维生素C注射液稳定性研究技术资料.doc

维生素维生素 C 注射液稳定性研究技术资料注射液稳定性研究技术资料维生素 C 注射液是我公司常年生产的主要产品之一，它是极易氧化的，如果工艺不成熟，产品在生产过程和产品储藏期内就会发黄，直接影响着患者的用药安全及我公司的经济效益自 2007 年开始我公司就运用了新的生产工艺，产品稳定性良好、符合《中国药典》2005 版和 2010 版规定，其工艺研究过程如下：一、产品现状一、产品现状维生素 C 也叫抗坏血酸，为白色或略带淡黄色的结晶粉末，是一种极强的还原剂，极易氧化干燥品在空气中较稳定，几乎无变化，而水溶液与空气接触，易自动氧化成脱氢抗坏血酸，脱氢抗坏血酸再经水解生成 2.3 二酮-1-古乐酸，本品经分解后都呈黄色，就失去了治疗作用影响本品稳定性的因素有温度、氧、PH 值、金属离子和无机盐等我们根据这些因素对该产品工艺进行了重新设计改进，分析了以往生产工艺的不足，总结了经验二、维生素 C 注射液工艺分析1、工艺处方的改良按原有工艺处方进行生产的缺点：一是生产过程在灭菌前药液会逐渐发黄；二是药品在储藏期内会逐渐发黄，ＰＨ值变化大、含量下降快储藏 10 个月以后就不合格原有工艺处方投 料 量 原辅料名称单位投料顺序5ml：0.5g2ml:0.25g20ml：2.5g2ml:0.1g注射用水万ml18888维生素Ckg41012.512.55碳酸氢钠kg34.854.854.854.85焦亚硫酸钠g5200200200200注射用水万ml6注射用水补加至全量 10 万 ml备注:稀配后液面持续充二氧化碳气.经过对原有工艺处方进行分析，认为抗氧剂的量和抗氧能力不能完全中和药液和安瓿里的氧，而对维生素C起保护作用；金属离子是维生素C氧化过程的催化剂， 为了防止 维生素C氧化我们增加了金属螯合剂、和抗氧剂盐。

改良后的工艺处方投 料 量 原辅料名称单位投料顺序5ml：0.5g2ml:0.25g20ml：2.5g2ml:0.1g注射用水万ml18888维生素Ckg41012.512.55碳酸氢钠kg34.854.854.854.85焦亚硫酸钠g5200200200200盐酸半胱氨酸g2150150150150依地酸二钠g2100100100100注射用水万ml6注射用水补加至全量 10 万 ml备注:稀配后液面持续充二氧化碳气.1、灌封过程工艺控制溶液中溶解的氧和安瓿空间的残余氧对本品的稳定性影响很大注射用水中含氧量可达 9mg/L,而安瓿空间含氧量就更多所以在药液和安瓿空间通入二氧化碳气，以驱除药液中的氧和置换安瓿空间里的氧经过试验发现灌封过程安瓿充二氧化碳气，熔封后产生“凹头”灭菌时破损率增大；灌封过程安瓿充氮气，置换氧的能力不强，影响产品的质量所以我们在灌封过程充二氧化碳气（2／3量）和氮气（1／3 量）的混合气3、灭菌强度不变，还是 100℃ 15 分钟 流通蒸汽，注意升温、降温时间尽可能要快三、三、根据以上的分析我们设计的维生素 C 注射液工艺如下1.工艺处方1.1.依据《中国药典》2005 版、2010 年版二部1.2.处方: 投 料 量 原辅料名称单位投料顺序5ml：0.5g2ml:0.25g20ml：2.5g2ml:0.1g注射用水万ml18888维生素Ckg41012.512.55碳酸氢钠kg34.854.854.854.85焦亚硫酸钠g5200200200200盐酸半胱氨酸g2150150150150依地酸二钠g2100100100100注射用水万ml6注射用水补加至全量 10 万 ml备注:稀配后液面持续充二氧化碳气.2.操作过程：2.1 在稀配罐中, 加入理论配剂量总体积约 80%注射用水,打冷却水，使注射用水水温降至 30～40℃,通净化后的二氧化碳气 20 分钟（液面下）,然后加入处方量的盐酸半胱氨酸，依地酸二钠，搅拌溶解后,回流均匀，分次缓缓加入处方量的碳酸氢钠，使之缓慢溶解,接着投入处方量的主原料维生素 C 待充分完全溶解后, 最后加入处方量的焦亚硫酸钠待完全溶解后,补加注射用水至总体积，充分搅拌回流均匀, 调节 PH5.8～6.0 继续搅拌回流均匀后, 取样送检测中间产品（PH、含量、性状、颜色）, 合格后取得中间体检验合格报告单和放行卡后，经 0.65μm 折叠聚砜滤芯粗滤，0.22μｍ折叠聚砜滤芯精滤后做大循环供灌封。

2.2 稀配罐液面上持续通 CO2气，直至灌封结束2.3 物料平衡 控制范围 98%—102%2.4 产品特点：2.4.1 含量：灭菌后下降 1%-2%2.4.2 PH： 灭菌后呈上升趋势3. 灌封： 3.1 装量控制范围 5.01ml—5.30ml 2.01ml—2.15ml 20.01ml—20.60ml3.2 平均装量 5.15ml 2.08ml 20.30ml3.3 灌封物料平衡 控制范围 95%—100%3.4 灌封充 CO2 N2混合气3.5 极易产生焦头，灌装应注意灌注速度4.灭菌：100℃ 15 分钟 流通蒸汽.注意升温、降温时间尽可能要快四、产品工艺验证及产品稳定性考察四、产品工艺验证及产品稳定性考察1、产品工艺验证根据我公司 2007 年—2010 年 10 月四年来生产的维生素 C 注射液产品工艺验证结果表明：按照小容量注射剂 STP-GY-102-01 维生素Ｃ注射液生产工艺规程组织，可以生产出符合 GMP 和 2005 年版和2010 年版《中国药典》规定要求的维生素 C 注射液产品质量控制可行、有效。

该产品生产工艺成熟，批量规模化生产，适用性较好，SOP 可操作性强，能够确保产品质量稳定可靠，清洗效果和终端除菌过滤加 100℃15min 流通蒸气不完全灭菌（F0＜8） ，可确保产品达到无菌要求，中间产品、成品内控标准制订科学、有效、可行，能够满足该产品生产工艺和产品质量的要求对 2007 年—2010 年 10 月生产的葡萄糖酸钙注射液，每年随机抽取 20 多批产品，统计其质量指标，检查产品质量是否符合《中国药典》2005 版盒 2010 版规定 2007 年维生素 C 注射液产品质量统计表中间产品成品序号生产批号生产数量（盒）含量ＰＨ性状含量ＰＨ性状无菌检查细菌内毒 素检查1070329517394.45.05符合规定98.15.56符合规定符合规定符合规定2070402292093.15.95符合规定98.65.83符合规定符合规定符合规定3070403662897.25.93符合规定100.25.83符合规定符合规定符合规定4070404578798.05.93符合规定100.35.83符合规定符合规定符合规定50704051099798.46.02符合规定100.35.81符合规定符合规定符合规定6070406974798.26.00符合规定99.85.83符合规定符合规定符合规定70704071023097.56.00符合规定99.65.88符合规定符合规定符合规定80704091081898.65.91符合规定100.25.85符合规定符合规定符合规定90705201071897.65.97符合规定98.75.97符合规定符合规定符合规定100705211094497.35.95符合规定98.35.89符合规定符合规定符合规定110705221056298.36.00符合规定99.15.93符合规定符合规定符合规定120706012477398.75.82符合规定97.75.86符合规定符合规定符合规定130706021650498.85.80符合规定97.65.89符合规定符合规定符合规定140706032320798.85.80符合规定97.75.92符合规定符合规定符合规定150706042499198.75.80符合规定98.05.91符合规定符合规定符合规定160706052277998.35.80符合规定97.35.92符合规定符合规定符合规定170707012375297.05.80符合规定96.75.92符合规定符合规定符合规定180707022496096.35.80符合规定95.85.90符合规定符合规定符合规定190707032579796.35.8符合规定95.85.9符合规定符合规定符合规定200707042609096.75.80符合规定96.35.92符合规定符合规定符合规定210709052281096.85.96符合规定96.35.79符合规定符合规定符合规定220709062325496.75.83符合规定96.35.86符合规定符合规定符合规定230709072385496.85.80符合规定96.35.75符合规定符合规定符合规定240712042341397.25.80符合规定96.55.88符合规定符合规定符合规定2507120612370296.55.80符合规定96.05.90符合规定符合规定符合规定2607120712236596.75.80符合规定96.35.92符合规定符合规定符合规定2707120712236596.75.80符合规定96.35.92符合规定符合规定符合规定2807120722487396.55.84符合规定96.09.90符合规定符合规定符合规定2008 年维生素 C 注射液产品质量统计表中间产品成品序号生产批号生产数量（盒）含量ＰＨ性状含量ＰＨ性状无菌检查细菌内毒 素检查108013012282098.15.80符合规定97.15.85符合规定符合规定符合规定208013022112698.45.80符合规定97.75.86符合规定符合规定符合规定308020312139798.35.80符合规定97.25.87符合规定符合规定符合规定408020322183498.85.80符合规定97.75.88符合规定符合规定符合规定508020412160196.15.81符合规定95.35.87符合规定符合规定符合规定608020422435496.65.80符合规定95.75.85符合规定符合规定符合规定708031422086296.45.80符合规定95.75.85符合规定符合规定符合规定808031522269796.65.94符合规定96.35.97符合规定符合规定符合规定908031622175796.85.80符合规定96.65.90符合规定符合规定符合规定1008040212094996.05.80符合规定95.65.82符合规定符合规定符合规定1108040313373396.15.80符合规定95.25.89符合规定符合规定符合规定1208040413436196.05.83符合规定95.25.81符合规定符合规定符合规定1308040512258296.25.80符合规定95.45.84符合规定符合规定符合规定1408040612310596.35.80符合规定95.95.85符合规定符合规定符合规定1508050711964798.45.80符合规定97.35.87符合规定符合规定符合规定1608050722110598.55.80符合规定97.55.88符合规定符合规定符合规定170807295852998.85.80符合规定97.65.82符合规定符合规定符合规定180807305895198.85.81符合规定97.75.84符合规定符合规定符合规定190807515917298.25.81符合规定97.15.81符合规定符合规定符合规定200808015936298.85.80符合规定97.75.85符合规定符合规定符合规定210808025933098.65.80符合规定97.65.94符合规定符合规定符合规定220808035929498.85.80符合规定97.85.86符合规定符合规定符合规定2308092851848998.55.80符合规定97.35.89符合规定符合规定符合规定24080。