化学原料药药学评价.ppt

化学原料药的药学评价,Contents,,第一节. 药物的命名、化学结构式绘制和化学命名,,第二节. 化学药物原料药制备研究的评价,,第三节.化学原料药结构确定研究的评价,第四节. 药物理化性质研究的评价,第一节. 药物的命名、化学结构式绘制和化学命名,国际非专有药品名称（INN）：是由WHO制定的一种原料药或活性成分的唯一名称，也称之为通用名称 中国药品通用名称（CADN）：国家药典委员会以国际非专有药品名称为依据，结合中国文字的特点制定的 制定中国药品通用名称的主要规则： 中文名尽量与英文的INN名对应，以音译为主，长音节可简约，且顺口； 表明药物类别的词干（词头和词尾）都定有固定的译名； 以3-4个汉字为宜 应避免可能给病人暗示有关解剖学、生理学、病理学或治疗学的药品名称药品的命名,第一节. 药物的命名、化学结构式绘制和化学命名,国际非专利药品名称（INN）：Paracetamol 中国药品通用名称（CADN）：对乙酰氨基酚 商品名：扑热息痛、百服宁等,第一节. 药物的命名、化学结构式绘制和化学命名,,药物结构式的绘制,药品化学结构式书写指南的主要原则： 1）尽可能以水平方式书写，而不是竖直方式书写；设计的化学结构，应从左向右来读；在非环状结构中，最大编号的原子应在最右侧；在环状结构中，环系的编号应为从左向右递减； 2）环的编号与基本化学命名法一致，书写时，环的编号应为顺时针方向； 3）在非环状链中可用两种形式来表达；线性和折线性。

线性中应使用字母来表示各个原子；折线中，凡所含杂原子和处于结构末端的原子或原子团都应用字母表示出来，处于链中的C和H都可省略； 4）结构式左侧的基团必须反着写； 5）环状结构应以完整的多边形表示，成环碳原子不必书写出来，而是用环的角来表示，在芳香系统中，应使用凯库勒式子，而不用电子离域式第一节. 药物的命名、化学结构式绘制和化学命名,药物的化学命名,根据国际纯化学与应用化学学会（IUPAC）推荐的系统命名原则,无机化学命名原则 有机化学命名原则,Ⅰ选择母体化合物,Ⅱ给母体定编号,Ⅲ写取代基,Ⅳ标记立体构型,4,1,3,2,5,6,7,*,（±）4,4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐,（RS）-6-dimethylamino-4,4-diphenylheptan-3-one hydrochloride,立体构型+词头（取代基）+基本骨架+词尾（官能团）,第二节.化学原料药制备研究的评价,,注意一下几个方面：,,原料药制备的文献研究 合成路线的选择 合成工艺的实验室研究 合成工艺的中试研究 合成工艺中的中间体研究,一、原料药制备的文献研究,,,,,,,,,,,,,,,,,文献研究,使用的原料、试剂、辅料,主要数据中间体的 理化数据、光谱,反应成本的估算,了解是否需要特殊设备,了解该药物（类似化合物） 的主要合成路线,评价各条路线的优劣，选择工业化研究路线,二、合成路线的选择,理想的药物工艺路线： 化学合成路线短，总收率高； 需要的原辅料少且供应有保证，价廉； 反应条件简单，易于控制； 设备要求易于达到，最好通用； 中间体易于分离得到纯品，质量易控制； 反应杂质较少，或易于除去，利于控制成品的质量； “三废”少，且易回收使用或进行治理； 产品的经济成本低。

经济效益好,,,,很难实现,工艺中的反应杂质较少，或易于除去，有利于控制成品的质量，是药物制备路线的评价不同于其他精细化工产品制备的一点三、合成工艺的实验室研究,“打通路线”：在实验室对文献报道的，或自己设计的路线进行复核或研究，不管各步收率，走一遍，得到最终的产品 工艺条件的优化 工艺条件：原料配比、温度、溶剂、催化剂、中间体的质量等 传统的优化方法： 采用固定某些条件，改变其中一个条件来进行，以期得到“最佳的工艺”现在更多采用数理统计的方法进行试验设计）,四、合成工艺的中试研究,中试放大：在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性 实验室研究 生产 （对工业原料、传热传质过程、设备等进行考察，暴露和解决可能在生产中出现的问题 成功的中试研究得到的样品可以保证稳定地可持续地得到一定数量、同一结构和质量可控的化学原料药物中试放大研究,五、合成工艺中的中间体研究,直线法合成路线（连续的合成）： A AB ABC ABCD ABCDE ABCDEF 汇聚法合成路线： A AB ABC ABCDEF D DE DEF,,B,,C,,D,,E,F,,,,,B,C,E,F,,中间体：中间产物，为在合成生产预计的最终产物（药物）的必需阶段中形成的物质。

中间体：结构正确；含量合格） 关键中间体：汇聚法合成路线中用于汇聚反应的每个部分，或直线法合成路线中得到的与母体结构相似的、稳定的一个中间产物在关键中间体的一步控制，可有效地保证质量）,六、合成工艺的试剂盒溶剂选择,在药物的制备工艺中，应选择毒性较低的试剂，避免使用一类溶剂（如苯、四氯化碳），控制使用二类溶剂（如甲苯） 一类溶剂：是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂不可避免地需要使用这类溶剂，要证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内 二类溶剂：是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂 使用上述两类溶剂，需要符合药品质量标准中的相关要求 在工艺中需要对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，以便在生产中进行控制，有利于劳动保护和环境保护，,第三节.化学原料药结构确定研究的评价,对药物化学结构确定研究的评价主要涉及有关化合物结构鉴定的内容而结构确证研究的工作主要有下列及部分：,一、对结构确定样品的研究 二、药物的元素组成 三、结构鉴定的光谱分析 四、一些特殊的仪器分析 五、药物结构的综合解析的评价,一、对结构确定样品的研究,结构确定的样品应有明确的来源，是通过稳定的生产工艺获得，并经过专门的精制过程。

该过程对固体通常是重结晶，对液体为精液 结构确定的样品的纯度十分重要，通常应达到98.5%检测纯度的方法如：化学滴定法、HPLC、GC的归一化法等 仿制药的结构确定时，应使用来源可靠的对照品进行平行评价这些对照品来源：直接在国外公司购买的纯品或从上市的制剂中提取得到二、药物的元素组成,元素组成包含组成药物的原子的种类和数量确定后可得到药物的分子式继而确定化学结构式，计算药物的分子量 确定药物元素组成经典的方法：元素分析法，即经过氧化等程序得到定量的化合物的碳、氢、氧、氯等的比例，通过计算可得到组成药物的元素的种类及含量，即分子式测试结果与理论计算值的差额大小一班不超过0.3% 确定药物元素组成的方法还可采用高分辨质谱法由于碳、氢、氧、氯等元素都有同位素，利用高分辨质谱的技术可得到样品的精密的分子量，误差仅正负0.006,三、结构鉴定的光谱分析,有机化合物结构鉴定的常规分析——四大光谱：UV、IR、NMR、MS UV测定药物溶液在可见紫外区域内的吸收光谱，可得到药物结构中的共轭体系、极性基团及其可能的连接方式的信息可对含双键、芳环的药物的结构鉴定提供信息 IR测定药物的红外区域的吸收光谱，可得到药物结构中可能存在的化学键、官能团及其连接方式的信息，也可能得到药物的主体构型的信息。

NMR常用氢核磁共振谱和碳核磁共振谱获得药物分子组成的氢原子或碳原子的数目、相互连接方式，周围的化学环境，甚至空间排列的信息 MS用于确定原子量和分子量四、一些特殊的仪器分析,对于手性药和药物的晶体形式需用特殊的仪器进行分析 粉末X－衍射用于固态单一化合物的鉴别与晶型的确定，晶态和非晶态物质的判断 差热分析的测试可推测出药物的吸附水/溶剂，结晶水/溶剂及熔点，有无晶型存在和热焓值 圆二色谱测试可得药物结构中发色团周围环境的立体化学信息，与一个绝对构型已知的与待测药物相似的药物比较，推导出待测物的绝对构型 旋光光谱的测试通过比较相关药物的旋光性得到手性药物的相对构型信息，帮助得到药物的绝对构型五、药物结构的综合解析的评价,综合解析以结构或片段为中心，将与之相关的信息如各个色谱得到的某基团的信息联系起来，相互印证，共同给以一个明确的结论可依骨架和官能团将各种分析的结果逐一叙述，得出该结构片段的结论第四节. 药物理化性质研究的评价,一、性状 二、物理常数,一、性状,是药物特性和质量的重要表征之一包括药物外观性状和初步的溶解行为的形态、色泽、味以及在水和普通溶剂的粗略溶解行为二、物理常数,既对药物鉴定有重要意义也反应药物的纯度，是评价药物质量的主要指标。

对药物要测定的物理常数通常有：溶解度、熔点、凝点、相对密度、馏程、折光率、黏度、旋光度、碘值、皂化值、酸值等 另外，还有脂水分配系数、解离度、晶型等的测定Thank You !,。