生存期的煤响，或者担心约物可能对接受过治疗的人群仅有小部分有效，而难于观 察出对整个受试人群的生存期疗效2、 基于肿瘤评价的终点指标基于肿瘤评价的终点指标精确性和临床意义可因肿瘤不同而不同例如，在恶性间皮瘤和朕 腺癌中的应答率结果是不可信的，因为目前可用的影像学检杏从形态特征上说很难测量这些 肿瘤大小当批准药物的主要研究终点指标是基于肿瘤大小时(如无进展生存期或ORR),特别是当研 究木身不能做到盲法时，建议肿瘤终点指标的评价通常市不知道研究治疗如何分配的主要复 审者予以核实2.1、无病生存期(Disease-Free Survival, DFS)无病生存期(DFS)通常定义为随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡一 个重要的考虑是DFS延长是否逍味着木质上的获益或仅仅是生存期延长的一个潜在替代指 标。

2003年12月，ODAC —致认为DFS延长代表着临床获益，但是这个利益的大小应当与辅 助治疗的毒性仔细权衡比较，特别应注意对患者功能的影响2004年5月，ODAC建议如果 某些条件能被满足的话，DFS应被认为是手术辅助条件下抗结肠癌药物的一个可接受的终点 指标我们建议方案应就DFS定义和研究、访视的时间作出具体的规定因为许多原因（包括肿瘤 相关症状、药物毒性、焦虑）可不按时间表评价，由于不按时间表评价在其频率或原因方面 的组间差异可能产生偏倚如果可行，这个潜在的偏倚可以采用受试者和研究者对治疗分配 的双盲来将其最小化由于未按时问表评价所导致的偏倚潜在效应可以采用比较两治疗组间 的访视频率并通过对从不按时间访视到下一个预定访视的分配事件进行统计分析来给予评 价DFS定义的另一个问题是之前没有肿瘤进展发生死亡能否记为DFS事件（疾病复发）或应在 统计分析中进行审杏所有关于死亡的统计分析方法均有一定局限性看似较小产生偏倚的 方法是将所有死亡均认为由疾病复发所致这个方法的局限性在于潜在地削减了研究中的统 计作用（冲淡了非肿瘤死亡的癌症相关事件）和潜在地、不真实地延长了长期无人观察死亡 患者的DFS评价。

如果备研究组长期访视的频率不同或者如果因药物毒性的非随机脱落，示 者可能产生偏倚一些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事件和审查非刖|瘤死亡这个方法在 死亡原因明确Z后可能存在偏倚而且，任何一个审杳患者的方法，无论是死亡还是最后一 次访视，均假定经审查的患者与未经审查的患者有同样的复发风险这个关键的假设需在任 何可能的死因上进行仔细检查由于除了癌症之外的死因普遍存在（如研究早期转移的前列 腺癌患者），故审杏死因是适当的2.2、客观应答率（Objective Response Rate, ORR）ORR是指瘤体缩小达到预计值并能持续到预计的最低时限要求的患者比例应答期通常是指 从最初应答开始直至证实出现肿瘤进展这段时间FDA —般定义ORR为完全应答加上部分应 答Z和一些申请人已经提议将疾病稳定作为ORR的一个组成部分而疾病稳定作为一个独立的观察 指标被提出来，实际表现为进展时间或无进展生存期的一个组成部分决定ORR临床和调鹤 意义的重要观点包括应答期、完全应答百分比、治疗毒性以及有关肿瘤相关症状的改善2. 3> 进展时间（Time to Progression, TTP）和无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）过去，进展时间和无进展生存期很少用作药物批准的主要终点指标。

可以清晰地反映出临床 获益的症状进展时间很少被评价，但是在良好设计（通常是盲法）的试验中是一个可信的终 点指标2003年12月,ODAC讨论了 TTP和PFS在抗癌药批准中潜在角色,相对于TTP而言 委员会更倾向于PFS0DAC建议依靠这些终点指标来选择临床泄位，例如完全应答率很低的 疾病或当在临床试验中证明生存期获益很困难时多数患者有明显的症状时，ODAC倾向于 观察肿瘤应答和症状获益肿瘤进展的定义变化相并较大，所以重要的是应在方案中加以详 细地具体说明2. 3. 1、PFS作为支持药物上市的终点指标PFS作为支持抗肿瘤药上市的一个终点指标，其优缺点在表1中已列出PFS的优点在于它 能反映肿瘤的生长（这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡的因果联系），可以于生存获 益证实前被评价，不会受到示续治疗的潜在的易混淆的影响（除非血液标记物的恶化导致先 于进展改变治疗）而且，PFS的结果比生存期结果出现得更早，因此一个特定的优势，说3 个月的平均改善代表一个比稍示发生的3个月平均生存获益更大的（因而更易被发现）风险 比改善但是，PFS作为许多不同恶性肿瘤的生存期替代指标很难正式确认数据通常对生 存期和PFS结果的关联性不能充分进行有力评价。

肿瘤试验规模常常偏小，证实现有药物的 生存获益通常有限PFS作为支持药品上市许可的终点指标角色随不同肿瘤而变化在一些 情况下，PFS延长可能是一个支持药品常规批准的可接受的临床获益替代终点指标，在其它 情况下，它可能作为加快通过的反映临床获益的替代指标需重点考虑的是治疗效应大小、 治疗中的毒性方血、临床获益以及可利用治疗的毒性这些观点将结合具体瘤种在以麻的指 导原则中加以讨论2.3.2、 PFS试验设计问题关于在方案和统计分析计划中加以细化PFS的评价、观察和分析等方法学是重要的在方案 中仔细定义肿瘤进展标准也非常重要这里没有定义进展的权威的常规标准申请人用过许 多不同的标准，包括RECTST标准在绝大多数己公开出版的PFS标准中提及的主要纲要应 在方案和统计分析计划中用其它细节加以补充为防止出现偏倚，访视和放射性评价M注意 组间均衡性非常重要研究丿应尽可能采用盲法当患者或研究者的评价作为进展终点的纟H•成 部分时，盲法研究尤为重要FDA和中请人就方案、CRF表上数据记录、统计分析计划（包 括缺失值分析和方法审杳）以及如可适用的一个独立的终点指标复审委员会操作流稈（附录 4有相关讨论）等预先达成一致是很重要的。

反复访视频率的结果己争论过频繁定期的评 价取决于肿瘤分期分型，以保证多数进展事件能通过放射扫描检杏出来，而不是症状事件 这种方法增加了研究的费川和难度，也包括增加了研究者数据收集负扒和患者的扫描数量, 而且不能反映临床操作标准2.3.3、 PFS的分析PFS分析因缺失值变得复杂方案应详细说明制定每个患者恰当评价的具体内容非常重要（例如一次访视按计划完成对肿瘤的全部评价）分析计划应大致描述备治疗纽•随访充分的 比较，并应详细说明关于审杏到随访不完整或有缺失时应如何处理例如，如果先于进展事 件前缺失一次或更多的随访评价，进展事件应如何确定I I期？分析计划详细说明主要分析和 一个或更多的敏感分析非常重要例如，在前述例了中，主要分析可能将观察到进展的实际 口期作为进展口期敏感分析可能将最后一次充分评价的访视作为进展LI期虽然两种方法 都存在问题（最好的解决办法是缺失值一个也没有），如果结论得到主要分析和敏感分析结 果的支持，该结论仍可能是有效的如果申请人能足。