药理学：第42章 β－内酰胺类抗生素.ppt

第第42章章 β－内酰胺类抗生素－内酰胺类抗生素Chapter 42 β-lactam AntibioticsOUTLINE•基本结构基本结构, 分类分类, 抗菌机制抗菌机制 和耐药机制和耐药机制•青霉素类药物青霉素类药物 Penicillin G: PK, 适应症适应症 人工半合成、全合成青霉素人工半合成、全合成青霉素•头孢菌素类头孢菌素类 ：：1-4代代 •其他其他 单环类、碳烯青霉素类单环类、碳烯青霉素类•β－内酰胺酶抑制剂－内酰胺酶抑制剂含有含有β-β-内酰胺环的抗生素内酰胺环的抗生素包括包括: :经典：经典： 青霉素类、青霉素类、 头孢菌素类头孢菌素类非经典：非经典： 碳青霉烯、碳青霉烯、 青霉烯、氧青霉烷、青霉烯、氧青霉烷、 单环的单环的β-β-内酰内酰胺胺lβ-内酰胺类药物内酰胺类药物 β -内酰胺环的作用内酰胺环的作用1 1、使化学性质不稳定、使化学性质不稳定Ø – –四元环张力较大四元环张力较大Ø –β- –β-内酰胺环易受亲核性或亲电性试剂内酰胺环易受亲核性或亲电性试剂的进攻，使的进攻，使β-β-内酰胺环破裂。

内酰胺环破裂2 2、发挥生物活性的必需基团、发挥生物活性的必需基团 不稳定性和抗菌活性不稳定性和抗菌活性都与都与β-β-内酰胺环内酰胺环密切相关密切相关经典的经典的ββ－内酰胺类抗生素－内酰胺类抗生素按母核主要分按母核主要分青霉素类青霉素类和和头孢菌素类头孢菌素类两大类两大类β-内酰胺环内酰胺环β-内酰胺类内酰胺类作用特点作用特点l共同作用机制：抑制细胞壁合成共同作用机制：抑制细胞壁合成l对人体细胞无影响，对真菌，病毒无效对人体细胞无影响，对真菌，病毒无效l快速杀菌快速杀菌药药l时间依赖性杀菌药时间依赖性杀菌药lT1/2短短l主要经肾排泄主要经肾排泄 l有交叉有交叉过敏过敏反应反应时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物（（（（ β-β-β-β-内酰胺类）内酰胺类）内酰胺类）内酰胺类）• 时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物浓度在一定范围内与是指抗菌药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC（最小抑（最小抑菌浓度）菌浓度） 的的4 一一5 倍时，杀菌活性与药物浓度继续增高时，倍时，杀菌活性与药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌超过细菌MIC 时间（时间（T ）的长短有关，血液或组织内药物）的长短有关，血液或组织内药物浓度低于细菌浓度低于细菌MIC 值时，细菌便可迅速生长繁殖。

值时，细菌便可迅速生长繁殖时间依赖性药物包括：时间依赖性药物包括：β内酞胺类抗生素（包括全部青霉素类、绝大部分头抱菌素类、内酞胺类抗生素（包括全部青霉素类、绝大部分头抱菌素类、碳青霉烯类和氨曲南）、碳青霉烯类和氨曲南）、大环内酯大环内酯类的大部分（阿奇霉素除外）、类的大部分（阿奇霉素除外）、林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素、、万古霉素、利奈哩胺等万古霉素、利奈哩胺等这类抗菌药物常无明显抗菌药物后效应这类抗菌药物常无明显抗菌药物后效应( PAE ) 超过超过MIC浓度维持时间占给药间隔时间的百分率浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 用用time>MIC%（（即抗菌药物血液浓度高于即抗菌药物血液浓度高于MIC 的时间的时间的百分数的百分数））表示表示–对葡萄球菌，对葡萄球菌，  40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果–对肺炎球菌或肠道细菌，对肺炎球菌或肠道细菌， 60%-70%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果青霉素青霉素头孢霉素头孢霉素大环内酯大环内酯林可霉素林可霉素喹若酮类喹若酮类氨基糖苷类氨基糖苷类阿奇霉素阿奇霉素酮内酯类酮内酯类1、、抑制转肽酶的活性抑制转肽酶的活性 → 杀菌杀菌 ①①药物与药物与转肽酶转肽酶--青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白(PBPs)结合结合 ②②抑制转肽酶催化的肽聚糖交联反应抑制转肽酶催化的肽聚糖交联反应 ③③细胞壁缺损，菌体膨胀、裂解细胞壁缺损，菌体膨胀、裂解2、、触发细菌自溶酶活性触发细菌自溶酶活性 → 细菌自溶细菌自溶 肺炎球菌自溶酶：肺炎球菌自溶酶：L-丙氨酸丙氨酸-N-乙酰胞壁酰胺酶乙酰胞壁酰胺酶ββ- -内酰胺类杀菌内酰胺类杀菌作用机制作用机制N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸N-N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺五肽五肽黏肽黏肽十肽十肽GMGL-AlaD-GluDAPD-AlaD-AlaGMGD-AlaDAPD-GluL-AlaGMGD-AlaDAPD-GluL-AlaGMGL-AlaD-GluDAPD-Alatranspeptidationb b-lactams(penicillin, etc.)CW cross linkingVancoblocksD-Ala-D-Ala PenicilinD-AlaD-Ala转肽酶（转肽酶（PBPs））•为什么为什么β-内酰胺类对人类几乎毫无毒性？内酰胺类对人类几乎毫无毒性？•为什么为什么β-内酰胺类主要针对革兰氏阳性菌内酰胺类主要针对革兰氏阳性菌起作用？起作用？•影响抗菌作用的主要因素：影响抗菌作用的主要因素：–①①药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜的难易；外膜的难易；–②②对对β-内酰胺酶的稳定性；内酰胺酶的稳定性；–③③对抗菌作用靶位对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。

的亲和性G+菌G-菌菌天然耐青霉素天然耐青霉素对青霉素敏感对青霉素敏感•耐药性耐药性1. 产生灭活酶：产生灭活酶：β－内酰胺酶－内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶青霉素酶、头孢菌素酶)抗菌药耐受机制：抗菌药耐受机制：青霉素酶青霉素酶2. PBPS改变：改变：亲和力亲和力↓↓；数量；数量↓ ↓ ；；产生产生PBP2a→MRSA3. 药物不能在作用部位达到有效浓度药物不能在作用部位达到有效浓度（（1）细胞壁）细胞壁或外膜通透性或外膜通透性↓↓:由于孔道蛋白性质的改变或由于孔道蛋白性质的改变或缺失所致缺失所致大肠杆菌大肠杆菌：： OmpF, OmpC为多数β－内酰胺类进入细菌通道 OmpF与与OmpC↓↓→使头孢唑啉及头孢噻吩透入使头孢唑啉及头孢噻吩透入↓↓ ↓↓ →→MIC↑↑绿绿脓杆菌脓杆菌：： OprF缺失：对缺失：对β－内酰胺类耐药－内酰胺类耐药 OprD缺失：对亚胺培南耐缺失：对亚胺培南耐药药（（2））主动流出系统主动流出系统↑↑一、天然青霉素一、天然青霉素 GG（（Penicillin GPenicillin G））History•1928 Fleming discovered penicillin•1940 isolated and determined structure •1941 First cure in human •1943 Industrialized produced, and soon been important on the field in WWII•1965 Park & Strominger deduced mechanism抗菌谱：抗菌谱：G+, G-球菌，厌氧菌、致病螺旋体球菌，厌氧菌、致病螺旋体G+球菌：球菌：溶血链球菌，草绿色链球菌，肺炎双球溶血链球菌，草绿色链球菌，肺炎双球菌菌 G+杆菌：杆菌：白喉杆菌，破伤风杆菌，产气夹膜杆菌白喉杆菌，破伤风杆菌，产气夹膜杆菌,炭疽杆菌炭疽杆菌G-球菌：球菌：脑膜炎球菌，淋球菌脑膜炎球菌，淋球菌G-杆菌：杆菌：百日咳百日咳耐药性：耐药性：1.金葡菌：金葡菌：90％％ 2.淋球菌：多见淋球菌：多见适应症：适应症： 首选：首选：1.1.溶血溶血链球菌链球菌A组、组、B组感染：咽炎、扁桃体炎、组感染：咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、草绿色链球菌心丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、草绿色链球菌心内膜炎等内膜炎等2.2.脑膜炎球菌脑膜炎球菌引起的脑膜炎需用大剂量，并与氨引起的脑膜炎需用大剂量，并与氨基糖苷类合用基糖苷类合用3.3.破伤风，白喉破伤风，白喉（与抗毒素合用）（与抗毒素合用）4.4.梅毒、钩瑞螺旋体梅毒、钩瑞螺旋体病；回归热；放线菌感染病；回归热；放线菌感染体内体内过程：过程：吸收：不耐酸，不耐酶吸收：不耐酸，不耐酶po：无效：无效im：吸收快而完全，：吸收快而完全，30 min达血药浓度峰值，达血药浓度峰值，t1/2：：0.5～～1 h长效制剂：水溶性差，缓慢吸收，作用持久长效制剂：水溶性差，缓慢吸收，作用持久普鲁卡因青霉素：普鲁卡因青霉素：40万万U，维持，维持24 h；；苄星青霉素：苄星青霉素：120万万U，维持，维持15 d。

分布：分布： Vd: 0.35L/kg•脂溶性低，主要分布于脂溶性低，主要分布于细胞外液细胞外液•广泛分布全身组织：如广泛分布全身组织：如关节腔、浆膜腔、间质关节腔、浆膜腔、间质液液、淋巴液、、淋巴液、中耳液中耳液•进入细胞内、房水、脑脊液较少进入细胞内、房水、脑脊液较少消除消除•以原形从肾小管分泌以原形从肾小管分泌(90％％)及肾小球滤过及肾小球滤过(10％％)而消除而消除与丙磺舒合用：竞争从肾小管分泌，增加与丙磺舒合用：竞争从肾小管分泌，增加PGPG体内体内停留时间停留时间不良反应：不良反应：1、过敏：、过敏：过敏原：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸降解产物；青霉素、过敏原：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸降解产物；青霉素、6-APA高分子聚合物高分子聚合物表现：表现：轻：皮疹药热，血管神经性水肿轻：皮疹药热，血管神经性水肿重：过敏性休克，发生率重：过敏性休克，发生率0.7%-10％％预防：预防：1.询问过敏史；询问过敏史；2.皮试；皮试；3.注射后观察注射后观察30min；；4.准备抢救药品及器材准备抢救药品及器材治疗首选：治疗首选： 0.1% 肾上腺素肾上腺素 0.5～～1 ml im2、赫氏反应、赫氏反应 (Herxheimer reaction)•Penicillin治疗螺旋体感染时，患者原有症状治疗螺旋体感染时，患者原有症状加重，表现为寒战、高热、咽痛、肌痛等。

加重，表现为寒战、高热、咽痛、肌痛等•可能原因：大量死亡的螺旋体破裂，释放可能原因：大量死亡的螺旋体破裂，释放到体内的物质，引起的免疫反应到体内的物质，引起的免疫反应•持续时间持续时间<24h 对对PG的评价的评价优点：优点： 1. 对不少感染疗效好，甚至首选对不少感染疗效好，甚至首选 2. 毒性小毒性小缺点：缺点： 1.对大多对大多G-杆菌无效；杆菌无效； 2.耐药金葡菌达耐药金葡菌达90％；％； 3. po无效；无效； 4.可引起过敏反应可引起过敏反应二、半合成青霉素二、半合成青霉素1. 口服耐酸青霉素口服耐酸青霉素: PV–针对敏感针对敏感G+菌感染菌感染–PV耐酸耐酸–不能耐受不能耐受 b b-lactamases2. 耐酶青霉素耐酶青霉素:甲氧西林甲氧西林 Methicillin, 苯唑西林苯唑西林oxacillin,氯唑西林氯唑西林cloxacillin, 双氯西林双氯西林 dicloxacillin…–耐酸耐酸(除甲氧西林除甲氧西林)耐酶，耐酶，–对对 青霉素酶较稳定（青霉素酶较稳定（ due to modifications near b b-lactam ring））–对产对产酶耐药金葡菌酶耐药金葡菌具有具有杀伤杀伤作用作用MRSAMRSA•MRSA是金黄色葡萄球菌获得甲氧西林性决定子是金黄色葡萄球菌获得甲氧西林性决定子（（mecA基因）后，产生的一种高耐药性菌株。

是基因）后，产生的一种高耐药性菌株是医院感染和社区获得性感染的重要病原菌医院感染和社区获得性感染的重要病原菌•MRSA对对所有所有β-内酰胺类耐药，内酰胺类耐药，包括加酶抑制剂的包括加酶抑制剂的复合抗生素和碳青酶烯类复合抗生素和碳青酶烯类•治疗：治疗：•万古霉素（稳可信）万古霉素（稳可信） 500mg/支支 157.6•去甲万古霉素（万迅）去甲万古霉素（万迅） 400mg/支支 65.3 •替考拉宁（他格适）替考拉宁（他格适） 200mg/支支 353.03.3.广谱广谱青霉素青霉素: 氨苄西林氨苄西林Ampicillin, 阿莫西林阿莫西林Amoxicillin–增强了对增强了对 G-的抗菌能力的抗菌能力 (due to amination)–耐酸，不耐青霉素酶（常与耐酸，不耐青霉素酶（常与b b-lactamases抑制剂组成合剂）抑制剂组成合剂）–对产酶金葡菌无效对产酶金葡菌无效4.4.抗铜绿假单胞菌青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素: 羧苄西林羧苄西林Carbenicillin, 哌拉西林哌拉西林Piperacillin–扩大了扩大了G-抗菌谱抗菌谱 (due to extensive side chain addition)–对铜绿假单胞菌和变形杆菌有抗菌作用对铜绿假单胞菌和变形杆菌有抗菌作用–不耐酸，不不耐酸，不耐青霉素酶耐青霉素酶–哌拉西哌拉西林抗铜绿活性林抗铜绿活性>>羧苄西林羧苄西林8-16倍倍–主要主要用于铜绿假单胞菌和用于铜绿假单胞菌和其他其他G-敏感菌感引起敏感菌感引起的感染的感染，严重，严重的的G-杆菌感染必须合用其他抗生素杆菌感染必须合用其他抗生素 （（（（氨基糖苷类氨基糖苷类））））5. 抗抗 G-青霉素青霉素：窄谱：窄谱 美西林美西林Mecillinam, 替莫西林替莫西林Temocillin–窄谱，对部分窄谱，对部分G-杆菌有效杆菌有效–美西美西林只作用于林只作用于部分肠道部分肠道G-杆菌杆菌，如大肠埃，如大肠埃希菌、肺炎杆菌、沙门菌、志贺菌等希菌、肺炎杆菌、沙门菌、志贺菌等–与与特殊特殊 PBP-2结合结合. –主要主要用于用于大肠埃希菌大肠埃希菌和和其他其他G-敏感菌敏感菌感引起感引起的尿路感染，的尿路感染，严重的严重的G-杆菌杆菌感染必须合用其感染必须合用其他抗生素他抗生素 三、头孢菌素三、头孢菌素(cephalosporins)四代药物：四代药物：第一代：第一代：头孢噻吩头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢唑啉第二代：第二代：头孢呋辛头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢孟多、头孢克洛第三代：头孢他定、头孢曲松、第三代：头孢他定、头孢曲松、 头孢噻肟头孢噻肟、头孢唑酮、头孢唑酮第四代：第四代：头孢匹罗、头孢吡肟头孢匹罗、头孢吡肟头孢菌素类的共同特点头孢菌素类的共同特点•头孢菌素具有类似青霉素的优良药理特点，亦属头孢菌素具有类似青霉素的优良药理特点，亦属繁殖繁殖期杀菌剂期杀菌剂•组织分布好组织分布好，部分品种可透过血脑屏障，适用于各系，部分品种可透过血脑屏障，适用于各系统器官感染。

统器官感染Ø大多数头孢菌素大多数头孢菌素对对ββ－内酰胺酶比青霉素类稳定－内酰胺酶比青霉素类稳定Ø抗菌谱比青霉素类广抗菌谱比青霉素类广Ø抗菌作用强抗菌作用强•毒性低毒性低，一般能安全用于小儿、老人和孕妇一般能安全用于小儿、老人和孕妇•过敏反应发生率低过敏反应发生率低，过敏性休克较少过敏性休克较少7-AminoCephalosporanic AcidPenicillin体内过程：体内过程：•多数药物要多数药物要im、、iv，少数药物可，少数药物可 po （头孢氨苄，头孢克罗等）（头孢氨苄，头孢克罗等）•体内分布广泛体内分布广泛第三代以后药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能第三代以后药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到有效浓度达到有效浓度•t1/2短短: 0.5～～2 h，但，但头孢曲松头孢曲松t1/2为为8 h不良反应：不良反应：•过敏：过敏：偶见过敏性休克，偶见过敏性休克，5～～10％与青霉素有％与青霉素有交叉过敏反应交叉过敏反应•肾毒性：肾毒性：头孢噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄（头孢噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄（一一代头孢代头孢）在大剂量时可能损害近曲小管）在大剂量时可能损害近曲小管•静脉炎：静脉炎：iv时发生时发生* *代代GG+ + GG- -绿绿脓脓 酶稳定性酶稳定性溶解性溶解性肾毒肾毒性性 应用应用一一 +++++ ++ +- -耐青霉素酶；耐青霉素酶；可被可被G-G-产产β内内酰胺破坏酰胺破坏水溶性水溶性高高+ +耐药金葡耐药金葡菌、其他菌、其他敏感敏感G+G+二二 ++++ ++++- -对对G-G- 的的β内酰内酰胺酶较稳定胺酶较稳定脂溶性脂溶性 +/-+/-G-G-感染感染三三 ++++/+/++++++ +++/++/+++++ +对对G-产产β内酰内酰胺酶稳定性高胺酶稳定性高脂溶性脂溶性高，穿高，穿透力强透力强- -G-G-感染感染绿脓感染绿脓感染四四 +++++ ++++++ +++ ++ + +对对β内酰胺酶内酰胺酶高度稳定高度稳定穿透力穿透力强大强大- -对对3 3代头代头孢耐药菌孢耐药菌1 1、第一代头孢菌素类、第一代头孢菌素类常用品种：常用品种：•注射：头孢噻吩（先锋注射：头孢噻吩（先锋ⅠⅠ）、头孢拉定（先锋）、头孢拉定（先锋ⅥⅥ）） 、头、头孢唑啉（先锋孢唑啉（先锋ⅤⅤ）、头孢硫脒（先锋）、头孢硫脒（先锋ⅩⅧⅩⅧ））•口服：头孢氨苄（先锋口服：头孢氨苄（先锋ⅣⅣ）、头孢拉定（先锋）、头孢拉定（先锋ⅥⅥ））““先锋先锋””，从，从““头孢头孢””的原文的原文Ceph=.cefoCeph=.cefo译音而来译音而来头孢唑啉（先锋头孢唑啉（先锋ⅤⅤ ））作用强度作用强度抗菌谱抗菌谱 +++肺炎链球菌，葡萄球菌属（除耐甲氧西林），肺炎链球菌，葡萄球菌属（除耐甲氧西林），脑膜炎球菌，链球菌属，淋球菌脑膜炎球菌，链球菌属，淋球菌 ++大肠埃希菌，奇异变形杆菌，大肠埃希菌，奇异变形杆菌，厌氧菌厌氧菌（脆弱拟（脆弱拟杆菌除外），克雷伯杆菌杆菌除外），克雷伯杆菌 +流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌-绿脓杆菌、沙雷菌属、脆弱拟杆菌、肠杆菌属、绿脓杆菌、沙雷菌属、脆弱拟杆菌、肠杆菌属、支原体、衣原体、产酶淋球菌、肠球菌支原体、衣原体、产酶淋球菌、肠球菌一代头孢间的比较一代头孢间的比较•抗菌谱相似抗菌谱相似•半衰期短，半衰期短，脑脊液中浓度低脑脊液中浓度低，不宜治疗，不宜治疗CNSCNS的感染。

的感染•都有一定肾毒性都有一定肾毒性，其中头孢噻啶虽然透过脑脊液的浓度较，其中头孢噻啶虽然透过脑脊液的浓度较高，但其肾毒性明显已不应用高，但其肾毒性明显已不应用•几乎不在肝脏代谢几乎不在肝脏代谢（头孢噻吩可部分代谢），主要以原型（头孢噻吩可部分代谢），主要以原型经肾排泄经肾排泄2、第二代头孢菌素、第二代头孢菌素常用品种：常用品种：•注射：头孢呋辛（西力欣）注射：头孢呋辛（西力欣） 、头孢孟多、头孢替安、头孢孟多、头孢替安•口服：头孢克洛（希刻劳）、头孢呋辛酯（西力欣）、头口服：头孢克洛（希刻劳）、头孢呋辛酯（西力欣）、头孢丙烯（施复捷）孢丙烯（施复捷）头孢呋辛头孢呋辛作用强度作用强度抗菌谱抗菌谱 +++肺炎链球菌，葡萄球菌属（除耐甲氧西林），肺炎链球菌，葡萄球菌属（除耐甲氧西林），脑膜炎球菌，链球菌属，淋球菌，脑膜炎球菌，链球菌属，淋球菌，沙门菌属，志贺菌属，克雷伯杆菌，卡他莫拉沙门菌属，志贺菌属，克雷伯杆菌，卡他莫拉菌，流感嗜血杆菌等菌，流感嗜血杆菌等 ++厌氧菌厌氧菌（脆弱拟杆菌除外）（脆弱拟杆菌除外） -不动杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属、脆弱拟杆菌、不动杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属、脆弱拟杆菌、吲哚阳性变形杆菌、绿脓杆菌、肠球菌、支原吲哚阳性变形杆菌、绿脓杆菌、肠球菌、支原体、衣原体体、衣原体二代头孢主要以原型经肾排泄，其中二代头孢主要以原型经肾排泄，其中头孢呋辛头孢呋辛和头孢孟多可透过血脑屏障和头孢孟多可透过血脑屏障。

3、第三代头孢菌素类、第三代头孢菌素类常用品种常用品种•注射：头孢匹胺、头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松、注射：头孢匹胺、头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟头孢噻肟、头孢唑肟•口服：头孢地尼、头孢他美酯、头孢特仑匹酯、头孢口服：头孢地尼、头孢他美酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯泊肟匹酯•第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌如第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌如肠杆菌科细菌的作用突出，毒性低，对肠杆菌科细菌的作用突出，毒性低，对ββ－内酰胺酶－内酰胺酶稳定•对组织穿透力强，几乎都可用于骨关节感染对组织穿透力强，几乎都可用于骨关节感染•头孢他定头孢他定对绿脓杆菌的作用最强对绿脓杆菌的作用最强，，其次为头孢哌酮，其次为头孢哌酮，头孢噻肟最弱头孢噻肟最弱•头孢曲松头孢曲松透过血脑屏障的浓度最高透过血脑屏障的浓度最高，头孢哌酮几乎不，头孢哌酮几乎不能透过血脑屏障能透过血脑屏障•头孢曲松头孢曲松的的消除半减期长达消除半减期长达8h8h，故每日只需给药，故每日只需给药1 1－－2 2次•头孢曲松头孢曲松和和头孢哌酮头孢哌酮约约40%40%的原型药物自的原型药物自胆汁胆汁排泄排泄•头孢哌酮头孢哌酮易引起肠道菌群紊乱，且有明确的凝血功能障碍，易引起肠道菌群紊乱，且有明确的凝血功能障碍，在大剂量长时间使用时易引起各种出血反应在大剂量长时间使用时易引起各种出血反应, ,应测定凝血应测定凝血酶原时间。

酶原时间•原因原因 杀灭肠道菌群，合成维生素杀灭肠道菌群，合成维生素K K减少减少 抑制维生素抑制维生素K K依赖凝血因子的合成依赖凝血因子的合成 •此外少数病人出现此外少数病人出现双硫仑样双硫仑样反应•双硫仑样反应双硫仑样反应 双硫仑能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受双硫仑能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫仑反应而用于戒酒含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫仑的功能 头孢类的基本母核头孢类的基本母核硫甲基四氮唑硫甲基四氮唑4. 第四代头孢菌素类第四代头孢菌素类•对对G+G+菌的作用优于第三代头孢，与第二代头孢相菌的作用优于第三代头孢，与第二代头孢相似；对似；对G-G-菌的作用优于第三代头孢菌的作用优于第三代头孢•主要品种有主要品种有头孢吡肟（头孢吡肟（cefepimecefepime，马斯平）和头，马斯平）和头孢匹罗（孢匹罗（cefpiromecefpirome）•主要用于各种严重的革兰阴性菌感染，包括耐第主要用于各种严重的革兰阴性菌感染，包括耐第三代头孢菌素的革兰阴性菌所致感染。

三代头孢菌素的革兰阴性菌所致感染一二代对绿脓杆菌、不动杆菌无效一二代对绿脓杆菌、不动杆菌无效三代四代对三代四代对ββ－内酰胺酶的稳定性－内酰胺酶的稳定性↑↑，穿透力，穿透力↑↑肾毒性肾毒性↓↓四、其他四、其他β－内酰氨类抗生素－内酰氨类抗生素•头霉素类：头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺•氧头孢烯类：氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢拉氧头孢、氟氧头孢•碳青霉烯类：碳青霉烯类：亚胺培南亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕西司他丁、美罗培南、帕尼培南尼培南-倍他米隆倍他米隆•单环类：单环类：氨曲南氨曲南•β内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦头霉素和头霉素和氧头孢烯类氧头孢烯类•头孢西丁和头孢美唑的抗菌作用与二代头孢头孢西丁和头孢美唑的抗菌作用与二代头孢相似相似•头头孢米诺、拉氧头孢和氟氧头孢的抗菌作用与三孢米诺、拉氧头孢和氟氧头孢的抗菌作用与三代头孢类似代头孢类似•对脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌具良好的抗菌活对脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌具良好的抗菌活性性；；•对对ββ－内酰胺酶非常稳定－内酰胺酶非常稳定；；•适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰阴性适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰阴性需氧菌与厌氧菌的混合感染。

需氧菌与厌氧菌的混合感染•头孢美唑与头孢西丁相似，抗菌作用稍强，血药浓度稍头孢美唑与头孢西丁相似，抗菌作用稍强，血药浓度稍高，但难以透入脑脊液，不用于中枢神经系统感染高，但难以透入脑脊液，不用于中枢神经系统感染碳青霉烯类碳青霉烯类Carbapenem 亚胺培南亚胺培南 Imipenem 美罗培南美罗培南Meropenem 厄他培南厄他培南ErtapenemCilastatin(肾脱氢肽酶抑制剂肾脱氢肽酶抑制剂) Yes No NoProtein binding 20% 2% ~ 95% Urinary excretion 70% 70% 80% Dosing 250-1000 mg q6-8h 1 g q8h 1 g q24hNHH3COHHOOOCSNONCH 3H3CCH 3HHNHH3COHHOO O CSNHNH 2NHH3COHHOO O CSNOHNCH 3COOHHNa+ Musson, DG, et al. J Chromatogr B. 1998; V720. N1-2 亚胺培南亚胺培南（（imipenem）） 碳青霉素烯类碳青霉素烯类商品名：泰能商品名：泰能 合剂：亚胺培南：抗菌合剂：亚胺培南：抗菌 西司他丁钠：抑制肾脏脱氢肽酶，西司他丁钠：抑制肾脏脱氢肽酶，使亚胺培南不被破坏使亚胺培南不被破坏 2者以者以1：：1配伍配伍特点：特点：•抗菌谱广：多数抗菌谱广：多数G＋＋、、G－－的需氧菌、厌氧的需氧菌、厌氧菌，包括耐药金葡菌、绿脓杆菌菌，包括耐药金葡菌、绿脓杆菌•抗菌力强抗菌力强•耐药性少：与其他药无交叉耐药性耐药性少：与其他药无交叉耐药性•高效，粒细胞缺乏病合并感染患者往往高效，粒细胞缺乏病合并感染患者往往有效。

有效•不良反应轻不良反应轻氨曲南氨曲南Aztreonam (单环单环β内酰胺内酰胺 Monobactams)•窄谱窄谱: G- 杆菌杆菌•抗抗菌菌谱谱窄窄，，对对G-菌菌（（包包括括绿绿脓脓杆杆菌菌））有有良良好好抗抗菌作用，对菌作用，对G+菌和各种厌氧菌敏感性差菌和各种厌氧菌敏感性差•对对酶酶稳稳定定，，可可透透过过血血脑脑屏屏障障，，毒毒性性低低对对青青霉霉素素无无交交叉叉过过敏敏性性，，对对青青霉霉素素或或头头孢孢菌菌素素过过敏敏者者可用该品可用该品•主主要要用用于于G-杆杆菌菌引引起起的的呼呼吸吸道道、、腹腹腔腔、、盆盆腔腔感感染及败血症的治疗染及败血症的治疗β－内酰胺酶抑制剂－内酰胺酶抑制剂克拉维酸克拉维酸 < 舒巴坦舒巴坦 < 他唑巴坦他唑巴坦•作用：作用：•它高度特异性，只攻击它高度特异性，只攻击β-内酰胺酶内酰胺酶•对人体细胞无毒性对人体细胞无毒性•使酶灭活是自杀型、不可逆的使酶灭活是自杀型、不可逆的•1分子酶抑制剂与分子酶抑制剂与1分子酶组成分子酶组成1蛋白复合物蛋白复合物如：奥格门汀、泰门汀、优力新、他唑西林如：奥格门汀、泰门汀、优力新、他唑西林阿莫西林克拉维酸钾阿莫西林克拉维酸钾 他唑西林（他唑西林（Tazocillin））组成：哌拉西林＋他唑巴坦组成：哌拉西林＋他唑巴坦 4g 0 .5g 8g 1 .0g抗菌谱广：仅次于泰宁抗菌谱广：仅次于泰宁疗效高：适应症广疗效高：适应症广耐药性少：对耐药金葡菌及绿脓杆菌有效耐药性少：对耐药金葡菌及绿脓杆菌有效毒性少：但注意过敏毒性少：但注意过敏哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦的体外活性较哌拉西林提高他唑巴坦的体外活性较哌拉西林提高2-42-4倍倍舒巴坦舒巴坦-头孢哌酮（舒普深、瑞普欣）头孢哌酮（舒普深、瑞普欣）头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦较单用头孢哌酮提高舒巴坦较单用头孢哌酮提高0-20-2倍左右倍左右超广谱超广谱b b－内酰胺酶－内酰胺酶（（extended-spectrum b b－－lactamases, ESBLs））定义：定义：ESBL又称氧亚氨又称氧亚氨b b－内酰胺酶，是指细菌质粒介导的－内酰胺酶，是指细菌质粒介导的能水解甲氧亚氨基能水解甲氧亚氨基b b－内酰胺类抗生素如头孢他啶、头孢－内酰胺类抗生素如头孢他啶、头孢噻肟，以及氨曲南等药物的噻肟，以及氨曲南等药物的 b b－内酰胺酶－内酰胺酶来源：来源：由普通的由普通的b b－－内酰胺酶基因（内酰胺酶基因（TEM-1, TEM-2, SHV-1）突变而来）突变而来 菌种：菌种：主要由克雷伯菌属和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌产生主要由克雷伯菌属和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌产生 耐药性：耐药性： 1. .广谱头孢菌素（第三代头孢菌素）广泛使用广谱头孢菌素（第三代头孢菌素）广泛使用→ 选择性压力选择性压力→ESBL G－－杆菌杆菌↑ 2. .质粒介导＋耐药谱广质粒介导＋耐药谱广→一旦爆发极难控制一旦爆发极难控制 3. .ESBL基因质粒长期存在基因质粒长期存在→再次爆发感染再次爆发感染治疗：治疗： 碳青霉烯类复合三代头孢菌素类、其它非典型碳青霉烯类复合三代头孢菌素类、其它非典型 b b－内酰胺类、非－内酰胺类、非b b－内酰胺类－内酰胺类 zhuwenbo@中山大学中山医学院中山大学中山医学院药理教研室药理教研室。