09 细胞的信号转导幻灯片.ppt

第九章 细胞的信号转导,第一节 受体 第二节 G蛋白 第三节 第二信使与蛋白激酶 第四节 信号转导与医学的关系,第一节 受体,一、受体的概念 二、受体的基本类型,一、 受体的概念,受体 receptor,受体是一种蛋白质，存在于细胞膜，或存在于细胞核内，他能接受外界信号，并将这一信号转化为细胞内一系列生物化学反应，而对细胞的结构或者功能产生影响配体 ligand,受体所接受的外界信号统称为配体，包括神经递质、激素、生长因子、光子、某些化学物质以及其他细胞外信号细胞表面受体的生物学特征,特异性 高亲和性 可饱和性 可逆性,二、受体的基本类型,① 生长因子类 ② 闸门离子通道受体 ③ G 蛋白偶联受体 ④ 细胞核受体,②,①,③,④,（一）生长因子类受体：酪氨酸激酶,位于细胞质中,位于细胞膜上,配体：胰岛素生长因子 PDGF M-csf EGF,配体接合区 起着受体的作用,与配体接合,,跨膜区 单次跨膜,疏水,,,激酶活性区 具有酪氨酸激酶的活性,结构域 自身磷酸化,形成SH2结合位点，可与具有SH2结构域的蛋白质结合，使之激活,（二）闸门离子通道配体,通常由几个亚基组成，每个亚基又有四个疏水的跨膜（transmembrane domine）区域。

羧基末端与氨基末端均朝向细胞外羧基末端与氨基末端均朝向细胞外,,,跨膜区,,由 2、、、 等五个亚单位构成,,① 一条肽链，七次跨膜 ② 氨基端朝向细胞外，羧基端朝向细 胞 内基质 ③ 在氨基端带有一些糖基化位点，而在细胞质的第三袢和羧基端各有一个磷酸化位点三） G 蛋白偶联受体,糖基化位点,,七次跨膜,,各有一个磷酸化位点,,,第 1 袢,第 2 袢,第 3 袢,第二节 G蛋白,一、G 蛋白的类型和分子组成 二、G 蛋白的作用机制,一、G 蛋白的类型和分子组成,G 蛋白 ( G-protein) 全称为鸟苷酸接合蛋白 guanine nucleotid-binding protein,G蛋白共同特点,,1、由、、 构成的异三聚体 2、具有GTP、GDP结合能力 3、本身的构想改变可以激活效应蛋白G 蛋白可以分为三类,,Gs 家族 Gi 家族 Gq 家族,,,嗅细胞,视神经 细 胞,,嗅上皮细胞,,激活腺苷酸环化酶分子,抑制腺苷酸环化酶分子 或间接作用离子通道 或激活磷脂酶C,二、G蛋白的作用机制,静息状态,受体配体接合,与、分离，暴露于AC的结合部位，激活效应蛋白,恢复静息状态, 亚单位调解着G蛋白的作用强度。

 亚单位浓度越高越趋向于形成静息状态的G蛋白异三聚体，因而G蛋白的作用越小，反之亦然第三节 第二信使与蛋白激酶,一、腺苷酸环化酶与 cAMP,二、鸟苷酸环化酶与 cGMP,三、一氧化氮（NO）信号,,四、甘油二酯、三磷酸肌醇和 Ca 2+信号体系,五、蛋白激酶使底物磷酸化,一、腺苷酸环化酶与 cAMP,腺苷酸环化酶（ adenylate cyclase，AC） 是位于细胞膜上的G蛋白的效应蛋白之一，是 cAMP 信号传递系统的关键酶多肽疏水 跨 膜 区,,C1, C2 胞质区（高度保守）,N-, C-端均 在胞质区,,,,PDE（环核苷酸磷酸二脂酶）,5’-AMP,cAMP反应元件 TGACGTCA,,ATP,活化的cAMP反应元件结合蛋白,,,,未活化的 cAMP反应元件结合蛋白,,磷酸化,cAMP-dependent protein kinase,,二、鸟苷酸环化酶与 cGMP,鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase GC） 以一种类似于AC的方式分解GTP成为cGMP，后者是信号传递系统中另一个较早被确认的第二信使 GC以两种形式存在于细胞中，一是膜结合形式，而是可溶性与细胞质中,谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等,精氨酸,（Ca2+/钙调素敏感蛋白）,,以神经肽为主,结合部位,,催化部位,,,,,谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等,（Ca2+/钙调素敏感蛋白）,三、一氧化氮信号,以神经肽为主,谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等,结合部位,,催化部位,,精氨酸,（Ca2+/钙调素敏感蛋白）,直接作用于离子通道(视网膜感受细胞),激活PKG（Cgmp依赖的激酶）→特殊蛋白质磷酸化,四、甘油二酯、三磷酸肌醇和Ca 2+信号体系,（一）DAG活化蛋白激酶C （二）三磷酸肌醇（IP3）动员细胞内Ca2+释放,PLC,DAG,G蛋白,蛋白激酶C PKC,调节膜的Na+-H+交换器；Na+入胞H+出胞，pH↑细胞分裂,,IP3受体的分子量为313000的蛋白质分子，与肌浆网上的膜通道膜受体高度同源其羧基端有七个跨膜区，并形成可调控的Ca2+的通道,,受体-配体,激活G蛋白,,,活化磷脂酶 C Phospholipase C; PLC,4,5二磷酸脂酰肌醇 Phosphatidyliositol4,5bi-phosphate；PIP2,甘油二酯 Diacylglycel; DAG,1,4,5-三磷酸肌醇 Inositol1,4,5triphosphate; IP3,,,,,神经递质（1肾上腺素、5-羟色胺）、多肽激素（v1-后叶加压素血管紧张素、P物质）、生长因子、,,甘油二酯 diacylglycel,1,4,5-三磷酸肌醇 Inositol1,4,5triphosphate；IP3,,磷脂酸 （参与肌醇脂循环重新合成DGA）,磷酸化,DGA激酶,,花生四稀酸 （合成许多有活性的物质）,作为受体，动员Ca2+库中的Ca2+转移到细胞浆中,,五、蛋白激酶使底物磷酸化,cAMP cGMP NO IP3 DAG Ca2+,第二信使：,,效应蛋白,,产生相应的生物效应,,活化相应的蛋白激酶,,PKA,PKG,,cGMP↑,,,,Ca2+ ↑,,PKC,间接激活,级联反映 Cascad reaction,催化某一反应的蛋白质由上一反应的产物催化或抑制。

一系列酶促反应通过单一的化学分子便可以加以调节 信号得以放大,第四节 信号转导与医学的关系,一、受体缺陷 二、G蛋白功能异常 三、蛋白激酶功能异常,一、受体缺陷,重症肌无力（myadsthenia grasvis）,一种神经肌肉病，患者体内产生抗乙酰胆碱受体的抗体，抗体与受体结合，封闭了乙酰胆碱的作用、并促使乙酰胆碱分解，使患者体内的受体明显减少，是通过乙酰胆碱受体进行信号转导的过程发生障碍出现重症肌无力二、G蛋白功能异常,霍乱是由于霍乱弧菌附于小肠粘膜进行繁殖而引起的急性腹泻霍乱毒素,A亚基 穿过细胞膜，催化细胞内的NADH+中的ADP核糖基不可逆地结合在GS的龊亚基上使亚基与亚基分离并与GTP结合，但是此时亚基丧失了GTP酶的活力，因而不能水解GTP，使G蛋白处于持续活化状态B亚基 可与细胞膜上的受体结合NAD+,ADP,,G,,ADP,,G,,,,,,,,,亚基丧失了GTP酶的活力处于持续活化状态,AC被活化了的G蛋白持续活化,细胞膜,B亚基,A亚基,受体,,霍乱毒素作用机制,三、蛋白激酶功能异常,,佛波酯（phorbol ester）是一种肿瘤促进剂由于其分子结构与DAG相似，所以在细胞内它取代DAG与PKC结合而激活PKC。

但是它不像DAG那样很快被降解，从而使PKC产生长时间的不可逆的活化，导致细胞不可控制的增殖。